МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
28.10.2003 N 499
( Наказ втратив чинність на підставі Наказу
Міністерства охорони здоров'я України
N 310 від 08.05.2014 )
Про затвердження інструкцій
щодо надання допомоги хворим на туберкульоз
і неспецифічні захворювання легенів
( Із змінами, внесеними згідно з Наказом
Міністерства охорони здоров'я
N 385 від 09.06.2006 )
З метою запобігання розповсюдження туберкульозу та неспецифічних захворювань легенів, уніфікації підходів щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим наказую:
1. Затвердити:
( Підпункт 1.1 втратив чинність на підставі Наказу МОЗ N 385 від 09.06.2006 )
( Підпункт 1.2 втратив чинність на підставі Наказу МОЗ N 385 від 09.06.2006 )
1.3. Інструкцію про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми (додається);
1.4. Інструкцію про діагностику, клінічну класифікацію та лікування хронічних обструктивних захворювань легень (додається);
1.5. Інструкцію про негоспітальну пневмонію у дорослих: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія (додається);
1.6. Інструкцію про клінічну класифікацію муковісцидозу; консенсус щодо діагностики, лікування та профілактики муковісцидозу (додається).
2. Вважати такими, що втратили чинність:
2.1. Такі Інструкції, що затверджені наказом МОЗ України від 30.12.1999 р. N 311 "Про затвердження інструкцій щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим":
2.1.1. Інструкція про клінічну класифікацію туберкульозу та її застосування ;
2.1.2. Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування бронхіальної астми ;
2.1.3. Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування хронічного обструктивного бронхіту ;
2.1.4. Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування пневмонії .
2.2. Інструкція про поділ на групи контингентів протитуберкульозних диспансерних закладів, затверджена наказом МОЗ України від 29.07.1996 р. N 233 "Про затвердження інструкцій щодо надання медико-санітарної допомоги хворим на туберкульоз".
3. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь охорони здоров'я обласних, Севастопольської та Головного управління Київської міських державних адміністрацій довести затверджені інструкції до працівників охорони здоров'я та контролювати їх виконання.
4. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра О.В. Лапушенко.
Міністр охорони здоров'я А.В.Підаєв
( Інструкція про клінічну класифікацію туберкульозу та її застосування втратила чинність на підставі Наказу МОЗ N 385 від 09.06.2006 )
( Інструкція про групування диспансерних контингентів протитуберкульозних закладів та її застосування втратила чинність на підставі Наказу МОЗ N 385 від 09.06.2006 )
Затверджено
Наказ МОЗ України
28.10.2003 N 499
Інструкція
про діагностику, клінічну класифікацію
та лікування бронхіальної астми
1. Загальні положення
1.1. Бронхіальна астма (БА) - хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, при якому задіяно багато клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення призводить до гіперреактивності бронхів, що проявляється рецидивуючими симптомами свистячого дихання, ядухи, скованості у грудній клітині, кашлю, особливо вночі та рано вранці. Ці епізоди звичайно пов'язані з розповсюдженою, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотна спонтанно або під впливом терапії.
Основними клітинними елементами запалення являються еозинофіли, опасисті клітини, Т-лімфоцити, макрофаги. Бронхообструктивний синдром при бронхіальній астмі обумовлений спазмом гладкої мускулатури бронхів, набряком слизової, дискринією. Гіперреактивність, як специфічна, так і неспецифічна - основна універсальна патофізіологічна ознака БА, яка лежить в основі нестабільності дихальних шляхів.
БА - хронічний запальний процес, який треба лікувати постійно, на базисній основі, а не тільки симптоматично за допомогою бронхолітиків.
2. Діагностика бронхіальної астми
2.1. Потенційні фактори ризику розвитку бронхіальної астми
2.1.1. Провідні
- Генетична схильність
- Атопія
- Гіперреактивність бронхів
2.1.2. Фактори оточуючого середовища, що сприяють розвитку бронхіальної астми у схильних осіб
2.1.2.1. Домашні алергени
- Алергени домашнього пилу
- Алергени свійських тварин
- Алергени тарганів
- Алергени грибів, плісняви, дріжджів
2.1.2.2. Зовнішні алергени
- Пилок рослин
- Гриби, пліснява, дріжджі
2.1.2.3. Професійна сенсибілізація
2.1.2.4. Паління тютюну
- Активне паління
- Пасивне паління
2.1.2.5. Повітряні полютанти
- Зовнішні
- Домашні
2.1.2.6. Респіраторні інфекції
2.1.2.7. Вади в дієті
2.1.2.8. Споживання деяких ліків (нестероїдних протизапальних, бета-блокаторів)
2.1.2.9. Ожиріння
2.1.3. Фактори, що сприяють розвитку загострень та/або хронізації симптомів
2.1.3.1. Домашні та зовнішні алергени
2.1.3.2. Домашні та зовнішні повітряні полютанти
2.1.3.3. Респіраторні інфекції
2.1.3.4. Фізичні вправи та гіпервентиляція
2.1.3.5. Зміни погоди
2.1.3.6. Двоокис сірки
2.1.3.7. Окремі види їжі, харчових добавок, медикаментів
2.1.3.8. Надмірні емоції
2.1.3.9. Паління тютюну (активне та пасивне)
2.1.3.10. Іританти в домашньому побуті
2.2. Клінічні симптоми
- Епізодичне свистяче дихання з утрудненням при видосі
- Кашель, більше вночі та при фізичному навантаженні
- Епізодичні свистячі хрипи в легенях
- Повторна скованість грудної клітки
- Симптоми здебільшого погіршуються вночі і пробуджують хворого.
Симптоми виникають та погіршуються при:
- фізичному навантаженні
- вірусній інфекції
- впливі алергенів (харчових, свійських тварин, домашнього пилу, пилку рослин)
- палінні
- перепаді зовнішньої температури
- сильних емоціях (плачу, сміху)
- дії хімічних аерозолів
- прийманні деяких ліків (нестероїдних протизапальних, бета-блокаторів).
2.3. Порушення показників зовнішнього дихання
- Бронхіальна обструкція: зменшення пікової об'ємної швидкості видиху (ПОШвид) та об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1)
- Збільшення добової варіабельності ПОШвид та ОФВ1
- Висока зворотність бронхіальної обструкції (підвищення більш, ніж на 15% (або 200 мл) ПОШвид та ОФВ1 в фармакологічних пробах з бета2-агоністами короткої дії).
2.4. Алергологічне дослідження
- Алергологічний анамнез
- Екзема, сінна лихоманка або родинний анамнез БА чи атопічних захворювань
- Позитивні шкіряні проби з алергенами
- Підвищений рівень загального та специфічного Ig E
2.5. Гіперреактивність бронхів
Позитивні провокаційні тести з:
- гістаміном, алергенами та інгаляційними хімічними сполуками
- фізичним навантаженням.
3. Фармакотерапія БА
3.1. Медикаментозна терапія БА проводиться різними шляхами - інгаляційним, пероральним, парентеральним. Найбільші переваги має інгаляційний шлях медикаментозного лікування, що забезпечує високу місцеву дію в легенях, не викликає небажаної системної дії, дає можливість прискорити ефект терапії, зменшити ефективні дози ліків.
3.2. Контролюючі медикаменти застосовуються щоденно, довготривало, базисно, що спрямовано на постійне утримання БА під контролем. До профілактичних, контролюючих БА, належать протизапальні препарати (найбільш показані - інгаляційні глюкокортикостероїди) та бета2-агоністи пролонгованої дії.
3.3. Препарати швидкої допомоги застосовуються для зняття гострого бронхоспазму, симптомів БА. Найбільш ефективними і вживаними являються бета2-агоністи короткої дії.
3.4. Незважаючи на те, що БА є хронічним захворюванням контроль його може бути досягнутий у багатьох хворих і визначається як:
- Мінімальні (в ідеалі відсутні) хронічні симптоми, включаючи нічні;
- Мінімальні (нечасті) загострення;
- Відсутність необхідності викликів швидкої допомоги;
- Мінімальна (в ідеалі відсутня) необхідність в застосуванні бета2-агоністів короткої дії за потребою;
- Відсутність зниження активності, включаючи фізичну;
- Циркадна варіабельність ПОШвид менше 20%;
- Близькі до норми показники ПОШвид ;
- Мінімальні (або відсутні) побічні ефекти терапії.
4. Клінічна класифікація БА,
ступеневий підхід до фармакотерапії
4.1. По ступеню важкості бронхіальна астма класифікується на основі комплексу клінічних та функціональних ознак бронхіальної обструкції. Лікар оцінює частоту, вираженість та тривалість приступів експіраторної задишки, стан хворого в період між приступами, вираженість, варіабельність та зворотність функціональних порушень бронхіальної прохідності, відповідь на лікування. Оцінка функціональних показників для визначення важкості захворювання проводиться в період відсутності епізодів експіраторного диспное. Згідно цієї класифікації стан хворого визначається ступенями важкості бронхіальної астми. Так, виділяється інтермітуюче (епізодичне) протікання; персистуюче (постійне) протікання: легке, середньо-важке та важке.
4.2. Ступінь N 1 - Інтермітуюча бронхіальна астма
4.2.1. Клінічні симптоми до початку лікування
- Короткочасні симптоми рідше 1 разу на тиждень
- Короткі загострення (від декількох годин до декількох днів)
- Нічні симптоми астми виникають не частіше 2 разів на місяць
- Нормальна функція легень між загостреннями
- ОФВ1 або ПОШвид >= 80% від належних
- Добові коливання ПОШвид або ОФВ1 < 20%
4.2.2.Лікування
- Інгаляційні бета2-агоністи короткої дії за вимогою при наявності симптомів
- Профілактичний прийом інгаляційних бета2-агоністів короткої дії перед фізичним навантаженням або перед можливим впливом алергену. Можна додатково використовувати кромони, модифікатори лейкотриєнів
4.3. Ступінь N 2 - Легка персистуюча бронхіальна астма
4.3.1. Клінічні симптоми до початку лікування:
- Симптоми частіше 1 разу на тиждень, але рідше 1 разу на день
- Загострення захворювання можуть порушувати активність і сон
- Нічні симптоми астми частіше 2-х разів на місяць
- ОФВ1 або ПОШвид >= 80% від належних
- Добові коливання ПОШвид або ОФВ1 - 20-30%
4.3.2. Лікування:
- Щоденне лікування протизапальними засобами на постійній основі
- Переваги має призначення інгаляційних глюкокортикостероїдів (200-500 мкг беклометазону або будесоніду на добу, або 100-250 мкг флутіказону на добу)
- У випадку неповного контролю захворювання замість підвищення дози інгаляційних глюкокортикостероїдів додатково призначити пролонгований бета2-агоніст (сальметерол). Переваги має призначення пролонгованого бета2-агоністу та інгаляційного глюкокортикостероїду в фіксованій комбінації в одній лікарській формі (серетид 50/100 мкг 2 рази на добу), що підвищує ефективність терапії, зменшує побічні явища, підвищує комплайенс
- Менш ефективні теофіліни (потребують моніторингу вмісту в сироватці крові), кромони, модифікатори лейкотриєнів
- При необхідності - бета2-агоністи короткої дії за вимогою, але не більше 3-4 разів на добу.
4.4. Ступінь N 3 - Середньої важкості персистуюча бронхіальна астма
4.4.1. Клінічні симптоми до початку лікування
- Щоденні симптоми
- Загострення викликають порушення активності і сну
- Нічні симптоми астми виникають більше 1 разу на тиждень
- Щоденний прийом бета2-агоністів короткої дії
- ОФВ1 або ПОШвид 60-80% від належних
- Добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30%
4.4.2. Лікування
- Щоденне лікування протизапальними засобами на постійній основі
- Переваги має поєднаний прийом інгаляційних глюкокортикостероїдів (400-1000 мкг беклометазону або будесоніду на добу або 250-500 мкг флутіказону на добу) та інгаляційних пролонгованих бета2-агоністів (сальметерол). Контроль захворювання поліпшує використання пролонгованого бета2-агоністу та інгаляційного глюкокортикостероїду в фіксованій комбінації в одній лікарській формі (серетид 50/250 мкг 2 рази на добу)
- Призначення препарату(тів) рекомендується проводити в два прийоми на добу
- Альтернативою інгаляційним пролонгованим бета2-агоністам можуть бути пролонговані теофіліни (з контролем концентрації теофіліну в сироватці крові), оральні бета2-агоністи, модифікатори лейкотриєнів. Однак, ці препарати менш ефективні, ніж інгаляційні пролонговані бета2-агоністи, а ризик розвитку побічних ефектів зростає
- При необхідності бета2-агоністи короткої дії за вимогою, але не більше 3-4 разів на добу.
4.5. Ступінь N 4 - Важка персистуюча бронхіальна астма
4.5.1. Клінічні симптоми до початку лікування
- Постійна наявність денних симптомів
- Часті загострення
- Часті нічні симптоми астми
- Обмеження фізичної активності за рахунок астми
- ОФВ1 або ПОШвид < 60% від належних
- Добові коливання ПОШвид або ОФВ1 > 30%
4.5.2. Лікування
- Необхідність щоденного використання багаточисельних контролюючих медикаментів
- Призначаються високі дози інгаляційних глюкокортикостероїдів (1000-2000 мкг беклометазону або будесоніду на добу або 500-1000 мкг флутіказону на добу) в поєднанні з інгаляційними пролонгованими бета2-агоністами (сальметерол). Можливо, більш ефективним є призначення пролонгованого бета2-агоністу та інгаляційного глюкокортикостероїду в фіксованій комбінації в одній лікарській формі (серетид 50/500 мкг 2 рази на добу)
- Призначення інгаляційних глюкокортикостероїдів може проводитися 4 рази на добу, що інколи підвищує контроль захворювання
- Пролонговані теофіліни, модифікатори лейкотриєнів, або пролонгованої дії оральні бета2-агоністи можуть призначатися додатково
- При необхідності призначаються оральні глюкокортикостероїди в мінімально можливих дозах для досягнення ефекту, бажано 1 раз на добу, вранці
- При необхідності бета2-агоністи короткої дії за вимогою
4.6. Якщо на любому із класифікаційних ступенів отримано добрий лікувальний ефект, який спостерігається на протязі 3-х місяців, можливо обережно перейти на більш низький щабель класифікації, тобто дещо ослабити терапію.
В ситуації, коли контроль симптомів і функціональних порушень у хворого недостатній, слід перейти на вищий класифікаційний ступінь і посилити терапію. Однак, спочатку слід перевірити чи правильно хворий виконував призначення лікаря. Необхідно інформувати хворого про симптоми погіршення стану при БА, навчити його спостерігати свій стан, проводити пікфлоуметрію, інформувати про ранні симптоми загострення, обговорити характер поведінки хворого, що може упередити небажані наслідки. Тобто, пропонується гнучка класифікаційна схема, яка передбачає ефективне лікування із застосуванням мінімуму медикаментозних засобів.
4.7. Загострення БА класифікується виходячи із анамнезу, важкості клінічних симптомів і функціональних порушень дихання та кровообігу.
Так, виділяється 4 ступеня важкості загострення бронхіальної астми:
I - Легкий;
II - Середньоважкий;
III - Важкий;
IV - Загроза зупинки дихання.
Така класифікація дозволяє чітко диференціювати важкість загострення бронхіальної астми від легких ступенів до астматичного стану, призначити і об'єктивно контролювати ефективність терапевтичних заходів.
Ступені загострення бронхіальної астми
-----------------------------------------------------------------
| Показники | Легкий |Середньої| Важкий | Загроза |
| | |важкості | | зупинки |
| | | | | дихання |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Задишка |При |При |В спокої. | |
| |ходьбі. |розмові, |Вимушене | |
| |Можуть |затрудне-|положення - | |
| |лежати |ння |нахил вперед | |
| | |прийому | | |
| | |їжі. | | |
| | |Переважно| | |
| | |сидять | | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Розмова |Речення |Фрази |Слова | - |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
| |Можливе |Звичайно |Звичайно |Сплутаність |
|Свідомість |збудження|збуджені |збуджені | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Частота |Підвищена|Підвищена|Частіше | - |
|дихання | | |30/хв. | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Участь |Звичайно |Звичайно |Звичайно є |Парадок- |
|допоміжної |немає |є | |сальне |
|мускулатури | | | |торакоабдо |
| | | | |мінальне |
| | | | |дихання |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Свистяче |Помірне, |Голосне |Звичайно |Відсутність |
|дихання |звичайно | |голосне |свисту |
| |в кінці | | | |
| |видоху | | | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Пульс/хв. |< 100% |100-120 |> 120 |Брадікардія |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|Парадоксальний |Відсутній|Відсутній|Відсутній |Відсутній |
|пульс |< 10 mm |10-25 mm |> 25 mm Hg |при м'язовій|
| |Hg |Hg | |втомленості |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|ПОШвид після |Більше |60-80% |< 60% |Сплутаність |
|прийому |80% | |(< 100 л/хв.)| |
|бронхолітика, % | | |або відповідь| |
|належних величин| | |продовжується| |
|або найкращих | | |< 2 годин | |
|для хворого | | | | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|РaО2 |Норма |> 60 mm |< 60 mm hg |- |
| | |hg | | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|РaСО2 |< 45 |< 45 |> 45 mm hg |- |
| |mm Hg |mm Hg | | |
|----------------+---------+---------+-------------+------------|
|SaО2 |> 95% |91-95% |< 90% |- |
-----------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Лікування загострення бронхіальної астми: |
|Амбулаторний етап |
|----------------------------------------------------------------|
|Оцінка важкості загострення |
|ПОШвид < 80% персонально кращого або належного на протязі 2-х |
|послідовних днів або > 70% при відсутності відповіді на |
|бронхолітик: |
|Клінічні симптоми: кашель, задишка, свистяче дихання, скутість |
|грудної клітки, участь в диханні допоміжної мускулатури, |
|супрастернальна ретракція |
|----------------------------------------------------------------|
|Початкова терапія - інгаляційні бета2-агоністи до 3-х разів на |
|годину |
|----------------------------------------------------------------|
|Добра відповідь |Неповна |Погана відповідь |
|Легкий епізод |відповідь |Важкий епізод |
|Якщо ПОШвид > 80% |Помірний епізод |Якщо ПОШвид < 60% |
|належного або персонально|Якщо ПОШвид |належного або |
|кращого |60-80% належного|персонально кращого: |
|Відповідь на |або персонально |- додати стероїди |
|бета2-агоніст |кращого: |перорально |
|зберігається на протязі |- додати |- негайно повторити |
|4-х годин: |стероїди |прийом |
|- продожити інгаляції |перорально |бета2-агоністів |
|бета2-агоніста кожні |- продовжити |- додати холінолітики|
|3-4 години протягом |прийом |- звернутись до |
|24-48 годин |бета2-агоністів |лікаря, викликати |
| | |"швидку допомогу" |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Лікування загострення бронхіальної астми |
|Госпітальний етап |
|----------------------------------------------------------------|
|Початова оцінка важкості загострення: |
|фіз. огляд (аускультація, участь в диханні допоміжної |
|мускулатури, ЧСС, ЧД, ПОШвид, ОФВ1, SaO2, вимірювання газів |
|артеріальної крові у вкрай важких випадках, інші дослідження |
|за показаннями |
|----------------------------------------------------------------|
|Початковий етап лікування: |
|- інгаляційні бета2-агоністи короткої дії кожні 20 хвилин |
|протягом години |
|- оксигенотерапія до SaO2 >= 90% |
|- системні стероїди, якщо немає негайної відповіді на лікування,|
|в анамнезі недавно стероїди, приступ важкий |
|----------------------------------------------------------------|
|Повтора оцінка ПОШвид, SaO2, інші дослідження за показаннями |
|----------------------------------------------------------------|
|Повторити дослідження ПОШвид, ОФВ1, SaO2 |
|----------------------------------------------------------------|
|Середньоважкий приступ: |Важкий приступ: |
|- ПОШвид 60-80% |- ПОШвид < 60% |
|належного/персонально кращого |належного/персонально кращого |
|- фіз. огляд: помірні симптоми, |- фіз. огляд: важкі симптоми в |
|участь допоміжної мускулатури |спокої, ретракція грудної |
|- рекомендуються |клітки |
|глюкокортикостероїди |- пацієнти високого ступеню |
|- інгаляційні бета2-агоністи, |ризику |
|холінолітики кожної години |- немає клінічного покращення |
|протягом 3 годин |після початкового лікування |
|- продовжувати лікування |- інгаляційні бета2-агоністи |
|1-3 години до покращення стану |кожної години + холінолітики |
| |- оксигенотерапія |
| |- системні стероїди |
| |- бета2-агоністи в/в, п/ш, в/м |
| |- рекомендуються в/в |
| |метилксантини |
| |- рекомендуються в/в магнезія |
|----------------------------------------------------------------|
|Добра відповідь |Неповна відповідь на |Погана відповідь на|
|- відповідь |протязі 1-2 годин |протязі 1 години |
|зберігається протягом |- пацієнти високого |- пацієнти високого|
|60 хвилин після |ступеню ризику |ступеню ризику |
|закінчення останньої |- фіз. огляд: |- фіз. огляд: важкі|
|маніпуляції |легкі-помірні |симптоми, |
|- фіз.огляд: нормально|симптоми |сплутаність |
|- ПОШвид > 70% |- ПОШвид < 70% |свідомості |
|- немає |- SaO2 не |- ПОШвид < 30% |
|дістрес-синдрому |покращується |- РСО2 > |
|- SaO2 > 90% | |45 мм рт ст |
|(у дітей 95%) | |- РО2 < 60 мм рт ст|
|----------------------+---------------------+-------------------|
|Виписка додому |Направлення в |Направлення до |
|- продовжувати |стаціонар |інтенсивної терапії|
|лікування |- інгаляційні |- інгаляційні |
|інгаляційними |бета2-агоністи + |бета2-агоністи + |
|бета2-агоністами |холінолітики |холінолітики |
|- рекомендуються, у |- системні ГКС |- в/в ГКС |
|більшості випадків, |- киснетерапія |- рекомендується |
|оральні КС |- рекомендуються в/в |п/ш, в/м, в/в, |
|- освіта пацієнта: |метилксантини |інгаляційні |
|коректний прийом |- моніторинг ПОШвид, |бета2-агоністи |
|препаратів, |SaO2, пульсу, |- киснетерапія |
|перегляд |концентрації |- рекомендуються |
|індивідуального плану,|теофіліну в сироватці|в/в метилксантини |
|тісне медичне |крові |- можлива інтубація|
|спостереження | |та МВЛ |
|----------------------------------------------------------------|
|Покращення |Немає відповіді |
|-------------------------------+--------------------------------|
|Виписка додому |Направлення до інтенсивної |
|- ПОШвид > 60% |терапії |
|повинних/персонально кращих |- якщо немає відповіді на |
|- продовжувати |протязі 6-12 годин |
|оральну/інгаляційну терапію | |
------------------------------------------------------------------
Головний фтизіатр та Головний пульмонолог МОЗ України Ю.І.Фещенко
Затверджено
Наказ МОЗ України
28.10.2003 N 499
Інструкція
про діагностику, клінічну класифікацію та лікування
хронічних обструктивних захворювань легень
1. Загальні положення
1.1. Визначення
Хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) - це хворобливий стан, що характеризується обмеженням повітряного потоку дихальних шляхів, яке не являється повністю зворотнім. Обмеження повітряного потоку зазвичай прогресує і пов'язано з незвичайною запального характеру відповіддю легень на шкідливі частки або гази.
