МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
26.08.2005 N 426
Зареєстровано
в Міністерстві юстиції України
19 вересня 2005 р. за N 1069/11349
Про затвердження Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські засоби,
що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів протягом дії
реєстраційного посвідчення
( Із змінами, внесеними згідно з Наказами
Міністерства охорони здоров'я
N 95 від 01.03.2006
N 536 від 11.09.2007
N 543 від 25.09.2008 )
Відповідно до постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)" наказую:
1. Затвердити Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення (додається).
2. Уважати такими, що втратили чинність:
2.1. Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 19.09.2000 N 220 "Про затвердження Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних документів протягом дії реєстраційного посвідчення", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 05.10.2000 за N 685/4906 (із змінами);
2.2. Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 03.05.2001 N 163 "Про затвердження Вимог до інформації про застосування лікарського засобу", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 21.05.2001 за N 434/5625 (із змінами).
3. Скасувати наказ Міністерства охорони здоров'я України від 04.11.2004 N 536 "Про деякі питання щодо оформлення реєстраційних посвідчень".
4. Установити, що даний наказ набирає чинності з 01.01.2006.
5. Директору Державного фармакологічного центру МОЗ України Чумаку В.Т. забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.
6. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Снісаря В.Ф. ( Пункт 6 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
Міністр М.Є.Поліщук
Погоджено:
Голова Державного комітету України з питань регуляторної
політики та підприємництва А.В.Дашкевич
Затверджено
Наказ Міністерства охорони
здоров'я України
26.08.2005 N 426
Зареєстровано
в Міністерстві юстиції України
19 вересня 2005 р. за N 1069/11349
Порядок
проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби,
що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів протягом дії
реєстраційного посвідчення
( У тексті Порядку слово "оцінка" у всіх відмінках замінено
словом "експертиза" у відповідних відмінках згідно з
Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536
від 11.09.2007 )
( У тексті Порядку слово "препарат" у всіх відмінках замінено
словами "лікарський засіб" у відповідних відмінках, крім
визначення "препарат обмеженого застосування
(препарат-сирота)" згідно з Наказом Міністерства охорони
здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
1. Загальні положення
1.1. Цей Порядок розроблений відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" ( 123/96-ВР ) та постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію). ( Пункт 1.1 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
1.2. Порядок поширюється на діючі речовини (активні субстанції, активні фармацевтичні інгредієнти), готові лікарські засоби (за винятком медичних імунобіологічних лікарських засібів), а також засоби, які за визначенням Міністерства охорони здоров'я України (далі - МОЗ України) реєструються як лікарські засоби, зокрема: лікарські косметичні засоби, дезінфекційні та діагностичні засоби.
Порядок не поширюється на радіофармацевтичні лікарські засоби, які виготовлені відповідно до інструкцій виробника під час використання особою або установою, уповноваженою відповідно до чинного законодавства застосовувати такий лікарський засіб у акредитованих закладах охорони здоров'я, що мають відповідний дозвіл МОЗ України, виключно із ліцензованих джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів або прекурсорів радіонуклідів. ( Пункт 1.2 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Пункт 1.2 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2. Визначення термінів
У цьому Порядку наведені нижче терміни вживаються у такому значенні. ( Розділ 2 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.1. Генеричний лікарський засіб (взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб) - лікарський засіб, який задовольняє критерії того самого кількісного та якісного складу діючих речовин однієї і тієї самої лікарської форми, що й референтний лікарський засіб, і є взаємозамінним з референтним лікарським засобом. Різні солі, прості та складні ефіри, ізомери, суміші ізомерів, комплекси або похідні діючої речовини вважаються однією і тією самою діючою речовиною за умови, що вони суттєво не відрізняються з точки зору безпеки та ефективності. В інших випадках заявник має надати додаткову інформацію щодо безпеки та ефективності відмінних солей, складних ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини. Різні лікарські форми орального застосування з негайним вивільненням діючої речовини вважаються однією і тією самою лікарською формою. Заявник не повинен надавати дані щодо дослідження біодоступності у випадках, коли доведе, що генеричний лікарський засіб відповідає умовам, визначеним МОЗ України. ( Пункт 2.1 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.2. Референтний лікарський засіб - лікарський засіб, з яким має порівнюватися взаємозамінний (генеричний) лікарський засіб і який є оригінальним (інноваційним) лікарським засобом з доведеною ефективністю, безпекою та якістю. ( Пункт 2.2 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.3. Медичні імунобіологічні лікарські засоби (далі МІБП) - вакцини, анатоксини, імуноглобуліни, сироватки, бактеріофаги, інтерферони, бактерійні лікарські засоби та інші лікарські засоби, що застосовуються в медичній практиці з метою специфічної профілактики інфекційних захворювань, які одержують шляхом культивування штамів мікроорганізмів і клітин еукаріотів, екстракції речовин з біологічних тканин та крові, включаючи тканини та кров людини, тварин та рослин (алергени), застосування технології рекомбінантної ДНК, гібридомної технології, репродукції живих агентів в ембріонах чи організмі тварин. ( Пункт 2.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.4. Гомеопатичний лікарський лікарський засіб - будь-який лікарський засіб, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Державній фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейській фармакопеї, або в разі відсутності такого опису - у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе.
Гомеопатичний лікарський засіб також може містити більше однієї діючої речовини.
2.5. Радіофармацевтичний лікарський засіб - будь-який лікарський засіб, який в готовому для застосування стані містить один або декілька радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), уведених до нього з медичною метою.
2.6. Джерело радіонуклідів - будь-яка система, яка містить фіксований первинний радіонуклід, з якого утворюються вторинні радіонукліди, які витягуються шляхом елюювання або в інший спосіб та використовуються в радіофармацевтичному лікарському засобі.
2.7. Радіонуклідний набір - будь-який лікарський засіб, який повинен бути поєднаний або змішаний з радіонуклідами в готовому радіофармацевтичному лікарському засобі, як правило, перед його застосуванням.
2.8. Прекурсор радіонукліда - будь-який інший радіонуклід, призначений для введення радіоактивної мітки до іншої речовини перед її застосуванням.
2.9. Лікарські засоби, які одержують з крові або плазми крові людини, - лікарські засоби на основі компонентів крові, виготовлені промисловим шляхом на державних та приватних підприємствах; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження.
2.10. Біотехнологічний лікарський засіб - лікарський засіб, вироблений з використанням генно-інженерних та гібридомних технологій.
2.11. Лікарський засіб рослинного походження - будь-який лікарський засіб, який містить лише діючі речовини з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних лікарських засобів, або одну або більше рослинних субстанцій в комбінації з одним або більше рослинними лікарськими засобами.
2.12. Рослинні субстанції - усі, переважно цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, але іноді свіжі. Певні витяжки з рослин, не призначені безпосередньо для лікування, також уважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело).
2.13. Рослинні лікарські засоби - лікарські засоби, одержані внаслідок обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Вони включають потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки.
2.14. Традиційний лікарський засіб - це лікарський засіб, перш за все рослинного походження, до якого може застосовуватися спрощена процедура реєстрації при дотриманні таких вимог:
- лікарський засіб відповідно до його складу та призначення передбачений для застосування без нагляду лікаря з ціллю діагностики, без приписання або рецепта, або без спостереження процесу лікування;
- лікарський засіб застосовується у певних концентрації та дозуванні;
- лікарський засіб призначений для орального, зовнішнього або інгаляційного застосування;
- є документальне підтвердження того, що лікарський засіб застосовувався у медичній практиці не менше 30 років у світі та не менше 10 років в Україні;
- є досить даних щодо традиційного застосування лікарського засобу (безпечність застосування при звичайних умовах, доведена ефективність). ( Пункт 2.14 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.15. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування діючої(-их) речовини(-ин), що входить(-ять) до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнані її (їх) ефективність та задовільний ступінь безпеки (що підтверджено докладними бібліографічними посиланнями на опубліковані дані щодо післяреєстраційних, епідеміологічних досліджень тощо) і минуло не менше 10 років від моменту першого систематичного і документованого застосування діючої(-их) речовини(-ин) як лікарського засобу в Україні. ( Пункт 2.15 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.16. Виробництво лікарських засобів - діяльність, пов'язана з серійним випуском лікарських засобів, яка включає всі або хоча б одну зі стадій технологічного процесу, у тому числі процеси фасування, пакування і маркування, контроль якості в процесі виробництва, контроль якості готової продукції.
2.17. Державна реєстрація лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку з метою надання дозволу для медичного застосування лікарського засобу.
2.18. Державна перереєстрація лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку з метою подовження дозволу для медичного застосування лікарського засобу.
2.19. Побічна реакція - будь-яка небажана негативна реакція, яка виникає при застосуванні лікарських засобів у звичайних дозах, рекомендованих для профілактики, діагностики та лікування захворювань, або з метою модифікації фізіологічних функцій організму.
2.19.1. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу (регулярний звіт) - письмовий звіт, який містить регулярно оновлювану відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340, інформацію з безпеки лікарського засобу.
2.19.2. Узагальнюючий звіт - письмовий звіт, який узагальнює інформацію з безпеки лікарського засобу, що міститься в двох або більше регулярно оновлюваних звітах з безпеки лікарського засобу.
2.19.3. Дослідження з безпеки застосування лікарського засобу в післяреєстраційний період (дослідження з безпеки) - фармако-епідеміологічне або клінічне дослідження, що проводиться виробником/власником реєстраційного посвідчення (або його уповноваженим представником) відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340. ( Пункт 2.19 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.20. Виробник лікарського засобу - юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу, включаючи пакування.