1.2. Патогенез ХОЗЛ
1.2.1. Хронічне запалення бронхів, паренхіми та судин легень.
1.2.2. Дисбаланс протеаз-антипротеаз в легенях.
1.2.3. Оксидантний стрес (дисбаланс оксидантів-антиоксидантів, збільшення оксидантів).
1.2.4. Клітини запалення - нейтрофіли, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли, епітеліальні клітини (підвищення кількості, виживаємості та активації).
1.2.5. Медіатори запалення - лейкотрієн В4 (LTB4), інтерлейкін 8 (IL-8), фактор некрозу пухлин (TNFальфа) та інші.
1.2.6. Обмеження дихального повітряного потоку при ХОЗЛ спричинене сумішшю ураження бронхів (обструктивний бронхіт) і руйнуванням паренхіми (емфізема легень), співвідношення яких індивідуально варіюють. Ремоделювання та звуження бронхів, руйнування альвеолярних перетинок, зменшення еластичної віддачі легень спричиняє зменшення можливості утримувати дихальні шляхи відкритими під час видиху.
1.3. Патофізіологія ХОЗЛ
1.3.1. Гіперсекреція слизу.
1.3.2. Дисфункція війчастого епітелію.
1.3.3. Обмеження повітряного потоку в бронхах.
1.3.4. Надмірне вздуття легень.
1.3.5. Порушення газообміну.
1.3.6. Легенева гіпертензія.
1.3.7. Легеневе серце.
2. Діагностика
2.1. Фактори ризику ХОЗЛ
2.1.1. Зовнішні фактори ризику:
2.1.1.1. Довготривале табакопаління (індекс паління 10-20 пачко-років).
2.1.1.2. Промислові та побутові шкідливі викиди (повітряні полютанти, гази та пари хімічних сполук, продукти згоряння біоорганічного палива).
2.1.1.3. Інфекції (важкі дитячі інфекції, респіраторні інфекції, ВІЛ).
2.1.1.4. Низький соціоекономічний статус (обмеження харчування, скупченість, переохолодження, шкідливі звички).
2.1.2. Внутрішні фактори ризику:
2.1.2.1. Генетично обумовлені (спадковий дефіцит альфа-1-антитрипсину).
2.1.2.2. Гіперреактивність бронхів (пов'язана з довготривалим палінням, супутньою бронхіальною астмою).
2.1.2.3. Недостатній стан розвитку легень (ускладнення під час вагітності, обтяжливі обставини розвитку в дитячому віці).
2.2. Основні скарги
2.2.1. Хронічний кашель - 1) звичайно являється першим симптомом у розвитку ХОЗЛ, що упереджує задишку; 2) спочатку може виникати інколи, з часом турбує щоденно; 3) частіше турбує вдень, рідше - вночі; може бути непродуктивним, без виділення харкотиння; в деяких випадках може бути відсутнім.
2.2.2. Виділення харкотиння - зазвичай в невеликій кількості, слизове, після кашлю.
2.2.3. Задишка - прогресуюча (погіршується з часом, посилюється поступово, роками); персистуюча (турбує хворого щоденно); виникає чи погіршується при фізичних навантаженнях, що спричиняє погану їх переносимість; в подальшому виникає в спокої і значно обмежує життєдіяльність; погіршується під час респіраторних інфекцій; може визначатися хворим як необхідність додаткового зусилля при диханні, дихальний дискомфорт, стиснення грудної клітини, часте дихання.
2.3. Фізикальні ознаки
Найбільш характерними фізикальними ознаками клінічно важкого ХОЗЛ є велика діжкоподібна грудна клітина, участь у диханні допоміжної мускулатури, послаблення дихальних шумів, подовжений видих.
2.4. Рентгенологічні ознаки
При рентгенологічному дослідженні - легені великого об'єму, низьке стояння діафрагми, вузька тінь серця, збільшений ретростернальний повітряний простір, іноді визначаються емфізематозні були.
2.5. Дослідження ФЗД
При дослідженні функції зовнішнього дихання найбільш доступними, інформативними показниками для оцінки вираженості обструкції дихальних шляхів, ступеню важкості і прогресування ХОЗЛ є об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), форсована життєва ємкість легень (ФЖЄЛ) та співвідношення ОФВ1/ФЖЄЛ. Діагностичним критерієм ХОЗЛ є зменшення ОФВ1 < 80% від належних в поєднанні з ОФВ1/ФЖЄЛ < 70%, що вказує на неповністю зворотню бронхообструкцію. Показник ОФВ1/ФЖЄЛ є більш чутливим на ранній стадії ХОЗЛ і ОФВ1/ФЖЄЛ < 70% навіть при нормальних показниках ОФВ1 >= 80% від належних вказує на початкові прояви бронхообструкції. В той же час значне зниження ФЖЄЛ паралельно зі зниженням ОФВ1 при важкому ХОЗЛ дещо зменшує діагностичну цінність співвідношення ОФВ1/ФЖЄЛ. При пізніх стадіях захворювання зростає залишковий об'єм легень (ЗОЛ) в структурі загальної ємкості легень (ЗЄЛ) і співвідношення ЗОЛ/ЗЄЛ стає більше 40 відсотків. При цьому зростає непропорційність співвідношення вентиляція/перфузія (V/Q), що призводить до порушення газообміну.
З метою моніторингу прогресування ХОЗЛ, оцінки ефективності застосованих лікувальних заходів у конкретного хворого проводиться щорічна спірометрія. Так, якщо у здорових щорічне зниження ОФВ1 < 30 мл, то у хворих ХОЗЛ - 30-60 мл і більше.
2.6. Рівні досліджень при ХОЗЛ
2.6.1. Перший рівень - звичайне дослідження, яке включає спірометрію із аналізом кривої "потік-об'єм" форсованого видиху (визначення ОФВ1, життєвої ємкості легень, форсованої життєвої ємкості легень). В пробах з бронхолітиками (бета2-агоніст, холінолітик) визначається зворотність бронхообструкції. Проводиться також рентгенографія органів грудної клітини з метою виключення інших причин бронхообструкції. У початково важких хворих вимірюється газовий склад крові.
2.6.2. Другий рівень досліджень застосовується іноді у зв'язку із затрудненням в діагностиці типу обструкції (астма, ХОЗЛ, емфізема легень...). Зокрема, застосовується моніторинг ПОШвид (пікфлоуметрія) та ОФВ1 (спірометрія). Досліджується бронхіальний опір, загальна ємкість легень та легеневі об'єми (бодіплетизмографія), що складають її структуру. Вимірюються також гемоглобін та гематокріт, проводиться електрокардіографія, тобто проводяться дослідження, які дозволяють виявити порушення з боку серцево-судинної системи внаслідок ускладнення ХОЗЛ.
2.6.3. Третій рівень досліджень спрямований на специфічну для кожного хворого ідентифікацію симптомів та ознак, що дозволяють правильно оцінити та при можливості корегувати порушення, яке було виявлено. Так, рекомендується вимірювання оксигенації артеріальної крові у хворих, ОФВ1 у яких менше 50% від належних величин.
Полісомнографія проводиться для виявлення обструктивного сонного апное.
Дослідження функції дихальних м'язів дозволяє визначити ступінь їх втомлення. Інформативні також тести із навантаженням, особливо при диспропорційній недостатності дихання.
Комп'ютерна томографія застосовується для виявлення емфіземотозних бул та розпізнавання бронхоектазів.
Мікробіологічне дослідження харкотиння проводиться при наявності гнійного компоненту харкотиння і виявлення етіопатогенів при інфекційних загостреннях ХОЗЛ.
У молодих людей, які страждають на ХОЗЛ, досліджується рівень альфа-1 антитрипсину.
2.7. Диференційна діагностика ХОЗЛ
При проведенні диференційної діагностики ХОЗЛ найбільш часто необхідно виключити бронхіальну астму. Проводиться також диференційна діагностика ХОЗЛ з необструктивним бронхітом, бронхоектатичною хворобою, муковісцидозом, туберкульозом, захворюваннями серцево-судинної системи, які супроводжуються задишкою, облітеруючим бронхіолітом.
На підставі даних функціонального дослідження дихання, особливостей клінічного перебігу виключаються необструктивний хронічний бронхіт, специфічного характеру обструкція, яка обумовлена муковісцидозом. Питання про наявність бронхоектатичної хвороби вирішується на основі зворотних інфекцій в анамнезі, виділення великої кількості харкотиння, даних бронхографії, комп'ютерної томографії. Для туберкульозу легень характерна типова рентгенологічна картина, мікробіологічне підтвердження захворювання.
На відміну від ХОЗЛ для БА характерна спонтанна лабільність клінічних симптомів і бронхіальної прохідності, що виражається у значній добовій варіабельності ОФВ1 та ПОШвид. Добра зворотність бронхообструкції у відповідь на бета2-агоністи, а також виражений ефект довготривалої протизапальної терапії стероїдами характерні для БА. У той час, як відповідь на ці лікарські засоби при ХОЗЛ, в цілому, менш виражена.
3. Класифікація ХОЗЛ. Виділяється 4 стадії ХОЗЛ згідно ступеню важкості захворювання. Стадійність базується на даних обстеження хворого в клінічно стабільний період, при відсутності загострення захворювання. Такий підхід дозволяє розробити та послідовно виконувати план базисної терапії.
В розподілі на стадії враховуються клінічні ознаки хвороби, функціональні характеристики бронхообструктивного синдрому.
------------------------------------------------------------------
| Стадія, | Характеристика ХОЗЛ |
| перебіг | |
|--------------+-------------------------------------------------|
|I, Легкий |- ОФВ1 >= 80% від належних |
| |- ОФВ1/ФЖЄЛ < 70% |
| |- Звичайно, але не завжди, хронічний кашель, |
| |виділення харкотиння |
|--------------+-------------------------------------------------|
|II, Помірний |- 50% <= ОФВ1 < 80% від належних |
| |- ОФВ1/ФЖЄЛ < 70% |
| |- Симптоми прогресують, з'являється задишка |
| |при фізичному навантаженні та під час загостреннь|
|--------------+-------------------------------------------------|
|III, Важкий |- 30% <= ОФВ1 < 50% від належних |
| |- ОФВ1/ФЖЄЛ < 70% |
| |- Збільшення задишки, повторні загострення, |
| |що погіршує якість життя хворих |
|--------------+-------------------------------------------------|
|IV, Дуже |- ОФВ1 < 30% від належних, ОФВ1/ФЖЄЛ < 70%*, |
|важкий |або хронічна дихальна недостатність, |
| |правошлуночкова серцева недостатність |
| |- Подальше прогресування симптомів, якість |
| |життя значно погіршена, загострення можуть |
| |загрожувати життю |
------------------------------------------------------------------
_______________
* При дуже важкому перебігу ХОЗЛ, при значному зменшенні ФЖЄЛ
співвідношення ОФВ1/ФЖЄЛ збільшується і втрачає діагностичну
цінність.
4. Лікування
4.1. Після встановлення діагнозу ХОЗЛ на будь-якій стадії його перебігу необхідно припинити паління і спрямувати усі зусилля на лікування обструкції.
4.2. Фармакотерапія ХОЗЛ
Фармакотерапія призначається при ХОЗЛ з метою профілактики та контролю симптомів, зменшення частоти і важкості загострень, розвитку ускладнень захворювання та їх важкості, покращення фізичної толерантності та якості життя хворого.
4.2.1. Основні принципи терапії ХОЗЛ
- Поступове нарощування інтенсивності лікування в залежності від ступеню важкості захворювання;
- Регулярність, постійність базисної терапії відповідно ступеню важкості захворювання;
- Індивідуально варіабельна відповідь на лікування включає проведення уважного і регулярного моніторингу.
4.2.2. Лікувальні режими при ХОЗЛ специфічні для окремих хворих і пов'язані з:
- Важкістю симптомів;
- Важкістю порушень ФЗД;
- Частотою і важкістю загострень;
- Наявністю ускладнень ХОЗЛ;
- Наявністю супутньої патології;
- Загальним станом здоров'я.
4.2.3. Бронхолітики
- Займають головне місце в симптоматичній терапії ХОЗЛ;
- Призначаються як регулярно, базисно з метою упередження або зменшення персистуючих симптомів так і "за потребою" для зняття окремих, гострих симптомів;
- Переваги мають інгаляційні форми бронхолітиків, при призначенні високих доз рекомендується використовувати спейсер великого об'єму або небулайзер для кращої доставки препарату у бронхи та зменшення побічних ефектів внаслідок системної дії;
- Вибір між бета2-агоністами (сальбутамол, фенотерол - менш селективний), холінолітиками (іпраторопіума бромід), теофіліном або їх комбінацією залежить від їх ефективності та індивідуальної відповіді на них по зняттю симптомів та виникненню побічних ефектів. Теофіліни короткої та пролонгованої дії мають менш виражену бронхолітичну дію, більш токсичні в терапевтичних дозах, потребують моніторингу їх концентрації в сироватці крові;
- Комбінація бронхолітиків (сальбутамол + іпраторопіума бромід або фенотерол + іпраторопіума бромід), може покращити ефективність і знизити ризик виникнення побічних ефектів порівняно зі збільшенням дози одного з бронхолітиків;
- Інгаляційний бронхолітик бета2-агоніст пролонгованої дії сальметерол більш ефективний при ХОЗЛ та зручний у використанні в порівнянні з бронхолітиками короткої дії. Довготривале планове використання сальметеролу покращує ФЗД, зменшує симптоми та частоту загострень ХОЗЛ, покращує якість життя хворих, що дозволяє використовувати його вже при початкових стадіях захворювання і висунути на першу лінію терапії ХОЗЛ.
4.2.4. Глюкокортикостероїди.
- Застосовуються в плановій базисній терапії при ХОЗЛ III-IV ступеню важкості;
- Переваги мають інгаляційні форми глюкокортикостероїдів;
- Основні лікарські форми глюкокортикостероїдів:
1. Системні: преднізолон, метилпреднізолон (призначаються при загостренні, не рекомендуються для базисної терапії).
2. Інгаляційні: беклометазон, будесонід, флутіказон призначаються в базисній терапії та при загостренні в високих дозах.
3. Інгаляційні глюкокортикостероїди в поєднанні з бета2-агоністом пролонгованої дії або серетид призначаються в якості базисної терапії при III-IV стадіях захворювання (ОФВ1 < 50% від належних) і повторних загостреннях в анамнезі.
4. При важких загостреннях ХОЗЛ призначаються системні або інгаляційні глюкокортикостероїди або серетид.
4.2.5. Інше фармакологічне лікування
- Протизапальні засоби нестероїдної дії: фенспірид. Призначається при неважких загостреннях та в базисній терапії на протязі 2-5 місяців після перенесеного загострення ХОЗЛ при I-II ступенях захворювання.
- Протигрипозна вакцинація може зменшити важкість захворювання та смертність хворих ХОЗЛ. Вакцинація проводиться щорічно 1 або 2 рази на рік.
- альфа1-антитрипсин замінююча терапія може застосовуватись пацієнтам молодого віку при важкій спадковій недостатності альфа1-антитрипсину та верифікованій емфіземі. Не рекомендується для лікування ХОЗЛ, не пов'язаного із дефіцитом альфа1-антитрипсину.
- Антиоксиданти - N-ацетилцистеїн зменшує частоту загострень. Рекомендується призначати пацієнтам із рецидивуючими загостреннями.
- Антибіотики показані при доведеному інфекційному загостренні ХОЗЛ.
4.3. Реабілітація
- Реабілітаційні програми при ХОЗЛ направлені на зменшення симптомів, зменшення втрати ваги, м'язевої слабкості, депресії та соціальної ізоляцій важких хворих, покращення фізичних та емоційних можливостей в щоденному житті і, як наслідок, покращення якості життя хворих. Важливе місце надається індивідуально підібраній дихальній гімнастиці, підтриманню нормальної маси тіла, дієті, яка містить достатню кількість вітамінів, мікроелементів, що є важливим для скорочувальної здатності і зменшення втомлюваності дихальної та скелетної мускулатури.
- Реабілітаційні програми повинні бути довготривалими, включати фізичний тренінг, консультації щодо харчування, навчання та підтримку хворих.
4.4. Оксигенотерапія. Питання про необхідність оксигенотерапії у хворих ХОЗЛ вирішується з урахуванням ступеню важкості, клінічних симптомів, повноцінності та ефективності базисної терапії, ступеню дихальної недостатності та кисневого балансу крові.
- Призначається хворим з дуже важкою (IV) стадією ХОЗЛ:
1. Довготривала планова оксигенотерапія (> 15 годин на добу)
2. Оксигенотерапія при фізичному навантаженні
3. Оксигенотерапія для зняття гострої задишки (наприклад, при важкому загостренні)
- Направлена на підвищення базального рівню РаО2 як мінімум до 60 мм. рт. ст. в спокої та/або SаО2 як мінімум 90%.
Застосування довготривалої оксигенотерапії у важких хворих ХОЗЛ з хронічною дихальною недостатністю попереджує розвиток легеневої гіпертензії, підвищує фізичну витривалість, покращує психоемоціональний статус, підвищує виживаємість.
Абсолютними показаннями до проведення довготривалої малопоточної оксигенотерапії являються PaО2 < 55 мм. рт. ст., або SaО2 < 88% з/без гіперкапнії; або PaО2 55-60 мм. рт. ст., або SaО2 89% при наявності легеневої гіпертензії, периферійних набряків внаслідок серцево-судинної недостатності або поліцитемії (Ht > 55%).
4.5. Хірургічне лікування
Булектомія при наявності емфізематозних бул призводить до зменшення задишки і покращення ФЗД. Перед хірургічним втручанням необхідно дослідити ФЗД, газообмін та визначитися щодо його показаності та безпечності.
Схема фармакотерапії ХОЗЛ
------------------------------------------------------------------
|I стадія |II стадія |III стадія |IV стадія |
|----------------------------------------------------------------|
|Припинити паління, уникати факторів ризику, протигрипозна |
|вакцинація |
|Призначити бронхолітики короткої дії при потребі |
|----------------------------------------------------------------|
| |Додати планово бронхолітик пролонгованої дії + |
| |реабілітація |
| |------------------------------------------------|
| | |Додати інгаляційний кортикостероїд|
| | | |
| | |----------------------------------|
| | | |При ХДН додати |
| | | |довгострокову О2 |
| | | |терапію. |
| | | |Розглянути |
| | | |питання про |
| | | |хірургічне |
| | | |лікування |
------------------------------------------------------------------
Ведення ХОЗЛ у стабільному періоді передбачає визначення ступеню важкості захворювання (з урахуванням симптомів, вираженості бронхообструкції, частоти та важкості загострень, ускладнень, наявності дихальної недостатності, супутніх захворювань, загального стану), розробку індивідуального плану лікування згідно стадії захворювання, освіту пацієнтів. Лікування носить ступеневий характер, так званий "ескалатор". I стадія передбачає уникати факторів ризику (в першу чергу категорично припинити паління), проведення протигрипозної вакцинації. При потребі застосовуються бронхолітики короткої дії. При II стадії додається плановий прийом пролонгованих бета2-агоністів та реабілітаційні програми. На III стадії додаються інгаляційні кортикостероїди, при IV - при наявності ХНД - довгострокова оксигенотерапія.
5. Загострення ХОЗЛ
Загострення ХОЗЛ можна поділити на інфекційні та неінфекційні. Більшість загострень викликаються інфекційми агентами, збільшенням забрудненості оточуючого середовища, некоректним проведенням базисної терапії, оксигенотерапії.
Ступінь важкості загострення оцінюється за:
- показниками ФЗД (зменшення ПОШвид. < 100 л/хв або ОФВ1 < 1 л вказують на важке загострення)
- показниками газів артеріальної крові
- PaO2 < 8,0 кПа (60 мм. рт. ст.) та/або SaO2 < 90% із/без
PaCO2 > 6,7 кПа (50 мм. рт. ст.) вказують на наявність
дихальної недостатності
- PaO2 < 6,7 кПа (50 мм. рт. ст.), PaCO2 > 9,3 кПа (70
мм. рт. ст), та pH < 7,30 вказують на ситуацію, що
загрожує життю та передбачає негайне втручання та
постійний моніторинг
- рентген-дослідження органів грудної клітини допомагає визначити такі ускладнення, як пневмонія або іншу патологію із подібними симптомами
- ЕКГ допомагає виявити гіпертрофію правого шлуночка, аритмії, ішемічні епізоди
- дослідження харкотиння та антибіотикограма допомагає ідентифікувати інфекційного збудника у випадку, якщо немає відповіді на початкове емпіричне лікування антибіотиками
- за допомогою біохімічного дослідження крові можна визначити електролітні порушення, порушення харчування
5.1. Ведення загострення ХОЗЛ в домашніх умовах:
Збільшити дозу та/або частоту прийому бронхолітиків, насамперед бета2-агоністів короткої дії, додати холінолітики, якщо вони раніше не призначались до покращення стану при ОФВ1 < 50% додати 40 мг преднізолону/день на протязі 10 днів (альтернативою можуть бути інгаляційні стероїди у високих дозах із застосуванням спейсера великого об'єму або небулайзера або серетид).
При інфекційному загостренні призначаються антибіотики.
При відсутності відповіді на лікування в амбулаторних умовах необхідна госпіталізація.
5.2. Показаннями для госпиталізації хворих із ХОЗЛ являються:
- значне погіршення симптомів - раптовий розвиток задишки в спокої, важкий перебіг ХОЗЛ
- виявлення нових фізикальних ознак (цианоз, периферійні набряки)
- низька відповідь на початкове лікування загострення
- важка супутня патологія
- виникнення аритмії
- неможливість достовірно веріфікувати діагноз
- незадовільне лікування в домашніх умовах.
Не дивлячись на те, що ХОЗЛ є прогресуючим захворюванням, правильно підібрана і вчасно призначена терапія та реабілітація може значно уповільнити прогресування бронхообструкції, зменшити частоту і важкість загострень, запобігти розвитку ускладнень і покращити якість життя хворих.
Головний фтизіатр та Головний пульмонолог МОЗ України Ю.І.Фещенко
Затверджено
Наказ МОЗ України
28.10.2003 N 499
Інструкція
про негоспітальну пневмонію у дорослих:
етіологія, патогенез, класифікація, діагностика,
антибактеріальна терапія
Пневмонія і в XXI столітті залишається важливою медико-соціальною проблемою. Це зумовлено, в першу чергу, її значною поширеністю, досить високими показниками інвалідизації та смертності, а також значними економічними втратами внаслідок цього захворювання.
В Україні в 1998-2001 рр. захворюваність дорослих на пневмонію складала 4,3-4,7 на 1000 населення, а смертність - 10,0-13,3 на 100 тис. населення, тобто померли 2-3% з тих, хто захворів на пневмонію. За даними офіційної статистики, в 1999 р. в Росії серед осіб віком 18 років та старше було зареєстровано 440 049 випадків пневмонії (3,9 на 1000). Однак ці показники не відображають рівень справжньої захворюваності. Так, згідно з результатами зарубіжних епідеміологічних досліджень, захворюваність дорослих (18 років та старше) на негоспітальну пневмонію (НП) коливається в широкому діапазоні: від 1-11,6 випадку на 1000 осіб молодого та середнього віку і до 25-44 - на 1000 осіб старших вікових груп (65 років та старше). В США щорічно реєструють 3-4 млн. хворих на НП, з яких біля 900 тис. госпіталізують. З числа останніх, безпосередньо від НП, щорічно вмирають більше 60 тис. осіб. Протягом року загальна кількість дорослих хворих (18 років та старше) на НП в 5 країнах Європи (Великобританія, Франція, Італія, Німеччина, Іспанія) перевищує 3 млн. осіб. При НП найнижчу летальність (1-3%) реєструють в осіб молодого та середнього віку без супутніх захворювань. В осіб старших вікових груп за наявності супутніх захворювань (хронічні обструктивні захворювання легень, злоякісні новоутворення, алкоголізм, цукровий діабет, захворювання нирок та печінки, серцево-судинні захворювання та ін.), а також у випадку тяжкого перебігу НП цей показник досягає 15-30%.
В Україні в 2000 р. термін непрацездатності внаслідок пневмонії складав 13,1 дня на 100 працюючих, в середньому - 19,5 дня на 1 працюючого. В США пневмонія призводить до щорічної втрати більше 150 млн. робочих днів, а загальні витрати на лікування хворих становлять понад 10 млрд. доларів.
Одними з основних та найавторитетніших джерел інформації для лікарів з питань діагностики та лікування хворих на НП є клінічні рекомендації (консенсуси), підготовлені провідними спеціалістами за результатами проспективних рандомізованих порівняльних належно контрольованих досліджень з урахуванням постулатів доказової медицини. На жаль, проведення досліджень такого рівня в Україні поки що утруднене через наявну економічну ситуацію. Тому слід враховувати, в першу чергу, дані, які отримані в сусідніх країнах з подібною до нашої системою охорони здоров'я.
Розроблені клінічні рекомендації підлягають уточненню, як правило, кожні 3-5 років. Це в повній мірі стосується і рекомендацій щодо діагностики та лікування хворих на НП, що були прийняті в Україні в 1998 р. (наказ МОЗ України N 311 від 30.12.1999 р., "Інструкція про діагностику, клінічну класифікацію та лікування пневмонії"). За минулі 5 років відбулися деякі зміни уявлень про це захворювання та його лікування, а саме:
- поглибились знання з питань епідеміології респіраторних інфекцій, з'явились нові методи діагностики, переосмислені значення та місце традиційних методів дослідження хворих на НП;
- отримані численні дані щодо підвищення резистентності до антибіотиків основних респіраторних патогенів;
- розроблені та широко застосовуються критерії оцінки факторів ризику несприятливого перебігу НП у дорослих;
- стали доступними нові антибіотики, насамперед "респіраторні" фторхінолони.
1. Визначення та класифікація пневмонії
Пневмонія - гостре інфекційне захворювання, переважно бактеріальної етіології, яке характеризується вогнищевим ураженням респіраторних відділів легень та наявністю внутрішньоальвеолярної ексудації.
Оскільки пневмонія, за визначенням, є гострим інфекційним захворюванням, вживання означення "гостра" в діагнозі "пневмонія" є зайвим, тим більше що термін "хронічна пневмонія" не використовується.
У Міжнародній класифікації хвороб, травм та причин смерті IX (1975) та X (1992) перегляду пневмонія чітко відокремлена від інших вогнищевих запальних захворювань легень неінфекційного походження. Так, із рубрики "Пневмонія" вилучені захворювання, які зумовлені фізичними (променевий пневмоніт) чи хімічними ("бензинова пневмонія") факторами, або ж мають алергічне (гіперсенситивний пневмоніт, "еозинофільна пневмонія") чи судинне (інфаркт легені внаслідок тромбоемболії гілок легеневої артерії) походження. З цієї ж рубрики вилучені також запальні процеси в легенях, спричинені облігатними патогенами бактеріальної або вірусної природи, - їх розглядають в рамках відповідних нозологічних форм (Ку-рикетсіоз, чума, черевний тиф, кір та ін.).
Класифікація пневмонії, яка найбільш повно відображає особливості її перебігу та дозволяє вибрати етіотропну терапію, безумовно, повинна грунтуватись на етіологічному принципі. Однак на практиці своєчасна етіологічна діагностика пневмонії ускладнена через недостатню інформативність та значну тривалість традиційних мікробіологічних досліджень. В багатьох країнах світу, в тому числі й в Україні, використовують класифікацію, що враховує умови виникнення захворювання, особливості інфікування тканини легень, а також стан імунної реактивності організму хворого. Це дозволяє з досить високим ступенем ймовірності передбачити можливого збудника захворювання. За цією класифікацією виділяють такі види пневмонії:
- негоспітальна (позалікарняна, розповсюджена, амбулаторна) - пневмонія, що виникла поза лікувальним закладом;
- нозокоміальна (госпітальна) - пневмонія, що виникла через 48 год і пізніше після госпіталізації хворого до стаціонару за відсутності будь-якого інфекційного захворювання в інкубаційний період на час госпіталізації хворого;
- аспіраційна;
- пневмонія в осіб з тяжкими порушеннями імунітету (природжений імунодефіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна імуносупресія).
Найбільше практичне значення має поділ пневмонії на негоспітальну (набуту поза лікувальним закладом) та нозокоміальну (набуту в лікувальному закладі). Такий поділ не пов'язаний із тяжкістю перебігу захворювання, а основним та єдиним критерієм розподілу є те оточення, в якому розвинулась пневмонія. Крім того, залежно від тяжкості розрізняють пневмонії легкого, середньотяжкого та тяжкого перебігу. Однак, досі не вироблено чітких критеріїв щодо розподілу пневмонії легкого та середньотяжкого перебігу. Оскільки обсяг діагностичних та лікувальних заходів при пневмонії такого ступеня тяжкості майже однаковий, доцільно об'єднати їх в одну групу - пневмонію з нетяжким перебігом. Ознаки тяжкого перебігу НП, які мають вирішальне значення у виборі місця лікування хворого, обсягу діагностичних досліджень та тактики антимікробної терапії, наведені далі.
2. Етіопатогенез пневмонії
Протиінфекційний захист нижніх дихальних шляхів здійснюється за допомогою механічних факторів (аеродинамічна фільтрація, розгалуження бронхів, надгортанник, кашель та чихання, коливальний рух війок миготливого епітелію слизової оболонки бронхів), а також механізмів неспецифічного та специфічного клітинного і гуморального імунітету. Причинами розвитку запальної реакції в респіраторних відділах легень можуть бути як зниження ефективності захисних механізмів макроорганізму, так і масивність дози мікроорганізмів та/або їх підвищена вірулентність.
Виділяють чотири шляхи інфікування, які з різною частотою зумовлюють розвиток пневмонії:
- аспірація вмісту ротоглотки;
- вдихання аерозолю, що містить мікроорганізми;
- гематогенне поширення мікроорганізмів з позалегеневого вогнища інфекції (ендокардит з ураженням тристулкового клапана, септичний тромбофлебіт вен таза);
- безпосереднє поширення інфекції з уражених тканин сусідніх органів (наприклад, абсцес печінки) або внаслідок інфікування під час проникних поранень грудної клітки.
Аспірація вмісту ротоглотки - основний шлях інфікування респіраторних відділів легень при НП. За нормальних умов ряд мікроорганізмів, наприклад Streptococcus pneumoniae, можуть колонізувати ротоглотку, але нижні дихальні шляхи залишаються при цьому стерильними. Мікроаспірація вмісту ротоглотки - фізіологічний феномен, який відбувається у 40-70% здорових осіб під час сну. Однак кашльовий рефлекс, відрегульований механізм мукоциліарного кліренсу, антибактеріальна активність альвеолярних макрофагів та секреторних імуноглобулінів забезпечують елімінацію інфікованого секрету з нижніх дихальних шляхів та їхню стерильність. У разі порушення цих механізмів "самоочищення" трахеобронхіального дерева, наприклад при респіраторній вірусній інфекції, коли порушується функція війок епітелію бронхів та знижується фагоцитарна активність альвеолярних макрофагів, створюються сприятливі умови для розвитку пневмонії. В окремих випадках самостійним патогенетичним фактором можуть бути масивність дози мікроорганізмів або проникнення до респіраторних відділів легень навіть поодиноких високовірулентних мікроорганізмів, стійких до дії захисних механізмів макроорганізму, що також призводить до розвитку пневмонії. Інгаляція аерозолю, який містить мікроорганізми, - менш поширений механізм розвитку пневмонії і має основне значення при інфікуванні облігатними мікроорганізмами, наприклад Legionella spp.
Ще менше значення (за частотою виявлення) мають гематогенне (наприклад, Staphylococcus spp.) та безпосереднє поширення збудника з вогнища інфекції.
В сучасних рекомендаціях по лікуванню хворих на НП підкреслюється бажаність встановлення етіологічного діагнозу для обґрунтування призначення етіотропної терапії, що суттєво підвищує вимоги до рівня мікробіологічного дослідження клінічного матеріалу, отриманого у хворих. Однак близько у 50% пацієнтів навіть за умови використання всіх можливих методів дослідження не вдається визначити етіологію захворювання (з урахуванням атипових, вірусних та анаеробних збудників). Це зумовлено як відсутністю доступного тесту, за допомогою якого можна ідентифікувати усі потенційні збудники захворювання, так і наявністю обмежень у кожного із застосованих тестів. Наприклад, для виявлення більшості мікроорганізмів використовують методи бактеріоскопії пофарбованого за Грамом мазка мокротиння та посів мокротиння на відповідні живильні середовища. Однак ці тести не придатні для виявлення Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla (Chlamydia) pneumoniae, Legionella spp. та деяких інших збудників. Крім того, необхідно враховувати можливу наявність змішаної інфекції, а саме поєднання типових бактеріальних (наприклад, Streptococcus pneumoniae) та атипових збудників (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae, Legionella spp.), що спостерігається в 10-40% випадків.
З урахуванням наведених особливостей патогенезу пневмонії очевидно, що її етіологія пов'язана з мікрофлорою верхніх дихальних шляхів. Серед численних видів мікроорганізмів, які колонізують верхні дихальні шляхи, тільки деякі (з підвищеною вірулентністю) здатні у разі проникнення до респіраторних відділів легень зумовлювати розвиток запальної реакції навіть при мінімальних порушеннях захисних механізмів. Залежність видового складу мікрофлори верхніх дихальних шляхів від характеру навколишнього середовища, в якому перебуває індивід, його віку та загального стану здоров'я дає можливість прогнозувати етіологію пневмонії.
Склад збудників НП має деякі відмінності у пацієнтів залежно від тяжкості перебігу захворювання та відповідно від необхідного місця проведення лікування - амбулаторно чи в умовах стаціонару (терапевтичне відділення або відділення реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ).
У пацієнтів з НП нетяжкого перебігу, які не потребують госпіталізації, етіологія захворювання вивчена недостатньо через незначну кількість відповідних досліджень. У хворих цієї категорії частота етіологічно неверифікованої пневмонії складає 40-50%. При засіві мокротиння частіше (в 9-36% випадків) виявляють Streptococcus pneumoniae. Однак результати серологічних досліджень свідчать про суттєве значення Mycoplasma pneumoniae (в 13-37% випадків) та Chlamydophyla pneumoniae (до 17%). В 5-10% випадків збудником НП є Haemophilus influenzae, в 0,4-2,8% - Legionella spp., в 0,2-1,3% - грамнегативні ентеробактерії, в 10-13% - віруси.
У 20-70% хворих на НП, які потребують госпіталізації у відділення терапевтичного профілю, не вдається визначити збудників захворювання. За даними позитивних результатів мікробіологічного дослідження, домінуючим патогеном є Streptococcus pneumoniae (в 11-39% випадків), рідше визначають Haemophilus influenzae (в 4,0-9,5%), Legionella spp. (в 3,6-7,5%), Moraxella (Branhamella) catarrhalis (в 1,2-3,1%), Staphylococcus aureus (в 0,8-3,8%), грамнегативні ентеробактерії (в 1,0-5,3%), Mycoplasma pneumoniae (в 4,1-14,6%), Chlamydophyla pneumoniae (в 3,1-13,1%) та віруси (в 8,9-12,8%).
Основними збудниками НП тяжкого перебігу, яка загрожує життю пацієнта та є показанням для госпіталізації у ВРІТ, є Streptococcus pneumoniae (в 21-22% випадків), Legionella spp. (в 5,5-17,8%), Haemophilus influenzae (в 3,8-5,3%), Staphylococcus aureus (в 7,0-8,7%), грамнегативні ентеробактерії (в 1,6-8,6%), Mycoplasma pneumoniae (в 2,0-2,7%) та віруси (в 4,0-9,7%). За наявності у пацієнтів з НП тяжкого перебігу специфічних факторів ризику, наприклад бронхоектазів, серед потенційних збудників може бути Pseudomonas aeruginosa. Однак в 50-60% випадків етіологія НП з тяжким перебігом залишається невстановленою.
3. Антибіотикорезистентність основних збудників НП
В останні роки в усіх країнах світу відзначено підвищення резистентності Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae та Moraxella catarrhalis до антибактеріальних препаратів, причому досить часто вони є мультирезистентними, тобто стійкими до антибіотиків трьох класів і більше. Встановлені як загальні, так і регіональні тенденції розвитку антибіотикорезистентності, які слід враховувати при розробленні стратегії і тактики лікування хворих на НП. На жаль, в Україні на сьогодні відсутні достовірні дані щодо антибактеріальної стійкості цих патогенів, тому доцільно враховувати результати досліджень, проведених в інших країнах, у першу чергу в Росії, Чехії, Словаччині та Польщі.
Streptococcus pneumoniae
Особливе занепокоєння спеціалістів викликає підвищення резистентності Streptococcus pneumoniae до пеніциліну, оскільки такі штами досить часто можуть бути стійкими і до багатьох інших антибактеріальних препаратів. Основний механізм резистентності Streptococcus pneumoniae до пеніциліну пов'язаний з появою мутантної ДНК у генах, що кодують пеніцилінзв'язувальні білки (ПЗБ). Модифікація ПЗБ може призводити до розвитку резистентності не тільки до пеніцилінів, але й до інших бета-лактамних антибіотиків, наприклад, цефалоспоринів. В ряді випадків спостерігається перехресна резистентність між цими групами антибіотиків. Поширеність резистентних пневмококів до антибактеріальних препаратів суттєво відрізняється в різних країнах і навіть в межах однієї країни. За сукупними даними, отриманими в Alexander Project в 1999 р., найбільш високі показники стійкості Streptococcus pneumoniae до пеніциліну були виявлені у Гонконгу. При цьому 6% штамів мали проміжний (МПК від 0,1 до 1 мг/л), 73,8% - високий (МПК >= 2 мг/л) рівень резистентності. В інших регіонах Азії також відзначали досить високі показники стійкості пневмокока до пеніциліну: в Японії 23,6% та 39,9% штамів були відповідно помірнорезистентними та резистентними, в Сінгапурі - 16,5% та 36,1%, в Саудівській Аравії - 44% та 17,9%. В Таїланді протягом 1999-2000 рр. помірностійкими та стійкими до пеніциліну були відповідно 27,2% та 39,3% штамів Streptococcus pneumoniae.
В Канаді при дослідженні 374 ізолятів Streptococcus pneumoniae за допомогою Е-тесту було встановлено, що 20,1% із них були помірностійкими та 22,2% - резистентними до пеніциліну. В 1999-2000 рр. в 33 медичних центрах США виділили 1531 клінічний ізолят Streptococcus pneumoniae, з яких 34,2% були нечутливими до пеніциліну.
В Європі найбільш високі рівні резистентності Streptococcus pneumoniae до пеніциліну були зареєстровані у Франції (17,2% помірностійких та 45,3% резистентних штамів), Іспанії (9,9% та 37,4% відповідно), Словаччині (15,5% та 15,5% відповідно) та Польщі (5% та 17,2% відповідно). Однак в Чехії стійкість Streptococcus pneumoniae до пеніциліну була невисокою (відповідно 1% та 2%). В Росії резистентність Streptococcus pneumoniae до бета-лактамних антибіотиків, за даними дослідження ПеГАС-І (2000), також не є суттєвою проблемою. Лише 9% штамів збудника були нечутливими до пеніциліну, з яких 7% - помірнорезистентними та 2% - високорезистентними. Чутливість Streptococcus pneumoniae до амоксициліну та амоксициліну/клавуланової кислоти складала 99,5%.
Резистентність Streptococcus pneumoniae до макролідів, за даними Alexander Project (1999), коливалася від 0,5% у Кенії до 82,2% у Гонконгу. В Європі такі штами виявлені в Чехії в 2%, у Польщі - в 6,7%, у Словаччині - в 11,3%, в Іспанії - в 57,1% і у Франції - в 58,1% випадків. За даними дослідження ПеГАС-І (2000), в Росії резистентність цього збудника до макролідних антибіотиків складала 4,4-4,6%, при цьому від 39,1% до 43,5% штамів пневмокока з проміжним рівнем стійкості до пеніциліну були резистентними до макролідів. У Канаді серед штамів Streptococcus pneumoniae, чутливих до пеніциліну, резистентність до макролідів склала 4,7%, а серед стійких до пеніциліну - 14,7%, в США - 6,1% та 78,1% відповідно.
У 1999-2000 рр. в США в 22,4% випадків визначали мультирезистентні штами Streptococcus pneumoniae, при цьому частіше - до пеніциліну, еритроміцину і ко-тримоксазолу. У Таїланді мультирезистентні штами пневмокока виявлені в 25,2% випадків. Серед них стійкими до азитроміцину, пеніциліну і ко-тримоксазолу були 77% ізолятів, до азитроміцину, цефтриаксону, пеніциліну і ко-тримоксазолу - 19,2% і до цефтриаксону, пеніциліну і ко-тримоксазолу - 3,8% ізолятів.
Haemophilus influenzae
Основний механізм резистентності Haemophilus influenzae до бета-лактамних антибіотиків полягає в продукуванні бета-лактамаз, які гідролізують амінопеніциліни та цефалоспорини I покоління. Решта бета-лактамних антибіотиків, як правило, зберігають високу активність по відношенню до цього збудника. За даними дослідження PROTEKT, проведеного в 20 країнах світу в 1999-2000 рр., в середньому 10-15% штамів Haemophilus influenzae продукують бета-лактамази. Найбільш високі рівні бета-лактамазопозитивних штамів цього збудника були виявлені в Північній Америці (28,7%), Мексиці (23,7%), Саудівській Аравії (24,7%), Сінгапурі (24%), Гонконгу (20%). У той же час у Бразилії висівали 18,6% бета-лактамазопозитивних штамів Haemophilus influenzae, у Кенії - 13,5%, у Південній Африці - 7%, в Японії - 8%, а в Європі - 12,3%. На європейському континенті поширеність бета-лактамазопродукуючих штамів Haemophilus influenzae коливається в широких межах: від 41,6% у Франції до 0,3% в Росії.
Moraxella catarrhalis
На сьогодні встановлено, що 90-100% штамів Moraxella catarrhalis продукують бета-лактамази, які зумовлюють гідроліз природних і незахищених напівсинтетичних пеніцилінів, а також цефалоспоринів I покоління. Резистентність до макролідів виявляють вкрай рідко.
Чутливість до антибактеріальних препаратів найбільш значущих збудників НП наведена в табл. 1.
4. Діагностика НП
В загальному вигляді найбільш вагомі клінічні та рентгенологічні ознаки НП можуть бути сформульовані таким чином:
- У незначної частини хворих клінічний перебіг НП може залежати від її етіології. Так, для пневмококової пневмонії характерні гострий початок, висока лихоманка, біль в грудях; для легіонельозної - діарея, неврологічна симптоматика, нерідко тяжкий перебіг захворювання, порушення функції печінки; для мікоплазменої - м'язовий та головний біль, симптоми інфекції верхніх дихальних шляхів. Однак в більшості випадків за даними аналізу клініко-рентгенологічної картини захворювання не можливо визначити ймовірну етіологію НП. При цьому конкретні клінічні прояви захворювання часто зумовлені не властивостями збудника, а такими факторами макроорганізму, як вік та наявність супутніх захворювань. Зокрема, поділ НП на "типову" (зумовлену Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, грамнегативними ентеробактеріями) та "атипову" (зумовлену Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophyla pneumoniae, Legionella spp.) не має особливого клінічного значення, тому не слід використовувати термін "атипова" пневмонія.
- Такі ознаки пневмонії, як гострий початок, лихоманка, біль в грудях та ін., можуть бути відсутніми - особливо в ослаблених хворих та в осіб похилого віку.
- Близько у 25% хворих на НП у віці старше 65 років відсутня лихоманка, а лейкоцитоз відзначають у 50-70% з них. При цьому нерідко клінічна симптоматика може бути представлена втомлюваністю, слабкістю, нудотою, анорексією, болем в животі, порушенням свідомості.
- Пізня діагностика та затримка із початком проведення антибактеріальної терапії (більше 8 год) зумовлюють гірший прогноз захворювання.
- Плевральний випіт, як правило, обмежений, ускладнює перебіг НП в 10-25% випадків та не має особливого значення у визначенні етіології захворювання.
- Утворення порожнин розпаду в легенях не є характерним для пневмококової, мікоплазменої та хламідійної пневмонії, а здебільшого свідчить на користь стафілококової інфекції, аеробних грамнегативних збудників кишкової групи та анаеробів.
- Ретикулонодулярна інфільтрація в базальних відділах легень характерна для мікоплазменої пневмонії (однак в 20% випадків мікоплазмена пневмонія може супроводжуватись вогнищево-зливною інфільтрацією в проекції декількох сегментів або навіть частки легені).
Діагностика НП ґрунтується на виявленні загальних (слабкість, адинамія, зниження апетиту, лихоманка) та локальних респіраторних (кашель, виділення мокротиння, задишка, біль в грудях) симптомів, а також фізикальних даних (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації). Вираженість цих ознак залежить від стану пацієнта на початку захворювання, тяжкості перебігу захворювання, об'єму та локалізації ураження легеневої паренхіми, віку, наявності супутніх захворювань. Весь цей симптомокомплекс не є специфічним для пневмонії, але достатній для встановлення попереднього клінічного діагнозу. Однак близько у 20% хворих об'єктивні ознаки НП можуть відрізнятись від типових або ж бути відсутніми. В осіб старших вікових груп та/або при неадекватній "імунній" відповіді в картині захворювання на передній план можуть вийти сплутаність свідомості, загострення/декомпенсація супутніх захворювань, відсутність лихоманки.
Найбільш важливим діагностичним дослідженням хворих на НП є рентгенографія органів грудної клітки, яку необхідно виконувати в двох проекціях (задньопередня та бокова) з метою підвищення інформативності цього методу обстеження. Діагностика пневмонії практично завжди передбачає виявлення вогнищево-інфільтративних змін в легенях у поєднанні з відповідною симптоматикою інфекції нижніх дихальних шляхів. Цінність цього дослідження полягає не тільки в самому факті візуалізації пневмонічної інфільтрації, тобто у верифікації діагнозу пневмонії (як правило, за наявності відповідних клінічних ознак), оцінці динаміки патологічного процесу та повноти одужання, а також в можливості проведення диференціальної діагностики з іншими захворюваннями. Ступінь вираженості рентгенологічних змін (поширеність інфільтрації, наявність або відсутність плеврального випоту, порожнини розпаду) відповідає ступеню тяжкості перебігу захворювання і може бути критерієм при виборі антибактеріальної терапії. Проведення додаткових рентгенологічних досліджень (рентгенотомографії, комп'ютерної томографії - КТ) доцільне для диференціальної діагностики при ураженнях верхніх часток легень, лімфатичних вузлів, середостіння, при зменшенні об'єму частки легені, у разі припущення абсцедування, а також за неефективності попередньої антибактеріальної терапії.
Мікробіологічне дослідження при пневмонії спрямоване на виявлення збудника захворювання в матеріалі, отриманому з вогнища інфекції. Матеріал для дослідження необхідно забирати до початку антибактеріальної терапії. Однак, незважаючи на труднощі проведення мікробіологічного дослідження в повному обсязі, не слід зволікати з призначенням антибіотика.
Стандартними методами дослідження є бактеріоскопія пофарбованих за Грамом мазків мокротиння та засів мокротиння, яке отримане при глибокому відкашлюванні. Проведення цих досліджень є обов'язковим при лікуванні хворих з тяжким перебігом НП і необов'язковим при нетяжкому перебігу захворювання.
Матеріал, який отриманий під час проведення бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ) та бронхоскопії, має високу діагностичну цінність лише за умови використання "захищених" щіток. Матеріал транстрахеального аспірату, мазки з інтубаційних трубок, зіва і трахеостоми мають низьку діагностичну цінність.
Під час збору та дослідження мокротиння слід дотримуватись таких правил:
- мокротиння необхідно збирати до початку антибактеріальної терапії, краще вранці до їди, після ретельного полоскання порожнини рота кип'яченою водою;
- пацієнт повинен бути проінструктований щодо необхідності отримання для дослідження вмісту нижніх дихальних шляхів, але не рото- або носоглотки;
- мокротиння необхідно збирати в стерильні контейнери, термін зберігання яких не повинен перевищувати 1-2 год. при кімнатній температурі.
Перед початком мікробіологічного дослідження мокротиння необхідно провести бактеріоскопію мазків, пофарбованих за Грамом. За наявності в мазках менше 25 лейкоцитів та більше 10 епітеліальних клітин в полі зору (при дослідженні не менше 8-10 полів зору при малому збільшенні) подальше дослідження недоцільно, оскільки у такому випадку з високою вірогідністю можна стверджувати, що матеріал, який вивчають, є вмістом ротової порожнини.
Виявлення у мазках значної кількості грамнегативних або грампозитивних мікроорганізмів з типовою морфологією (грампозитивні ланцетовидні диплококи - Streptococcus pneumoniae; скупчення грампозитивних коків у вигляді грон - Staphylococcus aureus, грамнегативні кокобацили - Haemophilus influenzae) може бути орієнтиром у виборі антибіотика(ів) для призначення емпіричної терапії.
Діагностичну цінність результатів мікробіологічного дослідження мокротиння оцінюють як високу, якщо кількість виявленого в ньому потенційного збудника захворювання становить 10 в 6-му степені колонієутворювальних одиниць (КУО)/мл або більше. Інтерпретацію результатів бактеріоскопії та засіву мокротиння слід проводити з урахуванням клінічних даних.
У пацієнтів з тяжким перебігом НП обов'язковим є проведення також мікробіологічного дослідження крові (необхідно взяти 2 зразки венозної крови з різних вен з інтервалом 10 хв. та більше).
У разі тяжкого перебігу захворювання у пацієнта та неможливості отримати придатні для дослідження зразки мокротиння, за підозри на туберкульоз легень при відсутності продуктивного кашлю, за наявності "обструктивної пневмонії" на тлі бронхогенної карциноми, при аспірації чужорідного тіла в бронхи і т.п. слід застосувати інвазивні методи діагностики: фібробронхоскопію з міні-БАЛ або "захищеною" браш-біопсією слизової оболонки бронха, транстрахеальну аспірацію, трансторакальну біопсію та ін. Застосування інвазивних методів дослідження є доцільним у хворих, які перебувають на штучній вентиляції легень.
Вимоги до транспортування та зберігання матеріалу, отриманого за допомогою інвазивного методу, такі самі, як і для мокротиння. Первісну оцінку матеріалу проводять за даними аналізу мазка, пофарбованого за Грамом, однак мікробіологічне дослідження отриманого за допомогою інвазивного методу матеріалу слід проводити незалежно від його клітинного складу.
Результати дослідження визнають діагностично значущими, якщо в матеріалі, отриманому під час БАЛ, концентрація потенційного збудника захворювання складає 10 в 4-му степені КУО/мл і вище, а отриманого за допомогою "захищених" щіток - 10 в кубі КУО/мл і вище.
Слід відзначити, що, на думку більшості експертів, фібробронхоскопія не є рутинним діагностичним дослідженням у хворих на НП і необхідність її проведення зумовлена клінічною доцільністю - для виключення локальної бронхіальної обструкції та отримання матеріалу з нижніх дихальних шляхів.
Дані клінічного аналізу крові не дозволяють визначити потенційного збудника пневмонії. Однак лейкоцитоз вище (10-12)х10 в степені 9)/л свідчить про високу ймовірність бактеріальної інфекції, а лейкопенія нижче 3х(10 в степені 9)/л або лейкоцитоз вище 25х(10 в степені 9)/л є несприятливими прогностичними ознаками.
Біохімічні аналізи крові (функціональні тести печінки, нирок, глікемія та ін.) не надають якої-небудь специфічної інформації, однак за наявності відхилень від нормальних значень свідчать про ураження ряду органів/систем, що має певне клінічне та прогностичне значення.
У хворих з ознаками дихальної недостатності, що зумовлена поширеною пневмонічною інфільтрацією, масивним плевральним випотом, розвитком пневмонії на тлі хронічних обструктивних захворювань легень необхідно визначати насиченість крові киснем або гази артеріальної крові. При цьому гіпоксемія при SaO2 менше 90% або РаО2 нижче 60 мм. рт. ст. (при диханні кімнатним повітрям) є прогностично несприятливою ознакою та свідчить про необхідність лікування хворого в умовах стаціонару. Поширена практика дослідження газів у капілярній крові має відносну діагностичну цінність, погану відтворюваність і часто не відповідає змінам газів артеріальної крові.
Серологічна діагностика НП, що спричинена Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae і бактеріями роду Legionella, не розглядається як обов'язковий метод дослідження, оскільки, з урахуванням повторного взяття сироватки крові в гострий період захворювання та в період реконвалесценції (через декілька тижнів від початку захворювання), це переважно епідеміологічний, а не клінічний рівень діагностики.
Пропонують використовувати імуноферментний тест з визначенням в сечі специфічного розчинного антигену Legionella pneumophila (1-й серотип) при тяжкому перебігу НП. Як перспективний додатковий метод розглядають також імунохроматографічний тест для визначення в сечі хворого антигену Streptococcus pneumoniae. Однак наявних даних недостатньо, щоб дати однозначні рекомендації щодо їх застосування. В останні роки швидко розвивається новий метод діагностики інфекційних захворювань - полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР). Цей метод може бути перспективним для виявлення таких збудників, як Mycoplasma pneumoniae і Chlamydophila pneumoniae. Однак остаточне місце ПЛР у діагностиці НП ще не визначено, тому вона не може бути рекомендована для впровадження у широку клінічну практику.
За наявності у хворого плеврального випоту та умов для безпечного проведення плевральної пункції (візуалізація на латерограмі рідини, яка вільно переміщується, із товщиною шару більше 1 см) слід проводити дослідження плеврального випоту із визначенням кількості лейкоцитів та лейкоцитарної формули, рН, активності лактатдегідрогенази, кількості білка, пофарбувати мазки за Грамом та на кислотостійкі бактерії, провести засів на виявлення аеробів, анаеробів та мікобактерій.
5. Критерії діагнозу НП
Діагноз НП є визначеним за наявності у хворого рентгенологічно підтвердженої вогнищевої інфільтрації легеневої тканини та не менше 2 клінічних ознак із нижченаведених:
- гострий початок захворювання з температурою тіла вище 38 град. С;
- кашель з виділенням мокротиння;
- фізикальні ознаки (притуплений або тупий перкуторний звук, ослаблене або жорстке бронхіальне дихання, фокус дзвінких дрібнопухирцевих хрипів та/або крепітації);
- лейкоцитоз (більше 10х(10 в степені 9)/л) та/або паличкоядерний зсув (більше 10%).
За відсутності або неможливості отримання рентгенологічного підтвердження вогнищевої інфільтрації в легенях діагноз НП є неточним/невизначеним. При цьому діагноз захворювання встановлюють з урахуванням даних епідеміологічного анамнезу, скарг хворого та виявлених у пацієнта відповідних фізикальних ознак. Слід відзначити, що за такої ситуації діагноз НП отримує рентгенологічне підтвердження лише в 22% випадків.
Припущення про наявність НП малоймовірне у хворих з лихоманкою, скаргами на кашель, задишку, виділення мокротиння та/або біль в грудях за відсутності фізикальних ознак та неможливості проведення рентгенологічного дослідження органів грудної клітки.
6. Оцінка тяжкості перебігу НП
та вибір місця лікування хворого
Варіанти тяжкості перебігу НП - від легкого до загрожуючого життю хворого, а іноді і з фатальним наслідком - знаходить своє відображення в різних рівнях смертності. Першим і найбільш важливим рішенням при лікуванні хворого на НП є вибір місця лікування (амбулаторно, у терапевтичному відділенні або ВРІТ) для того, щоб надати допомогу найбільш економічним шляхом без втрати кінцевої ефективності лікування. Це рішення повинне ґрунтуватись на точному визначенні тяжкості перебігу захворювання на момент звернення хворого за медичною допомогою та на прогнозі його ймовірного несприятливого (летального) кінця. Виявлення хворих на НП із низьким ризиком летального кінця, лікування яких можна проводити в амбулаторних умовах, зменшує об'єм невиправданої госпіталізації та пов'язані з цим зайві витрати. У випадку госпіталізації пацієнта ступінь тяжкості перебігу захворювання (нетяжкий або тяжкий) також визначатиме необхідність та об'єм мікробіологічного обстеження, вибір антибіотиків для емпіричної терапії та шлях їх введення, тривалість лікування та особливості медичного догляду. Раннє виявлення пацієнтів з високим ризиком летального кінця сприяє своєчасній госпіталізації у відділення інтенсивної терапії з призначенням відповідної антибіотикотерапії та, за необхідності, штучної вентиляції легень.
Для об'єктивної оцінки тяжкості перебігу і прогнозу НП доцільно застосовувати бальну оцінку факторів ризику летального кінця (за результатами дослідження the Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT), яка є найбільш поширеною та апробованою. У хворих віком не старше 50 років, за відсутності супутніх захворювань та небезпечних функціональних порушень ризик летального кінця дуже низький (клас I ризику) (табл. 1). У хворих старше 50 років оцінюють (в балах) дані щодо віку, наявності супутніх захворювань, небезпечних функціональних порушень, а також результати епідеміологічних, лабораторних і рентгенологічних досліджень (табл. 2). Відповідно до сумарної бальної оцінки ознак захворювання (прогностичних критеріїв) визначають II-V клас ризику летального кінця при НП (табл. 3). Пацієнти з ризиком I-II класу мають мінімальну ймовірність летального кінця і можуть лікуватися амбулаторно. Пацієнти з ризиком III класу лікуються також амбулаторно або можуть нетривалий час (до 4 діб) перебувати у стаціонарі. Ті хворі, у кого сумарна бальна оцінка відповідає IV і V класу ризику, безумовно підлягають госпіталізації.
Однак ці прогностичні критерії не дозволяють врахувати ряд важливих аспектів, зокрема соціальних (можливість здійснення адекватної терапії і догляду в домашніх умовах). Тим часом значну кількість пацієнтів з НП госпіталізують саме за соціальними показаннями або з приводу загострення супутньої патології (25-50% від числа всіх госпіталізованих). Слід зауважити, що розроблені критерії можуть бути використані не в усіх лікувальних закладах, оскільки для розрахунку класу ризику потрібен відповідний рівень лабораторної служби. Ці обставини істотно обмежують можливість використання вищенаведеної методики у вітчизняній медичній практиці. У таких випадках можливо використовувати більш спрощену систему.
За результатами численних клінічних рандомізованих досліджень виділені 3 групи несприятливих прогностичних факторів ризику летального кінця у хворих на НП:
1. Основні
- порушення свідомості;
- частота дихання 30 за 1 хв. та більше;
- артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 90 мм. рт. ст. та/або діастолічний артеріальний тиск 60 мм. рт. ст. та нижче);
- азот сечовини вище 7 ммоль/л.
2. Додаткові
- двобічне або багаточасткове ураження легень, порожнини розпаду, плевральний випіт (за даними рентгенологічного обстеження);
- гіпоксемія (SaO2 менше 90% або PaO2 нижче 60 мм. рт. ст.).
3. Фактори, які були у хворого до початку захворювання на НП
- вік 50 років та старше;
- наявність супутнього захворювання (хронічні обструктивні захворювання легень, бронхоектатична хвороба, злоякісні пухлини, цукровий діабет, хронічна ниркова недостатність, застійна серцева недостатність, хронічні захворювання печінки, цереброваскулярні захворювання, хронічний алкоголізм, наркоманія).
Ключовим для визначення тяжкості перебігу НП у хворих є оцінка основних несприятливих прогностичних факторів.
У пацієнтів з відсутністю будь-яких несприятливих прогностичних факторів із трьох наведених груп існує низький ризик летального кінця (0,1-0,4%). У таких хворих немає медичних показань для госпіталізації і вони підлягають амбулаторному лікуванню. Однак хворі можуть бути госпіталізовані за умови урахування соціальних обставин - неможливість адекватного догляду за хворими та виконання всіх призначень лікаря в домашніх умовах.
Пацієнтів з наявністю одного з основних несприятливих прогностичних факторів слід госпіталізувати. Для пацієнтів, які мають прогностичні фактори інших груп (додаткові фактори та/або ті, що були у хворого до початку захворювання), при вирішенні питання про місце (амбулаторно або в умовах стаціонару) та об'єм лікування (як хворих з нетяжким або тяжким перебігом НП) слід виходити з позицій конкретної клінічної ситуації.
Наявність у пацієнтів двох або більше основних несприятливих прогностичних факторів свідчить про тяжкий перебіг захворювання та високий ризик летального кінця (23% - при 2 факторах, 33% - при 3), тому їх необхідно терміново госпіталізувати у ВРІТ.
Вкрай важливою є своєчасна оцінка тяжкості стану хворих на НП з метою виділення пацієнтів, що вимагають проведення невідкладної інтенсивної терапії. Виділення хворих на НП з тяжким перебігом в окрему групу зумовлено високою летальністю таких пацієнтів, наявністю у них тяжкої фонової патології, особливостями етіології захворювання та окремими вимогами до антибактеріальної терапії.
Слід дотримуватись такого визначення НП з тяжким перебігом - це особлива форма захворювання різної етіології, яка проявляється тяжким інтоксикаційним синдромом, гемодинамічними змінами, вираженою дихальною недостатністю та/або ознаками тяжкого сепсису або септичного шоку, характеризується несприятливим прогнозом та потребує проведення інтенсивної терапії.
Рекомендують виділяти "малі" та "великі" критерії тяжкого перебігу НП.
"Малі" критерії тяжкого перебігу НП:
- частота дихання 30 за 1 хв. та більше;
- порушення свідомості;
- SaO2 менше 90% (за даними пульсоксиметрії), PaO2 нижче 60 мм. рт. ст.;
- систолічний артеріальний тиск нижче 90 мм. рт. ст.;
- двобічне або багаточасткове ураження легень, порожнини розпаду, плевральний випіт.
"Великі" критерії тяжкого перебігу НП:
- потреба в проведенні штучної вентиляції легень;
- швидке прогресування вогнищево-інфільтративних змін в легенях - збільшення розмірів інфільтрації більше ніж на 50% протягом найближчих 2 діб;
- септичний шок або необхідність введення вазопресорних препаратів протягом більше 4 год.;
- гостра ниркова недостатність (кількість сечі менше 80 мл за 4 год. або рівень креатиніну в сироватці крові вище 0,18 ммоль/л або концентрація азоту сечовини вище 7 ммоль/л (азот сечовини = сечовина (ммоль/л) / 2,14) за відсутності хронічної ниркової недостатності).
Про тяжкий перебіг НП свідчить наявність у хворих не менше двох "малих" або одного "великого" критерію, кожен з яких достовірно підвищує ризик розвитку летального кінця. У таких випадках рекомендується невідкладна госпіталізація хворих у ВРІТ.
У всіх пацієнтів після госпіталізації необхідно регулярно проводити оцінку ступеня тяжкості перебігу захворювання - огляд більш кваліфікованим спеціалістом або ж спільний огляд лікарів (консиліум). Усі пацієнти, у яких при направленні в стаціонар був виявлений один або більше із основних несприятливих прогностичних факторів, обов'язково підлягають медичній переоцінці стану не рідше ніж кожні 12 год. до появи ознак покращання. Послідовне клінічне спостереження за хворими та переоцінка їх стану сприятимуть обґрунтованому зменшенню або збільшенню обсягу антибактеріальної терапії.
Наведені прогностичні критерії є корисними та достатньо інформативними при виборі місця лікування хворих, але вони не повинні підміняти суворо індивідуалізовану оцінку стану пацієнта в кожному конкретному випадку захворювання.
7. Групи хворих на НП
Враховуючи відомі певні обмеження традиційної етіологічної діагностики НП, доцільним є поділ пацієнтів на окремі групи, у відношенні до кожної з яких можна передбачити найбільш ймовірних збудників та їх чутливість до антибактеріальних препаратів.
При розподілі на групи враховують вибране на основі оцінки несприятливих прогностичних факторів (летальний кінець або розвиток ускладнень захворювання) місце лікування хворого (в амбулаторних умовах, у відділенні загального профілю або у ВРІТ), наявність супутніх хронічних захворювань та інших "модифікуючих" факторів, що зумовлюють ймовірну наявність певних проблемних збудників НП у дорослих. Останнє є найбільш актуальним для хворих, які потребують лікування у ВРІТ.
На сьогодні вважають можливим відмовитись від урахування віку хворого як однієї з класифікаційних ознак, оскільки вік пацієнта за відсутності супутніх захворювань мінімально позначається на етіології НП та результатах лікування. Однак доцільно враховувати ряд "модифікуючих" факторів, які впливають на ризик появи окремих збудників НП у дорослих. Такими факторами, які асоціюються з великою ймовірністю участі антибіотикорезистентних штамів Streptococcus pneumoniae у виникненні НП, є:
- вік старше 65 років;
- терапія бета-лактамами, яку проводили протягом останніх 3 міс.;
- хронічний алкоголізм, імунодефіцитні захворювання/стани (в тому числі лікування системними глюкокортикоїдами);
- множинні супутні захворювання внутрішніх органів.
Появу грамнегативних ентеробактерій можуть зумовити:
- супутні серцево-судинні та бронхолегеневі захворювання;
- множинні супутні захворювання внутрішніх органів;
- антибактеріальна терапія, яку проводили з приводу інших захворювань;
- перебування у будинку для людей похилого віку.
Етіологічна значущість Pseudomonas aeruginosa значно зростає у разі:
- "структурних" захворювань легень (наприклад, бронхоектази, муковісцидоз);
- тривалого лікування системними глюкокортикоїдами (прийом преднізолону в дозі 10 мг/добу і вище);
- терапії антибіотиками широкого спектра дії більше 7 днів протягом останнього місяця;
- виснаження.
З урахуванням вищенаведених даних пропонується розподіляти всіх дорослих пацієнтів з НП на чотири групи.
До I групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які не потребують госпіталізації, без супутньої патології та інших "модифікуючих" факторів. Найбільш часто збудниками НП у таких пацієнтів є Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Clamydophyla pneumoniae, Haemophilus influenzae (як правило, у курців), респіраторні віруси. У 30-50% пацієнтів збудника не визначають взагалі, тому проводити рутинну мікробіологічну діагностику недоцільно. Певну цінність можуть мати дані епідеміологічних досліджень (групова захворюваність осіб молодого віку в організованих колективах характерна для інфекції, спричиненої Streptococcus pneumoniae або Mycoplasma pneumoniae).
До II групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які не потребують госпіталізації, з наявністю супутньої патології (хронічні обструктивні захворювання легень, ниркова та серцева недостатність, цереброваскулярні захворювання, пухлини, цукровий діабет, хронічні захворювання печінки різної етіології, психічні розлади, хронічний алкоголізм) та/або інших "модифікуючих" факторів. Збудниками НП у цих хворих є Streptococcus pneumoniae (в тому числі антибіотикорезистентні штами), Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis. Слід враховувати і можливість грамнегативної інфекції: родини Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp.), особливо у людей похилого віку. Необхідно передбачити також ймовірність анаеробної інфекції за наявності НП в осіб з несанованою порожниною рота, клініко-анамнестичними даними щодо неврологічних захворювань та/або порушеннями акту ковтання. Рутинна мікробіологічна діагностика у цих хворих також малоінформативна і практично не впливає на вибір антибіотиків. Однак близько у 20% хворих цієї групи можливе виникнення потреби в госпіталізації через неефективність амбулаторного лікування та/або загострення/декомпенсації супутніх захворювань.
До III групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які потребують госпіталізації у терапевтичне відділення за медичними (наявність несприятливих прогностичних факторів) або соціальними показаннями. У пацієнтів цієї групи розвиток НП може бути зумовлений Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атиповими збудниками, грамнегативними ентеробактеріями. У 10-40% хворих III групи нерідко виявляють "змішану" інфекцію (тобто поєднання типових бактеріальних та атипових збудників). Така різниця в частоті виявлення збудників зумовлена особливостями мікробіологічних методів діагностики, які використовують різні дослідники.
До IV групи відносять хворих на НП з тяжким перебігом, які потребують госпіталізації у ВРІТ. Спектр мікробної флори у таких пацієнтів включає Streptococcus pneumoniae, Legionella spp., Haemophilus influenzae, грамнегативні ентеробактерії, Staphylococcus aureus та Mycoplasma pneumoniae (досить рідко). За наявності "модифікуючих" факторів збудником НП може бути Pseudomonas aeruginosa.
8. Антибактеріальна терапія НП
Діагноз НП - безумовне показання для застосування антибіотиків, які є основою лікування у таких хворих. Антибактеріальне лікування необхідно починати одразу після встановлення діагнозу, особливо у тих пацієнтів з НП, які потребують госпіталізації. Абсолютно неприйнятне є зволікання з терміновим призначенням антибіотиків тяжким хворим через відсутність результатів бактеріоскопії і посіву мокротиння, оскільки затримка введення першої дози антибіотика на 8 год. і більше зумовлює значне підвищення летальності серед таких хворих.
З практичних міркувань розрізняють емпіричну терапію (якщо не визначено етіологію захворювання) і терапію хворих на НП із встановленою етіологією. Оскільки на даний час не існує ефективних методів етіологічної експрес-діагностики НП, в реальних умовах початкова етіотропна терапія практично завжди є емпіричною.
Для проведення емпіричної антибактеріальної терапії слід використовувати антибіотики, які мають:
- направлений спектр антимікробної дії - високу активність до основних ймовірних збудників НП;
- оптимальний профіль безпеки (низька частота розвитку побічних ефектів);
- можливість створювати високі концентрації в тканинах і біологічних рідинах органів дихання;
- оптимальне співвідношення вартість/ефективність;
- зручність у застосуванні, що сприяє дотриманню хворим режиму лікування (комплайнс). Це особливо важливо при амбулаторному лікуванні соціально активних хворих, які порушують режим прийому ліків. Комплайнс значною мірою залежить від необхідної частоти прийому лікарського препарату протягом доби, а також від тривалості курсу лікування. В таких випадках перевагу надають лікарським засобам, які призначають 1-2 рази на добу (наприклад, препарат амоксицилін/клавуланової кислоти, що призначається 2 рази на добу) та/або короткими курсами (наприклад, азитроміцин).
Режими застосування антибіотиків для лікування хворих на НП наведені в табл. 4.
9. Емпірична антибактеріальна терапія хворих
на НП в амбулаторних умовах
Діагноз НП може бути встановлений за даними анамнезу, клінічної картини захворювання та результатами фізикального обстеження пацієнта. Однак доцільним є проведення рентгенологічного обстеження органів грудної клітки для уточнення тяжкості захворювання і показань для можливої госпіталізації. Рутинна мікробіологічна діагностика НП в амбулаторній практиці недостатньо інформативна і не має суттєвого впливу на вибір антибактеріального препарату.
Рішення про лікування хворого на НП в амбулаторних умовах ґрунтується на початковій оцінці їхнього стану тяжкості з урахуванням соціальних факторів (адекватний догляд дома). У цих пацієнтів, які віднесені до групи з низьким ризиком летального кінця, за умови призначення адекватного лікування стан має покращитися протягом 48 год. (див. далі критерії ефективності антибактеріальної терапії). Для тих хворих, у яких не відзначено покращання протягом 48 год., необхідно вирішити питання про доцільність госпіталізації (з урахуванням основних та додаткових несприятливих прогностичних критеріїв) або проведення рентгенографії легень. Пацієнтів, яких не відносять до групи з низьким ризиком летального кінця, але лікують амбулаторно, необхідно спостерігати щоденно впродовж перших 3 днів лікування.
У хворих на НП I групи (з нетяжким перебігом захворювання, які не потребують госпіталізації, без супутньої патології та інших "модифікуючих" факторів) адекватний клінічний ефект можливий при пероральному прийомі антибактеріальних хіміопрепаратів (табл. 5). Як засіб вибору рекомендують амоксицилін (призначати ампіцилін всередину недоцільно через його низьку біодоступність) або макролід (азитроміцин, еритроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин, спіраміцин). In vitro амоксицилін не перекриває весь спектр потенційних патогенів, проте за даними контрольованих клінічних досліджень не виявлено відмінностей в ефективності лікування із застосуванням антибіотиків цих груп, а також окремих представників класу макролідних антибіотиків. Як альтернативний препарат рекомендують призначати тетрациклін (доксициклін). Цим пацієнтам вважають недоцільним призначати фторхінолони.
До II групи відносять хворих на НП з нетяжким перебігом, які не потребують госпіталізації, з наявністю супутньої патології та/або інших "модифікуючих" факторів (див. табл. 5). Виражений клінічний ефект також можливий у разі застосування пероральних антибіотиків. Однак, оскільки збільшується ймовірність етіологічної ролі грамнегативних мікроорганізмів (у тому числі тих, що мають деякі механізми розвитку резистентності до антибіотиків), як засоби вибору рекомендують захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота) або цефалоспорин II покоління (цефуроксиму аксетил). Однак поки що відсутні достовірні дані про різну клінічну ефективність антибіотиків цих груп. Альтернативною терапією може бути застосування фторхінолону III-IV покоління. За неможливості перорального прийому препарату призначають парентеральне введення цефалоспорину III покоління (краще цефтриаксон, який можна застосувати 1 раз на добу).
Критерії ефективності антибактеріальної терапії
Оцінку ефективності антибактеріальної терапії препаратами вибору необхідно (обов'язково!) проводити через 48 год. від початку лікування (повторний огляд хворого). Доцільним є контакт із пацієнтом по телефону на другий день від початку лікування.
Основними критеріями ефективності в ці терміни слід вважати зменшення вираженності інтоксикації та зниження температури тіла хворого, відсутність ознак дихальної недостатності. Якщо на початку лікування у пацієнта були відсутні ці прояви захворювання, слід орієнтуватися на його загальний стан та показники загального клінічного аналізу крові (кількість лейкоцитів, ШОЕ). За наявності позитивної динаміки наведених показників продовжують призначену антибактеріальну терапію. Якщо у пацієнта зберігаються висока лихоманка та інтоксикація або симптоматика прогресує, то лікування слід вважати неефективним, антибактеріальний засіб замінити на інший (альтернативні антибіотики) (табл. 6) та повторно визначити доцільність госпіталізації.
Тривалість антибактеріальної терапії
У пацієнтів з нетяжким перебігом НП антибактеріальна терапія може бути завершена після досягнення нормалізації температури тіла протягом 3-5 днів. В таких випадках тривалість лікування складає, як правило, 7-10 днів. У разі отримання клінічних або епідеміологічних даних, які свідчать про мікоплазмену або хламідійну етіологію НП, тривалість антибактеріальної терапії складає в середньому 10-14 днів. Якщо позитивного ефекту лікування досягнуто, в ці терміни заміна антибіотика недоцільна.
Критерії достатності антибактеріальної терапії хворих на НП:
- Температура тіла нижче 37,5 град. С.
- Відсутність симптомів інтоксикації.
- Відсутність ознак дихальної недостатності (частота дихання нижче 20 за 1 хв.).
- Відсутність гнійного мокротиння.
- Кількість лейкоцитів в крові менше 10х(10 в степені 9)/л, нейтрофільних гранулоцитів - менше 80%, юних форм - менше 6%.
- Відсутність негативної динаміки за даними рентгенологічного дослідження.
Продовження антибактеріальної терапії або її корекція при збереженні окремих клініко-рентгенологічних або лабораторних ознак захворювання не завжди доцільне (табл. 7).
В більшості випадків ці симптоми НП зникають самостійно або під впливом симптоматичного лікування. Тривалий субфебрилітет не є ознакою бактеріальної інфекції, а частіше - проявом постінфекційної астенії хворого.
Рентгенологічна динаміка відбувається більш повільно, ніж клінічна, тому дані контрольного рентгенологічного дослідження легень не можуть бути беззаперечним критерієм для визначення тривалості антибактеріальної терапії. Лише у 60% пацієнтів у віці до 50 років із НП без супутніх захворювань зворотний розвиток рентгеноморфологічних змін в легенях відбувається впродовж перших 4 тиж. Однак у випадку тривалої наявності клінічної, лабораторної та рентгенологічної симптоматики НП потрібно проводити диференціальну діагностику з такими захворюваннями, як емпієма плеври, рак легень, туберкульоз, застійна серцева недостатність тощо (див. нижче).
10. Емпірична антибактеріальна терапія
хворих на НП в умовах стаціонару
Окрім урахування даних анамнезу, клінічної картини захворювання та результатів фізикального обстеження пацієнта для встановлення діагнозу НП, визначення тяжкості перебігу захворювання та вибору місця лікування хворого (терапевтичне відділення або ВРІТ) необхідно виконати:
- рентгенологічне обстеження органів грудної клітки;
- загальний аналіз крові;
- біохімічний аналіз крові (сечовина, креатинін, електроліти, ферменти печінки);
- мікробіологічне дослідження (мікроскопія пофарбованого за Грамом мазка мокротиння, засів мокротиння для виділення збудника та визначення його чутливості до антибіотиків, дослідження гемокультури).
За наявності плеврального випоту необхідно виконати плевральну пункцію і провести цитологічне, біохімічне та мікробіологічне дослідження плевральної рідини. При тяжкому перебігу НП доцільно досліджувати насиченість крові киснем (SaO2), гази артеріальної крові (РаО2, РаСО2) для визначення потреби хворого в проведенні штучної вентиляції легень.
Вибір стартової антибактеріальної терапії
Хворим I та II груп, які госпіталізовані за соціальних обставин, призначають відповідну пероральну антибактеріальну терапію (див. розділ 9).
У хворих, які госпіталізовані за медичними показаннями, припускають більш тяжкий перебіг НП, тому терапію доцільно розпочинати з призначення антибіотиків парентерально (в/м, в/в). Через 3-4 дні при досягненні позитивного клінічного ефекту (нормалізація температури тіла, зменшення вираженості інтоксикації та інших симптомів захворювання) можливий перехід до перорального прийому антибіотика до завершення повного курсу антибактеріальної терапії (ступінчаста терапія).
Госпіталізованим у терапевтичне відділення хворим III групи з НП нетяжкого перебігу необхідно проводити парентеральну терапію з використанням амінопеніциліну, переважно захищеного (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам), або цефалоспорину II-III покоління (цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон) (табл. 8). У разі неефективності препарату вибору через 48 год. слід добавити до нього макролід (комбінована терапія) або замінити його фторхінолоном III-IV покоління (монотерапія).
Хворим IV групи з НП тяжкого перебігу, які госпіталізовані у ВРІТ, слід невідкладно призначити антибактеріальну терапію, оскільки відстрочування призначення антибіотика навіть на 8 год достовірно підвищує летальність таких пацієнтів.
Для лікування хворих цієї групи, які не мають факторів ризику Pseudomonas aeruginosa, рекомендують внутрішньовенно вводити захищений амінопеніцилін (амоксицилін/клавуланова кислота, ампіцилін/сульбактам) або цефалоспорин III покоління (цефотаксим, цефтриаксон) разом із макролідом. В якості альтернативної терапії пропонують комбінацію фторхінолону III-IV покоління з бета-лактамамом (табл. 9). Отримано значну кількість даних, які свідчать про високу клінічну ефективність парентеральних форм фторхінолонів II покоління у хворих на НП з тяжким перебігом, однак порівняно з бета-лактамами та фторхінолонами III-IV покоління ці препарати мають нижчу антипневмококову активність. При легіонельозній пневмонії ефективне поєднання макроліда з рифампіцином. В якості альтернативної терапії рекомендують призначати фторхінолон III-IV покоління.
Для лікування хворих IV групи з наявністю факторів ризику Pseudomonas aeruginosa необхідно призначати внутрішньовенно: фторхінолон II покоління (ципрофлоксацин) в поєднанні з бета-лактамом, активним у відношенні синьогнійної палички (цефтазидим, цефепім, меропенем) або аміноглікозидом. В якості альтернативної терапії пропонують антипсевдомонадний бета-лактам (меропенем) в поєднанні з аміноглікозидом.
Критерії ефективності антибактеріальної терапії
Оцінку ефективності антибактеріальної терапії з використанням препаратів вибору необхідно (обов'язково!) проводити через 48-72 год. від початку лікування. Основними критеріями ефективності в ці терміни слід вважати зменшення проявів інтоксикації та зниження температури тіла хворого, відсутність ознак дихальної недостатності. За наявності позитивної динаміки наведених показників призначену антибактеріальну терапію продовжують. Якщо у пацієнта зберігаються висока лихоманка та інтоксикація, або симптоматика прогресує, то лікування слід вважати неефективним і провести відповідну корекцію терапії.
За неефективності антибактеріальної терапії необхідно додатково обстежити хворого для уточнення діагнозу або виявлення можливих ускладнень пневмонії (див. розділ 13).
Для оцінки стану хворого та ефективності терапії доцільно провести такі дослідження:
- клінічний аналіз крові - на 2-й день та після закінчення антибактеріальної терапії;
- біохімічний аналіз крові - за наявності змін при першому дослідженні - контрольний аналіз через 1 тиж.;
- дослідження газів крові або SaO2 у хворих з тяжким перебігом НП - щоденно до нормалізації показників;
- рентгенографія органів грудної клітки - через 2-3 тиж. після початку лікування (перед випискою із стаціонару), при погіршенні стану пацієнта - у більш ранні терміни.
Тривалість антибактеріальної терапії
У пацієнтів з нетяжким перебігом НП антибактеріальна терапія може бути завершена після досягнення стійкої нормалізації температури тіла протягом 3-5 днів. У таких випадках тривалість лікування складає, як правило, 7-10 днів.
У хворих на НП з тяжким перебігом та невстановленою етіологією тривалість антибіотикотерапії складає 10 днів. У ці терміни звичайно відзначають зникнення лейкоцитозу.
У разі отримання клінічних або епідеміологічних даних, які свідчать про мікоплазмену або хламідійну етіологію захворювання, тривалість антибактеріальної терапії складає в середньому 10-14 днів.
При лікуванні хворих на НП стафілококової етіології або зумовленої грамнегативними ентеробактеріями рекомендують проведення більш тривалої антибактеріальної терапії - від 14 до 21 дня, а за наявності даних про легіонельозну етіологію захворювання - 21 день.
Критерії достатності антибактеріальної терапії хворих на НП
- Температура тіла нижче 37,5 град. С.
- Відсутність симптомів інтоксикації.
- Відсутність ознак дихальної недостатності (частота дихання нижче 20 за 1 хв).
- Відсутність гнійного мокротиння.
- Кількість лейкоцитів в крові менше 10х(10 в степені 9)/л, нейтрофільних гранулоцитів - менше 80%, юних форм - менше 6%.
- Відсутність негативної динаміки за даними рентгенологічного дослідження.
Продовження антибактеріальної терапії та перебування в стаціонарі при збереженні окремих клініко-рентгенологічних або лабораторних ознак захворювання не завжди доцільне (див. табл. 7). У більшості випадків ці симптоми НП зникають самостійно або під впливом симптоматичного лікування. Тривалий субфебрилітет не є ознакою бактеріальної інфекції, а, ймовірно, проявом постінфекційної астенії хворого.
Рентгенологічна динаміка відбувається більш повільно, ніж клінічна, тому дані контрольної рентгенографії легень не можуть бути беззаперечним критерієм для визначення тривалості антибактеріальної терапії. Лише у кожного 4-го пацієнта старшого віку, за наявності супутніх захворювань та ускладненого перебігу НП (вторинна бактеріємія), повне розсмоктування пневмонічної інфільтрації відзначається впродовж 1-го місяця.
У пацієнтів із ранньою (адекватною) клінічною "відповіддю" на призначену антибактеріальну терапію можлива заміна парентерального введення антибіотиків на пероральний прийом з подальшою випискою зі стаціонару.
Пацієнтам з відсутністю адекватної клінічної "відповіді" на лікування протягом перших 3 днів після госпіталізації або з раннім швидким погіршенням клінічного перебігу захворювання через 24-48 год. після початку лікування необхідно провести корекцію лікування та додаткове обстеження.
У випадку тривалого збереження клінічної, лабораторної та рентгенологічної симптоматики НП потрібно проводити диференціальну діагностику з такими захворюваннями, як рак легень, туберкульоз, застійна серцева недостатність та ін. (див. розділ 14).
11. Ступінчаста антибактеріальна терапія хворих на НП
До цього часу удосконалення тактики антибіотикотерапії у хворих на НП залишається актуальним завданням. Одним з перспективних способів вирішення цього питання є застосування ступінчастого підходу до лікування. Ця тактика передбачає двоетапність призначення антибіотиків для лікування госпіталізованих хворих: перехід з парентерального введення на пероральний прийом у можливо найбільш короткі терміни з урахуванням клінічного стану пацієнта.
Потенційними перевагами ступінчастої терапії є зменшення тривалості парентерального введення антибіотика, що сприяє суттєвому зниженню вартості лікування (витрати на закупівлю та введення антибіотиків; зменшення кількості ускладнень, що зумовлені парентеральним введенням препаратів), а також скороченню тривалості госпіталізації за умови збереження високої клінічної ефективності лікування. Це дозволяє завершити реабілітацію пацієнтів у більш сприятливому навколишньому середовищі та уникнути ризику приєднання нозокоміальної інфекції.
Важливими моментами під час ступінчастої терапії є термін переведення хворого на прийом антибіотика всередину, що здійснюють за умови стабілізації стану пацієнта, нормалізації температури тіла та покращання клінічної картини захворювання.
Основні критерії для переведення хворого
на пероральний прийом антибіотика
- Нормальна температура тіла під час двох послідовних вимірювань з інтервалом 8 год.
- Зменшення вираженості задишки.
- Непорушена свідомість.
- Позитивна динаміка інших симптомів захворювання.
- Відсутність порушень всмоктування в травному тракті.
- Згода (настроєність) пацієнта на пероральний прийом препаратів.
Як правило, можливість переходу на пероральне застосування антибіотика виникає через 2-4 дні від початку лікування.
При проведенні ступінчастої терапії перевагу надають антибактеріальним препаратам, що мають дві лікарські форми - як для парентерального введення, так і для застосування всередину (табл. 9). Однак для прийому всередину можливе призначення антибіотиків інших груп, які мають подібні антимікробні властивості та однаковий рівень набутої резистентності. Вибраний препарат повинен мати також високу біодоступність, не взаємодіяти з іншими засобами, добре переноситися, мати тривалий період напіввиведення та низьку вартість курсу лікування.
12. Антибактеріальна терапія хворих на
НП встановленої етіології
Антибактеріальні препарати для лікування хворих на НП встановленої етіології наведені в табл. 10. Перелік препаратів, які мають підтверджену клінічну ефективність при лікуванні хворих з НП встановленої етіології, не слід обмежувати наведеними в цій таблиці. Відбір нових препаратів для їх використання в якості засобів вибору має ґрунтуватися на експертній оцінці опублікованих результатів клінічних випробувань, а також з урахуванням національних і міжнародних рекомендацій.
13. Ускладнення НП
- Плевральний випіт;
- емпієма плеври;
- деструкція/абсцес легеневої тканини;
- гострий респіраторний дистрес-синдром;
- гостра дихальна недостатність;
- інфекційно-токсичний шок;
- вторинна бактеріємія, сепсис, гематогенні вогнища відсіву;
- перикардит, міокардит та ін.
Найбільш важливими, в тому числі і з точки зору планування антибактеріальної терапії, є гнійно-деструктивні ускладнення захворювання.
Абсцес легень - патологічний процес, який характеризується формуванням обмеженої порожнини в легеневій тканині в результаті некрозу та гнійного розплавлення. Виникнення абсцесу легень пов'язують насамперед з анаеробними збудниками (Bactetroides spp., F.аnucleatum, Peptostreptococcus spp. та ін.), досить часто - з ентеробактеріями (внаслідок аспірації вмісту ротоглотки) або Staphylococcus aureus.
Антибіотиками вибору є амоксицилін/клавуланова кислота або ампіцилін/сульбактам - внутрішньовенно; можливе застосування цефоперазону/сульбактаму внутрішньовенно; бензилпеніциліну + метронідазолу внутрішньовенно, потім амоксициліну + метронідазолу всередину (ступінчаста терапія). До альтернативних препаратів відносять: лінкозамід + аміноглікозид або цефалоспорин III-IV покоління; фторхінолон II-III покоління + метронідазол; фторхінолон IV покоління; карбапенем. Тривалість терапії визначають індивідуально, але, як правило, вона складає 3-4 тиж. та більше.
Емпієма плеври (гнійний плеврит) - патологічний процес, який характеризується накопиченням гною в плевральній порожнині (кількість лейкоцитів у випоті більше 25000/мл (з перевагою поліморфноядерних форм) та/або з наявністю мікроорганізмів (за даними бактеріоскопії або засіву), та/або рН менше 7,1). Основними збудниками емпієми плеври, яка пов'язана з пневмонією (з абсцесом легень або без нього), є анаероби (досить часто в поєднанні з аеробними грамнегативними бактеріями). У більшості хворих вдається здійснити цілеспрямовану антибактеріальну терапію на основі даних мікробіологічного дослідження плеврального випоту. Якщо збудника гнійного плевриту не виділено, необхідно призначити антибіотик/антибіотики, активні у відношенні ймовірних збудників. У випадку так званої гострої постпневмонічної емпієми плеври це насамперед Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus та Haemophilus influenzae. В такому випадку перевагу надають цефалоспоринам II-IV покоління.
При підгострому/хронічному перебігу емпієми плеври нерідко етіологічного значення набувають анаеробні стрептококи, бактероїди та грамнегативні ентеробактерії. В зв'язку з цим препаратами вибору є амоксицилін/клавуланова кислота або ампіцилін/сульбактам; альтернативними - карбапенем або цефалоспорин III-IV покоління + метронідазол. Як правило, одночасно із антибактеріальною терапією проводять торакотомічне дренування та рідше - торакоскопію і декортикацію.
14. Затяжний перебіг НП
У більшості хворих на НП після 3-5 днів потенційно ефективної антибактеріальної терапії нормалізується температура тіла та регресують інші клінічні ознаки захворювання. При цьому одужання за даними рентгенологічного дослідження, як правило, відзначають пізніше клінічного. У тих випадках, коли на фоні покращання клінічної картини до кінця 4-го тижня від початку захворювання не вдається досягти повного рентгенологічного розсмоктування вогнищево-інфільтративних змін в легенях, необхідно думати про пневмонію, яка не розсмоктується (повільно розсмоктується), або про пневмонію із затяжним перебігом.
Можливими факторами ризику затяжного перебігу захворювання можуть бути:
- Вік старше 50 років.
- Хронічний алкоголізм.
- Наявність супутніх інвалідизуючих захворювань внутрішніх органів (хронічні обструктивні захворювання легень, застійна серцева недостатність, ниркова недостатність, злоякісні пухлини, цукровий діабет та ін.).
- Тяжкий перебіг пневмонії.
- Мультичасткова поширеність пневмонічної інфільтрації.
- Вірулентні збудники пневмонії (Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, грамнегативні ентеробактерії).
- Тютюнопаління.
- Клінічна неефективність призначеної терапії (зберігаються лейкоцитоз та лихоманка).
- Вторинна бактеріємія.
- Набута антибіотикорезистентність збудника захворювання.
Особливого значення набуває правильність вибору емпіричної антибактеріальної терапії, режиму дозування та дотримання хворим усіх лікарських рекомендацій. Необхідно бути впевненим, що у вогнищі запалення створена необхідна концентрація антибіотика, а тому необхідно виключити "секвестровані" фокуси інфекції (наприклад, емпієма плеври, абсцес легень, позаторакальні "відсіви").
Особливо важливого значення має диференціальна діагностика НП із затяжним перебігом та вогнищево-інфільтративного туберкульозу легень. Також слід враховувати широке коло неінфекційних захворювань, які мають подібні до пневмонії ознаки та створюють при цьому певні диференціально-діагностичні утруднення (табл. 11).
За наявності факторів ризику затяжного перебігу НП, але якщо при цьому спостерігається клінічне покращання, через 4 тиж. доцільно провести контрольне рентгенологічне дослідження органів грудної клітки. Якщо ознаки клінічного покращання відсутні та/або у пацієнта наявні фактори ризику затяжного перебігу НП, тоді безумовно показане негайне додаткове обстеження хворого КТ органів грудної клітки, фібробронхоскопія та ін. (схема).
15. Помилки в лікуванні хворих на НП
На жаль, і зараз при проведенні антибіотикотерапії хворих на НП припускаються деяких типових помилок (табл. 12).
На сьогодні відсутні необхідні докази доцільності призначення різних біогенних стимуляторів, антигістамінних препаратів, вітамінів, імуномодуляторів (за винятком гранулоцитарного колонієстимулювального фактора і препаратів IgG для внутрішньовенного введення), а також тривалого застосування нестероїдних протизапальних препаратів та ненаркотичних анальгетиків. Ефективність та безпека цих лікарських засобів не підтверджені результатами рандомізованих контрольованих досліджень, що вимагає подальшого вивчення та не дає змоги рекомендувати їх для лікування хворих на НП.
Таблиця 1
Природна активність
in vitro антибіотиків та набута
резистентність збудників НП
--------------------------------------------------------------------------------
|Антибіотик |Strepto-|Haemo-|Mora- |Mycop- |Legio-|Staphilo-|Klebsiella|
| |coccus |philus|xella |lasma |nella |coccus |spp. |
| |pneumo- |influ |catar-|pneumo-|spp. |aureus | |
| |niae |enzae |rhalis|niae, | | | |
| | | | |Chlamy-| | | |
| | | | |dophyla| | | |
| | | | |pneumo-| | | |
| | | | |niae | | | |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Бензилпеніцилін |++/r |0 |0 |0 |0 |++/R |0 |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Ампіцилін, |++/r |++/r |0 |0 |0 |++/R |+/R |
|амоксицилін | | | | | | | |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Амоксицилін/ |++/r |++/0 |++ |0 |0 |++/0 |+/r |
|клавуланова кислота| | | | | | | |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Цефазолін |+/r |0 |+ |0 |0 |+/0 |0 |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Цефуроксим |+/r |+/0 |+ |0 |0 |+/0 |+/r |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Цефотаксим, |++/r |++/0 |++ |0 |0 |+/0 |++/r |
|цефтриаксон | | | | | | | |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Цефепім |++/0 |++/0 |+ |0 |0 |++/0 |++/0 |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Карбапенеми |++/0 |++/0 |++ |0 |0 |++/0 |++/0 |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Макроліди |++/r |+/r |+ |++/0 |++/0 |+/r |0 |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Доксициклін |+/R |+/r |+ |++/0 |++/0 |+/r |+/r |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Ко-тримоксазол |+/R |+/R |+/r |0 |0 |+/r |+/R |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Ципрофлоксацин, |+/r |++/0 |++/0 |+/0 |++/0 |+/r |++/0 |
|офлоксацин | | | | | | | |
|-------------------+--------+------+------+-------+------+---------+----------|
|Левофлоксацин, |++/0 |++/0 |++ |++/0 |++/0 |++/0 |++/0 |
|моксифлоксацин | | | | | | | |
--------------------------------------------------------------------------------
_______________
Примітки:
1) природна антимікробна активність: 0 - відсутня, + -
помірна, ++ - висока;
2) набута резистентність: 0 - відсутня або незначна (<10%), r
- невисока, але може мати клінічне значення (10-20%), R - суттєва,
знижує клінічну ефективність препарату.
Таблиця 1
Оцінка
факторів ризику летального кінця
у хворих на НП (PORT)
------------------------------------------------------------------
| Ознака | Кількість балів |
|----------------------------------------------------------------|
| Демографічні фактори |
|----------------------------------------------------------------|
|Вік: | |
|---------------------------------------+------------------------|
|чоловіки |= вік (роки) |
|---------------------------------------+------------------------|
|жінки |= вік - 10 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Перебування в будинках нагляду |+ 10 |
|----------------------------------------------------------------|
| Супутні захворювання |
|----------------------------------------------------------------|
|Пухлини |+ 30 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Захворювання печінки |+ 20 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Серцева недостатність (стадія |+ 10 |
|декомпенсації) | |
|---------------------------------------+------------------------|
|Захворювання судин мозку |+ 10 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Захворювання нирок |+ 10 |
|----------------------------------------------------------------|
| Симптоми |
|----------------------------------------------------------------|
|Порушення свідомості |+ 20 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Тахіпное > 30 за 1 хв |+ 20 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Систолічний артеріальний тиск < 90 |+ 20 |
|мм. рт. ст. | |
|---------------------------------------+------------------------|
|Гіпотермія (<35 град. С) чи гіпертермія|+ 15 |
|(> 40 град. С) | |
|---------------------------------------+------------------------|
|Тахікардія > 125 за 1 хв |+ 10 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Плевральний випіт |+ 10 |
|----------------------------------------------------------------|
| Лабораторні ознаки |
|----------------------------------------------------------------|
|pH крові < 7,35 |+ 30 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Азот сечовини крові > 10,7 ммоль/л |+ 20 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Na+ крові < 130 мекв/л |+ 20 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Глюкоза крові > 13,9 ммоль/л |+ 10 |
|---------------------------------------+------------------------|
|Гематокрит < 30% |+ 10 |
|---------------------------------------+------------------------|
|РаО2 < 60 мм рт. ст., SaO2 < 90% |+ 10 |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 2
Класи ризику
летального кінця у хворих на НП (PORT)
------------------------------------------------------------------
|Клас ризику |Сума балів |Летальність, % |Лікування |
|---------------+----------------+----------------+--------------|
|I |0 |0,1 |Амбулаторне |
|---------------+----------------+----------------+--------------|
|II |< 70 |0,6 |Амбулаторне |
|---------------+----------------+----------------+--------------|
|III |71-90 |2,8 |Амбулаторне |
| | | |(стаціонарне) |
|---------------+----------------+----------------+--------------|
|IV |91-130 |8,2 |Стаціонарне |
|---------------+----------------+----------------+--------------|
|V |> 130 |29,2 |Стаціонарне |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 3
Основні антимікробні засоби,
які використовують в лікуванні дорослих, хворих на НП
------------------------------------------------------------------
| Препарат | Шлях | Доза та кратність введення |
| | введення | |
|----------------------------------------------------------------|
|Природні пеніциліни |
|----------------------------------------------------------------|
|Бензилпеніцилін |В/в, в/м |1 000 000-3 000 000 ОД з |
| | |інтервалом 4 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Амінопеніциліни |
|----------------------------------------------------------------|
|Ампіцилін |В/в, в/м |0,5-1 г з інтервалом 6 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Амоксицилін |Всередину |0,5-1г з інтервалом 8 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Амоксицилін/ |В/в, |1,2 г з інтервалом 8-12 год |
|клавуланова кислота |всередину, |0,625 г з інтервалом 8 год |
| |всередину |0,625 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Ампіцилін/сульбактам |В/в, в/м |1,5-3 г з інтервалом 6-8 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Пеніциліни, стійкі до дії пеніциліназ |
|----------------------------------------------------------------|
|Оксацилін |В/в, в/м, |2 г з інтервалом 4-6 год |
| |всередину | |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефалоспорини I покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефазолін |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 8-12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефалексин |Всередину |0,5 г з інтервалом 6 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефалоспорини II покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефамандол |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 6 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефокситин |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 4-8 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефуроксим |В/в, в/м |0,75-1,5 г з інтервалом 8-12 |
| | |год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефуроксиму аксетил |Всередину |0,5 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефаклор |Всередину |0,5 г з інтервалом 8 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефалоспорини III покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефоперазон |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 8-12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефотаксим |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 8-12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефтриаксон |В/в, в/м |1-2 г з інтервалом 24 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефтазидим |В/в, в/м |2 г з інтервалом 8 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефалоспорини IV покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Цефепім |В/в |2 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Цефпіром |В/в |2 г з інтервалом 12 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Карбапенеми |
|----------------------------------------------------------------|
|Меропенем |В/в, в/м |1 г з інтервалом 8 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Іміпенем/целастатин |В/в |0,5 г з інтервалом 6 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Монобактами |
|----------------------------------------------------------------|
|Азтреонам |В/в, в/м |2 г з інтервалом 8 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Аміноглікозиди |
|----------------------------------------------------------------|
|Гентаміцин |В/в |3-5 мг/кг з інтервалом 24 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Тобраміцин |В/в |5 мг/кг з інтервалом 24 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Нетилміцин |В/в |4-6 мг/кг з інтервалом 24 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Амікацин |В/в |15 мг/кг з інтервалом 24 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Макроліди |
|----------------------------------------------------------------|
|Азитроміцин |Всередину |0,5 г з інтервалом 24 год |
| | |протягом 3 днів |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Кларитроміцин |Всередину |0,5 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Мідекаміцин |Всередину |0,4 г з інтервалом 8 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Спіраміцин |В/в, |1 500 000-3 000 000 МО з |
| |всередину |інтервалом 8-12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Еритроміцин |В/в, |0,5 г з інтервалом 6 год |
| |всередину | |
|----------------------------------------------------------------|
|Фторхінолони II покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Ципрофлоксацин |В/в, |0,4 г з інтервалом 12 год; |
| |всередину |0,5 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Офлоксацин |В/в, |0,4 г з інтервалом 12 год |
| |всередину | |
|----------------------------------------------------------------|
|Фторхінолони III покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Левофлоксацин |В/в, |0,5 г з інтервалом 12-24 год |
| |всередину | |
|----------------------------------------------------------------|
|Фторхінолони IV покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Моксифлоксацин |Всередину |0,4 г з інтервалом 24 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Тетрацикліни |
|----------------------------------------------------------------|
|Доксициклін |Всередину |0,2 г з інтервалом 24 год |
|----------------------------------------------------------------|
|Препарати різних груп |
|----------------------------------------------------------------|
|Ванкоміцин |В/в |1 г з інтервалом 12 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Рифампіцин |В/в, |0,5 г з інтервалом 12 год; |
| |всередину |0,6-0,9 г з інтервалом 24 год |
|---------------------+-----------+------------------------------|
|Кліндаміцин |В/в, в/м, |0,45-0,6 г з інтервалом 6-8 |
| |всередину |год |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 4
Антибактеріальна терапія
хворих НП в амбулаторних умовах
------------------------------------------------------------------
| Група хворих | Можливий | Препарат вибору |Альтернативний|
| | збудник | | препарат |
|--------------+---------------+------------------+--------------|
|I група |S. pneumoniae, |Пероральний |Пероральний |
|(з нетяжким |M. pneumoniae, |прийом: |прийом: |
|перебігом НП, |C. pneumoniae, |амоксицилін або |доксициклін |
|без супутньої |H. influenzae |макролід | |
|патології та | | | |
|інших | | | |
|"модифікуючих"| | | |
|факторів) | | | |
|--------------+---------------+------------------+--------------|
|II група |S. pneumoniae, |Пероральний |Пероральний |
|(з нетяжким |H. influenzae, |прийом: |прийом: |
|перебігом НП, |M. pneumoniae, |амоксицилін/ |макролід або |
|з наявністю |C. pneumoniae, |клавуланова |фторхінолон |
|супутньої |S. aureus, |кислота або |III-IV |
|патології |M. catarrhalis,|цефуроксиму |покоління, або|
|та/або інших |родина |аксетил |цефтриаксон* |
|"модифікуючих"|Enterobacte- | | |
|факторів) |riaceae | | |
------------------------------------------------------------------
_______________
* Парентеральне введення цефтриаксону призначають за
неможливості перорального прийому інших препаратів.
Таблиця 5
Вибір
антибактеріального препарату за неефективності
стартового режиму терапії
------------------------------------------------------------------
| Група |Препарат, який |Препарат, який| Можлива причина |
| хворих | застосовували | слід | неефективності |
| | на 1-му етапі |застосовувати | препарату |
| | лікування |на 2-му етапі | |
| | | лікування | |
|---------+---------------+--------------+-----------------------|
|I |Амоксицилін |Макролід або |Атипові збудники |
| | |доксициклін |S. pneumoniae |
|---------+---------------+--------------+-----------------------|
|I |Макролід |Амоксицилін |Макролідорезистентний |
|---------+---------------+--------------+-----------------------|
|II |Захищений |Макролід або |Атипові збудники, |
| |амінопеніцилін |фторхінолон |антибіотикорезистен |
| |або |III-IV |тний |
| |цефалоспорин II|покоління |S. pneumoniae |
| |покоління | | |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 6
Клінічні ознаки
та стани, які не є показанням для продовження
антибактеріальної терапії або її модифікації
------------------------------------------------------------------
| Клінічна ознака | Пояснення |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Стійкий субфебрилітет |За відсутності інших ознак |
|(температура тіла в межах |бактеріальної інфекції може |
|37,0-37,5 град. С) |бути проявом неінфекційного |
| |запалення, постінфекційної |
| |астенії (вегетативної |
| |дисфункції), медикаментозної |
| |лихоманки |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Збереження залишкових змін на |Можуть зберігатися протягом |
|рентгенограмі (інфільтрація, |1-2 міс. та більше після |
|посилення легеневого малюнка) |перенесеної пневмонії |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Сухий кашель |Може зберігатися протягом |
| |1-2 міс. після перенесеної |
| |пневмонії, особливо у курців та|
| |пацієнтів з ХОЗЛ |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Збереження хрипів під час |Сухі хрипи можуть зберігатися |
|аускультації |протягом 3-4 тиж. і більше |
| |після перенесеної пневмонії і |
| |свідчать про природний перебіг |
| |захворювання (локальний |
| |ендобронхіт або пневмосклероз |
| |на місці фокуса запалення) |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Збільшення ШОЕ |Неспецифічний показник, не є |
| |лише ознакою бактеріальної |
| |інфекції |
|--------------------------------+-------------------------------|
|Слабкість, що зберігається, |Прояви постінфекційної астенії |
|пітливість | |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 7
Антибактеріальна терапія
хворих на НП в умовах стаціонару
------------------------------------------------------------------
| Група хворих | Можливий |Препарат вибору| Альтернативний |
| | збудник | | препарат |
|---------------+---------------+---------------+----------------|
|III група |S. pneumoniae, |Парентеральне |Внутрішньовенне |
|(госпіталізова-|H. influenzae, |застосування |застосування: |
|ні у |атипові |(в/м, в/в): |фторхінолон |
|терапевтичне |збудники, |амінопеніцилін |III-IV покоління|
|відділення з |грамнегативні |переважно | |
|нетяжким |ентеробактерії |захищений або | |
|перебігом НП) | |цефалоспорин | |
| | |II-III | |
| | |покоління +- | |
| | |макролід | |
|---------------+---------------+---------------+----------------|
|IV група |S. pneumoniae, |Внутрішньовенне|Внутрішньовенне |
|(госпіталізова-|Legionella |застосування: |застосування: |
|ні у ВРІТ з |spp., |захищений |фторхінолон |
|тяжким |H. influenzae, |амінопеніцилін |III-IV покоління|
|перебігом НП) |S. aureus, |або |+ бета-лактам |
| |М. pneumoniae, |цефалоспорин | |
| |грамнегативні |III покоління | |
| |ентеробактерії,|+ макролід | |
| |Pseudomonas | | |
| |spp., | | |
| |полімікробні | | |
| |асоціації | | |
|---------------+---------------+---------------+----------------|
| | |При підозрі на |Внутрішньовенне |
| | |P. aeruginosa: |застосування: |
| | |(в/в) |бета-лактам, |
| | |ципрофлоксацин |активний |
| | |+ бета-лактам, |у відношенні |
| | |активний у |синьогнійної |
| | |відношенні |палички, + |
| | |синьогнійної |аміноглікозид |
| | |палички, або | |
| | |аміноглікозид | |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 8
Антибактеріальні препарати,
які використовують для проведення
ступінчастої терапії НП
------------------------------------------------------------------
|Оптимальний препарат |Оптимальний препарат | Альтернативний |
| для в/в введення |для прийому всередину|препарат для прийому|
| | | всередину |
|----------------------------------------------------------------|
|Фторхінолони |
|----------------------------------------------------------------|
|Ципрофлоксацин |Ципрофлоксацин* |Фторхінолон II |
| | |покоління |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Левофлоксацин |Левофлоксацин |Бета-лактам + |
| | |макролід |
|----------------------------------------------------------------|
|Бета-лактами |
|----------------------------------------------------------------|
|Ампіцилін |Амоксицилін |Амоксицилін/ |
| | |клавуланова кислота |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Амоксицилін/ |Амоксицилін/ |Цефуроксиму аксетил |
|клавуланова кислота |клавуланова кислота | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Цефуроксим |Цефуроксиму аксетил |Амоксицилін/ |
| | |клавуланова кислота |
| | |або фторхінолон |
| | |III-IV покоління |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Цефтриаксон або |Цефуроксиму аксетил |Фторхінолон III-IV |
|цефотаксим | |покоління або |
| | |цефіксим чи |
| | |цефтибутен |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Цефтазидим, іміпінем |Цефуроксиму аксетил |Фторхінолон IV |
| | |покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Макроліди |
|----------------------------------------------------------------|
|Еритроміцин |Еритроміцин |Азітроміцин або |
| | |кларитроміцин, або |
| | |фторхінолон III-IV |
| | |покоління |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Спіраміцин |Спіраміцин | |
|----------------------------------------------------------------|
|Тетрацикліни |
|----------------------------------------------------------------|
|Доксициклін |Доксициклін |Макролід або |
| | |фторхінолон III |
| | |покоління |
|----------------------------------------------------------------|
|Лінкозаміди |
|----------------------------------------------------------------|
|Кліндаміцин |Кліндаміцин |Метронізадол + |
| | |бета-лактами, |
| | |фторхінолон IV |
| | |покоління |
------------------------------------------------------------------
_______________
* Не рекомендується застосовувати, якщо передбачуваний
збудник - S. pneumoniae.
Таблиця 9
Антибактеріальні препарати,
які застосовують для лікування хворих
на НП встановленої етіології
------------------------------------------------------------------
| Збудник | Препарат вибору | Альтернативний |
| | | препарат |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|S. pneumoniae: |Бензилпеніцилін або |Цефалоспорин I-IV |
|чутливий до |амінопеніцилін |покоління або |
|пеніциліну | |ванкоміцин чи |
| |Цефалоспорин III |кліндаміцин, або |
|стійкий до пеніциліну|покоління або |макролід чи |
| |ванкоміцин чи |тетрациклін |
| |фторхінолон III-IV | |
| |покоління |Карбапенем |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|H. influenzae |Захищений |Фторхінолон III-IV |
| |амінопеніцилін або |покоління або |
| |азитроміцин чи |кларитроміцин |
| |цефалоспорин II-III | |
| |покоління | |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|M. catarrhalis |Захищений |Фторхінолон III-IV |
| |амінопеніцилін або |покоління |
| |цефалоспорин II-III | |
| |покоління чи макролід | |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|S. aureus: |Оксацилін +- |Цефалоспорин I-IV |
|метициліночутливий |(рифампіцин або |покоління |
| |аміноглікозид) | |
| | | |
|метицилінорезистент- |Ванкоміцин +- | |
|ний |(рифампіцин або | |
| |аміноглікозид) | |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|Анаероби |Захищений |Карбапенем |
| |амінопеніцилін або | |
| |кліндаміцин | |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|Родина |Цефалоспорин III |Монобактам або |
|Enterobacteriaceae |покоління +- |захищений |
|(E. coli, Klebsiella |аміноглікозид або |амінопеніцилін чи |
|spp., Proteus spp., |карбапенем |фторхінолон II-IV |
|Enterobacter spp.) | |покоління |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|P. aeruginosa |Аміноглікозид + |Фторхінолон II |
| |бета-лактам, активний |покоління + |
| |у відношенні |аміноглікозид або |
| |синьогнійної палички |фторхінолон II |
| | |покоління + |
| | |бета-лактам, |
| | |активний у |
| | |відношенні |
| | |синьогнійної |
| | |палички |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|Legionella spp. |Макролід +- рифампіцин|Фторхінолон III-IV |
| | |покоління +- |
| | |рифампіцин |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|М. pneumoniae |Тетрациклін |Фторхінолон III-IV |
| |або макролід |покоління |
|---------------------+----------------------+-------------------|
|C. pneumoniae |Тетрациклін |Фторхінолон III-IV |
| |або макролід |покоління |
------------------------------------------------------------------
Таблиця 10
Неінфекційні причини
вогнищево-інфільтративних змін в легенях
------------------------------------------------------------------
|Новоутворення |
|Первинний рак легені (особливо так звана пневмонічна форма |
|бронхоальвеолярного раку) |
|Ендобронхіальні метастази |
|Аденома бронха |
|Лімфома |
|----------------------------------------------------------------|
|Тромбоемболія легеневої артерії та інфаркт легені |
|----------------------------------------------------------------|
|Імунопатологічні захворювання |
|Системні васкуліти |
|Вовчаковий пневмоніт |
|Алергічний бронхолегеневий аспергільоз |
|Облітеруючий бронхіоліт з пневмонією, що організується |
|Ідіопатичний легеневий фіброз |
|Еозинофільна пневмонія |
|Бронхоцентричний гранулематоз |
|----------------------------------------------------------------|
|Інші захворювання/патологічні стани |
|Застійна серцева недостатність |
|Медикаментозна (токсична) пневмопатія |
|Аспірація чужорідного тіла |
|Саркоїдоз |
|Легеневий альвеолярний протеїноз |
|Ліпоїдна пневмонія |
|Круглястий ателектаз |
------------------------------------------------------------------
----------------
| Хворий на НП |
----------------
| ТАК
V
-------------------------- ТАК
| Хворий старше 50 років |---------------
-------------------------- |
| НІ |
V |
---------------------------------------------- |
|Наявність у пацієнта одного із супутніх | |
|захворювань: | |
|- пухлина, | ТАК |
|- захворювання печінки, |---------- |
|- сердцева недостатність (декомпенсована), | | |
|- цереброваскулярні захворювання, | V V
|- захворювання нирок | -------------------
---------------------------------------------- |Пацієнт |
| НІ |відноситься до |
V |- II-IV класу |
---------------------------------------------- |ризику |
|Наявність у хворого одного із наступних | |- летального |
|функціональних порушень: | |кінця |
|- порушення свідомості, | -------------------
|- тахіпное >= 30 за 1 хв, |
|- систолічний артеріальний тиск < 90 |
|мм. рт. ст., |
|- гіпотермія (< 35 град. С) чи гіпертемія |
|(>= 40 град. С), |
|- тахікардія >= 125 за 1 хв. |
----------------------------------------------
| НІ
V
--------------------------------
|Пацієнт відноситься до I класу|
| ризику летального кінця |
--------------------------------
Рис 1. Алгоритм прогнозу класу ризику летального кінця
у хворих на НП (PORT)
----------------------------
| НП із затяжним перебігом |
----------------------------
|
V
---------------------------------------------------
| Наявність факторів ризику затяжного перебігу НП |
---------------------------------------------------
|
--------------------------------------
| |
V V
------------- -------------
| ТАК | | НІ |
------------- -------------
| |
V |
----------------------------- |
|Контроле рентгенологічне | V
|обстеження через 4 тиж. | ---------------------------
----------------------------- | Додаткове обстеження |
| |(КТ, бронхоскопія та ін.)|
V ---------------------------
----------------------------- A
|Розсмоктування пневмонічної| |
| інфільтрації | |
----------------------------- --------- |
|---------------->| НІ |-----------
| ---------
|
V --------------------------
----------- |У хворого немає потреби |
| ТАК |---------->|в додатковому обстеженні|
----------- --------------------------
Рис. 2 Схема обстеження хворого на НП із затяжним перебігом
Головний фтизіатр, Головний пульмонолог МОЗ України Ю.І.Фещенко
Затверджено
Наказ МОЗ України
28.10.2003 N 499
Інструкція
про клінічну класифікацію муковісцидозу;
консенсус щодо діагностики, лікування та
профілактики муковісцидозу
А. Клінічна класіфікація муковісцидозу
МВ з панкреатичною недостатністю.
МВ без панкреатичної недостатності в т.ч. первинно генітальна форма з ВБАСП (вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки)
Атипові форми
Примітки: До МВ з панкреатичною недостатністю відносять всі випадки МВ, які за попередньою класифікацією позначались як кишкова та змішана форми.
До МВ без панкреатичної недостатності можна відносити лише випадки з нормальною екзокринною функцією підшлункової залози, підтвердженою за допомогою лабораторних методів (відсутність нейтрального жиру в копрограмі, нормальні показники при дослідженні 72-годинної колекції калу (екскреція жиру не перевищує 4 г на добу), рівень еластази калу при імуноферментному аналізі не нижчий за 200). Наявність вродженої білатеральної аплазії сім'явиносної протоки верифікує лікар-уролог за допомогою пальпаторного обстеження яєчка, сім'яного канатику та епідідімусу, дослідження спермограми, біопсії яєчка.
До атипових форм МВ відносять випадки хронічного захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами (або з єдиним клінічним симптомом МВ) при нормальній екзокринній функції підшлункової залози та нормальним (< 40 ммоль/л) чи межуючим з нормою рівнем хлоридів поту.
Б. Консенсус щодо діагностики, лікування
та профілактики муковісцидозу
Суттєве підвищення середньої тривалості життя хворих на муковісцидоз (МВ) до 40 і більше років при покращанні якості їх життя в розвинених країнах світу, чого не можна сказати про Україну, пояснюється не лише досягненнями сучасної молекулярної біології, біотехнології, фармації, трансплантології та ін., але й, в першу чергу, створенню структурованої мережі спеціалізованих центрів МВ, налагодженню чіткої системи раннього виявлення хворих на МВ та своєчасного, постійного, достатнього їх лікування за узгодженими протоколами.
Зважаючи на те, що Угода завжди базується на реальних можливостях країни з урахуванням особливостей системи медичної допомоги населенню та поточного стану технічного та матеріального забезпечення діагностично-лікувального процесу, в проект, який пропонується, не включено деякі методи діагностики і лікування, які рекомендовані міжнародними Консенсусами, але ще не впроваджені в практику в Україні. Серед них скрінінг новонароджених на МВ за допомогою імунореактивного трипсіну чи молекулярної діагностики мутацій в ТРБМ гені, визначення різниці назального трансепітеліального потенціалу (хоча ці методи позначені як критерії діагностики МВ), проведення потової проби з використанням системи Macroduct та аналізатора Wescor, трансплантація легень, печінки, довготривалі в/в інфузії антибіотиків в домашніх умовах за допомогою спеціальних імплантованих пристроїв, використання ліків, які не зареєстровані Фармкомітетом України і відсутні в аптечній мережі, тощо. Доцільність і можливість їх використання повинна вирішуватись в установленому порядку, а при затвердженні відповідними органами вони можуть бути введені в наступну Угоду.
Визначення захворювання. Муковісцидоз (МВ) - це найбільш поширене моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке можна характеризувати як універсальну екзокринопатію. Основними проявами МВ є: хронічний обструктивний процес в дихальних шляхах, що супроводжується рекурентною бактеріальною інфекцією, порушення травної системи з недостатністю екзокринної функції підшлункової залози, підвищений вміст електролітів в потовій рідині та обструктивна азооспермія у чоловіків, що обумовлена вродженою агенезією сім'явиносних протоків.
Етіологія МВ. Причиною характерних патологічних змін в організмі хворого є наявність мутацій в обох алелях гена, локалізованого на довгому плечі хромосоми 7 (7q31). Цей ген контролює синтез трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ), який функціонує, як регульований циклічним аденозінмонофосфатом хлорний канал на апікальній поверхні епітеліальних клітин.
Патогенез МВ. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що і виступає причиною патофізіологічних процесів в організмі і розвитку основних клінічних проявів.
Класифікація МВ.
МВ з панкреатичною недостатністю.
МВ без панкреатичної недостатності в т.ч. первинно генітальна форма з ВБАСП (вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки)
Атипові форми
Тяжкість перебігу МВ. Ступінь тяжкості визначається за оціночною шкалою Швахмана-Кульчицького.
Бальна оцінка стану хворих на муковісцидоз
------------------------------------------------------------------
|Бал| Загальна | Клінічні | Фізичний стан |Рентгенологі-|
| | активність | показники | | чні зміни |
|---+-------------+----------------+---------------+-------------|
|25 |Нормальна |Кашель |Маса і зріст |Легеневі поля|
| |активність і |відсутній, |вище 25-го |чисті |
| |працездатні- |частота пульсу і|перцентіля. | |
| |сть |дихання |Стул оформлений| |
| |Бігає. |нормальні. |і переважно | |
| |Регулярно |Нормальна |нормальний. | |
| |відвідує |статура. |Тонус м'язів | |
| |школу |В легенях |достатній | |
| | |фізикальних змін| | |
| | |нема | | |
|---+-------------+----------------+---------------+-------------|
|20 |Недостатня |Пульс і дихання |Маса і зріст |Незначне |
| |витривалість,|в спокої |між 15-м і 25-м|посилення |
| |втома |нормальні; рідко|перцентілем. |бронхосудин- |
| |надвечір. |кашель або |Стул 1-2 рази з|ного малюнку,|
| |Добре |відкашлювання. |невеликими |початкова |
| |відвідує |Кісткові |змінами. |емфізема |
| |школу |деформації |М'язовий тонус | |
| | |відсутні. В |достатній | |
| | |легенях змін | | |
| | |немає | | |
|---+-------------+----------------+---------------+-------------|
|15 |Схильність |Періодично |Маса і зріст |Невелика |
| |до перерв на |кашель, |вище 3-го |емфізема з |
| |відпочинок |переважно |перцентіля. |ділянками |
| |протягом |вранці. Частота |Стул 3-4 рази, |ателектазів. |
| |дня; швидка |дихання |мало |Помірне |
| |втомлюваність|підвищена, легка|оформлений. |посилення |
| |після напруги|емфізема. |Злегка |бронхосудин- |
| |Обмежена |Хрипи в легенях |збільшений |ного малюнку |
| |здатність |непостійні. |живіт. Поганий | |
| |відвідувати |Початкова |м'язовий тонус | |
| |школу |деформація |і розвиток | |
| | |грудної клітини |мускулатури | |
| | |та пальців - | | |
| | |"барабанні | | |
| | |палички" | | |
|---+-------------+----------------+---------------+-------------|
|10 |Значна |Частий кашель з |Маса і зріст |Помірна |
| |слабкість, |харкотинням. |нижче 3-го |емфізема, |
| |швидка |Значні |перцентіля. |великі |
| |втомлюваність|тахікардія і |Стул об'ємний, |ділянки |
| |Приступи |задишка. Помірна|жирний, |ателектазів, |
| |кашлю. Довгі |емфізема. |неоформлений, з|запальних |
| |перерви на |Деформація |поганим |вогнищ. |
| |відпочинок. |грудної клітини.|запахом. |Незначні |
| |Учиться |Вологі тріскучі |Обвислі, кволі |бронхоектази |
| |тільки вдома |хрипи у великій |м'язи. Помірне | |
| | |кількості. |збільшення | |
| | |"Барабанні |об'єму живота. | |
| | |палички" | | |
|---+-------------+----------------+---------------+-------------|
|5 |Ортопноє. |Тяжкий, |Маса різко |Значні зміни |
| |Ліжковий або |приступоподібний|знижена до |в легенях з |
| |напівліжковий|кашель. |дистрофії, |ознаками |
| |режим |Тахіпноє, |відставання в |бронхіальної |
| | |тахікардія, |зрості. Сильне |обструкціїі |
| | |значні зміни в |збільшення |запалення. |
| | |легенях; ознаки |об'єму живота. |Ателектази |
| | |недостатності |Стул об'ємний, |частки |
| | |правого серця. |частий, жирний,|легені, |
| | |"Барабанні |з поганим |бронхоектази |
| | |палички" |запахом. | |
| | | |Випадіння | |
| | | |прямої кишки | |
------------------------------------------------------------------
Підсумовуються бали по 4 позиціям. Стан оцінюється як відмінний при 86-100 балах, хороший - при 71-85, задовільний - при 56-70, середньої тяжкості - при 41-55 , тяжкий при 40 балах і менше.
Діагностика МВ. Діагноз МВ вважається достовірним при наявності двох критеріїв (хоча б по одній з позицій). Критерії діагностики МВ.
1. Одна чи більше характерна зміна фенотипу, або захворювання на МВ братів чи сестер (сімейний анамнез)
2. Підвищена концентрація хлоридів поту, одержаних при проведенні пілокарпінового іонтофорезу за Гібоном і Куком в двох чи більше аналізах,
або ідентифікація двох мутацій в ТРБМ-гені.
Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення.
1. Хронічне захворювання дихальної системи, яке маніфестує як:
а) хронічний кашель з виділенням в'язкого харкотиння;
б) персистуюча колонізація/інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патогенними мікрорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia;
в) персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітини (напр. бронхоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);
г) обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистом та переривчастим диханням;
д) носові поліпи; синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;
е) деформації дистальних фаланг пальців у вигляді барабанних паличок.
2. Зміни в травній системі та харчовому статусі, а саме:
а) в кишковику: меконіальний ілеус, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;
б) в підшлунковій залозі: панкреатична недостатність з типовими змінами стулу, рекурентний панкреатит;
в) в печінці: клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного цирозу чи мультилобулярного цирозу печінки;
г) порушення харчового статусу: прояви недостатнього засвоєння компонентів їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);
д) гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиро-розчинних вітамінів.
3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.
4. Обструктивна азооспермія у чоловіків, яка пов'язана з вродженою білатеральною аплазією сім'явиносної протоки.
Крім перерахованих вище характерних змін фенотипу у хворих на МВ можуть бути інші клінічні прояви, які допомагають запідозрити цей діагноз. До них належать:
в ранньому дитинстві - солона на смак шкіра,
- дуже швидке виникнення зморшок на пальцях у воді,
- затримка приросту маси у дитини без наявності стеатореї,
- затяжна обструктивна жовтяниця,
- псевдо-Бартер синдром з гіпонатремією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом,
- гемолітична анемія чи набряки, що супроводжують дефіцит вітаміну Е,
- астма,
в пізньому дитинстві - зниження толерантності до глюкози з полідипсією, поліурією та втратою маси тіла,
- збільшення печінки,
- портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу,
- малий зріст, затримка пубертату.
Клінічна діагностика з використанням параклінічних досліджень визнається основним критерієм при встановленні діагнозу МВ.
Відсутність характерних змін фенотипу, або дуже мала ступінь їх вираженості може мати місце у хворих на МВ з легким перебігом хвороби, при атипових формах МВ та в період, який передує клінічній маніфестації захворювання.
Сімейний анамнез. У осіб, які мають (або мали) рідних братів чи сестер хворих на МВ, існує ризик в 25% теж бути хворим. Тому всі сібси хворих на МВ для виключення діагнозу підлягають прискіпливому клінічному обстеженню, проведенню потової проби та молекулярної діагностики (у випадку інформативності конкретної сім'ї). При наявності клінічних проявів муковісцидозу або інших критеріїв діагностики МВ, позитивний сімейний анамнез виступає як один з критеріїв. Наявність мутації в одному алелі гену ТРБМ при відсутності клінічних ознак та нормальних показниках хлоридів поту, як правило, свідчать про гетерозиготний статус.
Потова проба. Цей тест є "золотим стандартом" в діагностиці МВ. Класичний метод за Гібсоном-Куком полягає у визначенні концентрації іонів хлору та натрію (або лише хлору) в порції поту, який одержують виключно в стандартній процедурі іонофорезу з пілокарпіном.
Позитивною потова проба вважається при концентрації хлоридів більше 60 мекв/л, сумнівною - при 40-60 мекв/л , негативною - при 40 мекв/л і менше. Діагностичну значимість має позитивний результат в дворазовому, або більше повторі з інтервалом між аналізами в два тижні, при мінімальній кількості поту в 100 мг, при правильному технічному виконанні кваліфікованим персоналом, у повній відповідності до стандартної методики. Концентрація хлориду більша за 160 мекв/л є фізіологічно неможливою, такий результат свідчить про помилки в одержанні поту чи при його аналізі.
Фальш-негативною може бути проба у хворих на МВ з гіпопротеїнемією та набряками, при прийомі деяких антибіотиків,
У хворих в віці до 3 місяців діагностичний рівень хлоридів поту нижчий і становить 40 мекв/л, сумнівною визнається проба при концентрації хлоридів 25-40 мекв/л.
Фальш-позитивна проба має місце при наявності таких відмінних від МВ захворювань, як надниркова недостатність, нефрогенний нецукровий діабет, нефроз, синдром Моріака, гіпотиреоз, мукополісахаридоз, ектодермальна дисплазія, глікогеноз II типу, фукозідоз, тяжка дистрофія та нервова анорексія, сімейний холестаз, сімейний гіпопаратіреоїдизм, ВІЛ-інфекція.
При атиповій формі МВ потова проба може бути нормальною чи межуючою з нормою. Описані певні види мутацій в ТРБМ гені, які супроводжуються нормальною або близькою до норми концентрацією хлоридів поту.
Таким чином, позитивна потова проба в більшості випадків при наявності хоча б одного клінічного прояву МВ підтверджує діагноз. Але негативна потова проба не означає відсутності МВ у хворого.
Ідентифікація двох мутацій в ТРБМ гені. Мутаційний аналіз проводиться в спеціалізованих лабораторіях. Як матеріал для одержання ДНК частіше використовують кров (цільну кров з додаванням гепарину чи ЕДТА в залежності від методу виділення ДНК чи плями крові на спеціальному фільтрувальному папері), клітини букального епітелію, для пренатальної та преімплантаційної діагностики - клітини хоріона, амніона, плаценти, кров плода, окремі бластоміри. З молекул ДНК, як правило, за допомогою полімеразної ланцюгової реакції одержують багато копій, після чого аналізують наявність і вид мутацій в ТРБМ гені. Зараз відомо більше 1000 різновидів мутацій. Найчастіше зустрічається мутація, що була ідентифікована першою - (дельтаF508, набагато рідше G542X, W1282X, N 1303K, R117H та ін. Встановлення виду мутацій має не лише діагностичне (підтвердження діагнозу МВ до чи після народження хворого), але й деяке прогностичне значення (існує певна кореляція генотип - фенотип).
Хворі на МВ, що мають в обох алелях однакові мутації, є гомозиготами, а ті, що мають різні види мутацій в двох алелях ТРБМ гена - компаундними (збірними) гетерозиготами. Батьки хворого на МВ в переважній більшості є гетерозиготними носіями ТРБМ гена.
В процесі підтвердження діагнозу МВ по виявленню двох мутацій. ТРБМ гена в обох хромосомах 7 є високо специфічним, але не дуже чутливим тестом. Тому при наявності двох мутацій діагноз МВ у конкретного пацієнта вважається встановленим, а невиявлення їх не означає відсутності у хворого МВ.
Виявлення атипових форм МВ. Атиповий фенотип при МВ включає хронічне захворювання дихальної системи різної тяжкості з характерними для МВ проявами, нормальну екзокринну функцію підшлункової залози та нормальний (< 40 ммоль/л) чи межуючий з нормою вміст хлориду поту. Також до атипової форми відносять випадки, коли пацієнт має лише єдиний клінічний прояв (напр. панкреатит, ураження печінки, синусит чи ін.). У таких хворих потрібно проводити прискіпливе клінічне, рентгенологічне та лабораторне обстеження:
1. Мікробіологічне дослідження виділень дихальних шляхів.
2. Пошуки бронхоектазів - двомірна рентгенографія
- комп'ютерна томографія.
3. Вивчення стану параназальних синусів - двомірна рентгенографія
- комп'ютерна томографія.
4. Кількісне дослідження зовнішньосекреторної функції підшлункової залози по еластазі калу
5. Обстеження чоловічих статевих органів - спермограма
- урологічне обстеження
- ультрасонографія
- біопсія придатку яєчка
6. Виключення інших діагнозів - алергія
- імунологічні проблеми
- порушення структури та функції війчастого епітелію
- інфекція
Підсумковий діагностичний алгоритм МВ. Для більшості пацієнтів з МВ діагноз передбачається по наявності однієї або більше характерних клінічних змін, чи захворювання на МВ сібсів. Аномальна функція ТРБМ гена звичайно документально підтверджується двома тестами підвищеної концентрації хлоридів поту, проведеними в окремі дні чи ідентифікацією двох МВ мутацій. Клінічний діагноз продовжує потребувати додаткових зусиль у випадку, коли пацієнт має типові або атипові зміни фенотипу, але не підтверджена дисфункція ТРБМ гена.
Основні засади базисної терапії.
1. Панкреатична недостатність зумовлена морфологічними необоротними змінами в екзокринній частині підшлункової залози (кістофіброз) і потребує проведення протягом всього життя хворого постійної, достатньої, адекватної замісної ферментотерапії.
2. Первинні порушення процесів травлення при МВ носять переважно характер мальдигестії, а вже вторинно виникають явища мальабсорбції. Тому закономірним є позитивний ефект застосування лікувальних сумішей, які містять амінокислоти або білок глибокого гідролізу, тригліцериди, жирні кислоти з середньою довжиною ланцюга і моносахариди, у хворих на МВ.
3. Зміни в підшлунковій залозі при МВ, за деяким виключенням, не носять характеру запальних, тому хворий потребує не зменшення в щоденному раціоні вмісту жирів, білків, вуглеводів, а їх розщеплення ферментами. Дієтичне харчування хворих на неускладнений МВ не потребує ніяких обмежень в асортименті продуктів та способі їх приготування.
4. Високий вміст іонів натрію і хлору в поті хворих призводить до надмірних, а в деяких випадках до катастрофічних втрат цих макроелементів. Додаткове введення солі з їжею при МВ щоденно є обов'язковим.
5. Хворий на МВ народжується з макроскопічно непошкодженими легенями, в той час як 90% пацієнтів умирають від порушень дихальної системи чи їх ускладнень. Це перетворення зумовлене постійним виділенням бронхіальними залозами при МВ густого, в'язкого секрету, який порушує мукоціліарний кліренс, виникає хибне коло: застій слизу - обструкція - запалення - інфекція - гіперсекреція слизу. Для недопущення формування хибного кола потрібно постійно розріджувати і видаляти слиз із бронхів.
6. Приєднання до запального процесу в дихальній системі високопатогенної мікрофлори, схильної до постійної колонізації, вимагає застосування ефективних антибіотиків не при загостренні захворювання, а регулярно, плановими курсами.
7. Загущення і застій жовчі, схильність до утворення конкрементів в жовчовидільній системі при МВ потребує застосування жовчогінних та гепатопротекторних засобів.
8. Аліментарні причини дефіциту вітамінів, в першу чергу жиророзчинних, та мікроелементів зумовлюють необхідність постійного застосування полівітамінних препаратів.
9. Лікування хворих доцільно проводити в амбулаторних умовах під наглядом та контролем за правильністю виконання рекомендацій лікарів регіональних центрів МВ, при тяжкому стані, виникненні ускладнень, необхідності проведення внутрішньовенної терапії - в стаціонарі, який має досвід ведення хворих на МВ, чи спеціалізованому відділенні.
Базисна терапія МВ.
1. Дієта. Рекомендовано одержання за добу 35-45% калорій за рахунок жиру, 15% - білку, 45-50% - вуглеводів. Загальна кількість білків, жирів в денному раціоні повинна становити 100% від належних за віком, вуглеводів - 125%. Жири переважно рослинного походження. Додатково сіль (NaCl) - до 3 років - 2-3 г/добу, після 3 років - 3-5 г/добу. В жаркому кліматі, при гіпертермії, посиленому фізичному навантаженні та потовиділенні - підвищення дози солі. Особливості харчового режиму - продукти не повинні бути знежиреними; регулярний прийом їжі з достатньою перервою між ними; бажано прийом їжі вночі (1-2 рази); достатня кількість грубої клітковини. При необхідності застосовується агресивне годування за допомогою назо-гастрального зонду або гастростоми.
2. Замісна ферментотерапія, що супроводжує кожний прийом їжі, з використанням мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці (креон).
Добова доза вираховується по ліпазі - 1-10000 од/кг маси/день в залежності від ступеню зовнішньо секреторної недостатності підшлункової залози і розподіляється на кожний прийом їжі з урахуванням кількості та якості (особливо вмісту жиру) їжі. Корекція дози проводиться до відсутності нейтрального жиру в копрограмі, або підрахунку коефіцієнту засвоєння жиру в 72-годинній колекції калу. Не рекомендується застосування висококонцентрованих ферментів (креон 25 000) дітям до 6 років.
3. Спеціальні лікувальні суміші (Прегестіміл, Пепті-Юніор, тощо) - у дітей раннього віку як основний чи допоміжний продукт харчування, у старших дітей та дорослих - як додатковий продукт, бажано на нічне годування. Доза коливається в залежності від віку і ступеню дефіциту маси тіла. При прийомі суміші не потрібно застосовувати панкреатичні ферменти.
4. Жовчогінні препарати - хологогум, холефлюкс, суміші трав з жовчогінним ефектом.
При холестазі, холелітіазі - урсодеоксихолева кислота (урсофальк) - 10 мг/кг/день протягом 6-24 місяців до зменшення або зникнення конкрементів. При відсутності ефекту через 12 місяців - лікування відміняється.
При появі клінічних та УЗ ознак цирозу печінки - S-аденозіл-L-метіонін (гептрал) - 20 мг/кг/день; початковий курс в/в - 10-14 днів, потім в таблетках в тій же дозі - 10-20 днів. Курс повторюють 2-3 рази на рік.
5. Муколітики - постійно, або з перервами в декілька днів, але не більше 7.
N-ацетілцистеїн (АЦЦ, флюїмуціл)- 30 мг/кг/добу; дітям до 2 років - до 150 мг/добу, 2-6 - до 300 мг/добу; 6-10 - 450 мг/добу; 10 років і старші - 600 амг/добу.
S-карбометілцистеїн (естіваль, бронкоклар) - дітям 2-6 років до 750 мг/добу, старші 6 років - до 1500 мг/добу.
Амброксолу гідрохлорид (лазолван, амброксол) - дітям 1,2-1,6 мг/кг, дітям до 2 років до 15 мг/добу, 2-5 років - до 22 мг/добу, 5-12 років - до 45 мг/добу, старші 12 років - до 150 мг/добу.
Можливо поєднання амброксолу з ацетілцистеїном або з карбоцистеїном. Небажано приймати ацетілцистеїн разом з антибіотиками, потрібна перерва в 2 години. Амброксол навпаки потенціює дію антибіотиків, тому краще застосовувати їх одночасно.
Форми застосування перерахованих муколітиків - per os, в інгаляціях та парентерально. Гіпертонічний розчин солі (3 або 6%) в інгаляціях. Кожний хворий повинен мати індивідуальний інгалятор (небулайзер) типу Pari-Boy або Pari-Unior.
При меконіальному ілеусі: орально до 30 мл 20% розчину ацетілцистеїну на добу за 3-4 прийоми, в клізмі - до 50 мл 20% розчину, розведеного в 50 мл води.
6. Фізичні методи видалення розрідженого за допомогою муколітиків харкотиння: вібраційний масаж, перкусія, контактне дихання в дренажному положенні; техніка очищення дихальних шляхів - активний цикл дихальної техніки, аутогенний дренаж, позитивний тиск на видоху, дихання з флатером, дозований подовжений видих з опором губами та ін.; спеціальні вправи, стрибки на батуті, вправи на м'ячі.
Фізичні методи мобілізації та видалення слизу проводяться щоденно самим хворим або його батьками або за участю фахівців, при потребі 2-3 рази на добу за індивідуальними схемами.
7. Антибіотикотерапія. При виборі антибіотика враховують результати мікробіологічних досліджень слизу з дихальних шляхів.
При наявності Stph.aur. перевага віддається амоксиціліну, клоксаціліну, діклоксаціліну, цефуроксиму, аміноглікозидам, а також застосовується ко-трімоксазол.
При наявності Ps.aerug. найбільш ефективні ціпрофлоксацин, азлоцілін, піперацілін, цефтазідім, тобраміцин (інгаляційно чи парентерально), коліміцин, іміпенем, та ін.
При встановленні факту колонізації дихальних шляхів Stph.aureus та Ps.aerug. бажано планове проведення курсів ципрофлоксацину чи аміноглікозидів чи поєднання цефалоспоринів 3-го покоління з аміноглікозидами. Хороший ефект показують довготривалі курси клоксациліну per os та тобраміцину в інгаляціях.
8. Полівітаміни в комплексах, які містять водо- та жиророзчинні вітаміни і мінерали (Se, Mo, Zn). Карнітіна гідрохлорид.
Профілактика МВ. При плануванні народження дитини в сім'ї, де вже є чи була дитина хвора на МВ, необхідно провести молекулярний аналіз з встановленням типу мутацій в ТРБМ гені у хворої дитини та у обох членів подружньої пари. У випадку встановлення двох мутацій ТРБМ гена у хворого можлива пренатальна або передімплантаційна діагностика генотипу майбутньої дитини з народженням здорових дітей гомозиготних по нормальному алелю та гетерозиготних носіїв мутації.
У випадку ідентифікації лише однієї з двох мутацій, сім'я вважається напівінформативною і їй рекомендується додаткове проведення досліджень за допомогою ПДРФ-аналізу. Якщо і цей метод не підвищує інформативність сім'ї, рекомендується народження лише дитини, яка не несе патологічний ген навіть в гетерозиготному стані або потрібне дослідження активності ферментів амніотичної рідини для виявлення хворого на МВ плоду.
Головний фтизіатр, Головний пульмонолог МОЗ України Ю.І.Фещенко