2.21. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) - юридична або фізична особа, яка відповідає за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні (далі - заявник). ( Пункт 2.21 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.22. Реєстраційні матеріали (реєстраційне досьє) - комплект документів, які стосуються матеріалів доклінічного вивчення, клінічних випробувань лікарського засобу та їх експертиз; фармакопейної статті або матеріалів щодо методів контролю якості лікарського засобу, проекту технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва; зразків лікарського засобу та його упаковки; інших матеріалів, які характеризують ефективність, безпечність та якість лікарського засобу, передбачених цим Порядком.
2.23. Біоеквівалентність - два лікарських засоби біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхня біодоступність після введення в одній і тій самій молярній дозі подібна до такого ступеня, що ефекти цих лікарських засобів щодо ефективності та безпечності будуть однаковими.
2.24. Біодоступність - швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії.
2.25. Назва лікарського засобу - назва, дана лікарському засобу, яка може бути вигаданою заявником (виробником), загальноприйнятою або науковою, поряд з назвою торгової марки або фірми-виробника; назва, вигадана виробником, не повинна бути подібною до загальноприйнятої назви.
2.25.1. Загальноприйнята назва - це міжнародна непатентована назва (далі - МНН), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (далі - ВООЗ), або, за відсутності такої, звичайна загальноприйнята назва.
2.26. Сила дії лікарського засобу - уміст активної(их) речовини (речовин) у кількісному вираженні на одиницю дози, або одиницю об'єму, або одиницю маси відповідно до лікарської форми.
2.27. Первинна упаковка - контейнер або інша форма упаковки, яка безпосередньо контактує з лікарським засобом.
2.28. Вторинна упаковка - упаковка, у яку вміщена первинна упаковка.
2.29. Продукція "in bulk" - будь-який лікарський засіб, який пройшов всі стадії технологічного процесу, за винятком стадії фасування та/або кінцевого пакування і маркування.
2.30. Листок-вкладиш - аркуш, який містить офіційно затверджену інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та супроводжує лікарський засіб.
2.31. Ризик, пов'язаний із застосуванням лікарського засобу:
- будь-який ризик, пов'язаний з якістю, безпекою або ефективністю лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому;
- будь-який ризик небажаного впливу на довкілля.
Співвідношення ризик/користь - оцінка позитивних терапевтичних впливів лікарського засобу щодо ризиків, пов'язаних з якістю, безпекою або ефективністю даного лікарського засобу стосовно здоров'я окремого пацієнта чи здоров'я населення у цілому. ( Пункт 2.31 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.32. Експертиза матеріалів на лікарський засіб - це перевірка, аналіз та спеціалізована експертиза реєстраційних матеріалів та матеріалів додаткових експертиз (випробувань) лікарського засобу, що здійснюється на підставі заяви про державну реєстрацію лікарського засобу, з метою підготовки вмотивованих висновків для прийняття рішення про його державну реєстрацію (перереєстрацію) або відмову в державній реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу. ( Пункт 2.32 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.33. Зміни, які можуть мати місце протягом дії реєстраційного посвідчення, - запропоновані заявником зміни, які стосуються зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу.
2.34. Експертиза змін - це експертиза наданих заявником матеріалів, які обґрунтовують пропоновані зміни, результатом якої є рекомендація МОЗ України про внесення змін або доповнень до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб або його нову реєстрацію.
2.35. Висновок Державного фармакологічного центру МОЗ України (далі - Центр) щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу - це результат експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб з наданням рекомендацій щодо його державної реєстрації (перереєстрації), експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення з рекомендацією про потребу внесення змін чи доповнень до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб або його нову реєстрацію.
2.36. Реєстраційне посвідчення - документ, який видається заявнику і є дозволом для медичного застосування лікарського засобу в Україні.
2.37. Реєстраційний номер - кодова позначка, яка присвоюється лікарському засобу при державній реєстрації і зберігається за лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку України.
Зміст інших термінів, що використовуються у цьому Порядку, відповідає визначеним законодавством України та прийнятим у світовій практиці.
2.38. Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб - лікарський засіб, що був уперше в світі зареєстрований на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності (повного реєстраційного досьє) і з яким порівнюється генеричний лікарський засіб відповідно до пункту 2.2 цього Порядку. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.38 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.39. Безпечність (безпека) лікарського засобу - характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського засобу. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.39 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.40. Ефективність лікарського засобу - сума позитивних ефектів, які характеризують ступінь позитивного впливу лікарського засобу на перебіг хвороби, що дозволяє пацієнту прожити краще та довше. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.40 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.41. Конфіденційна реєстраційна інформація - науково-технічна інформація, що міститься у заяві для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу та заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та додатках до них, включаючи частини I, II, III та IV або модулі 1, 2, 3, 4 та 5 реєстраційного досьє (за винятком інформації, яка є загальнодоступною, зокрема, про торговельну назву лікарського засобу, склад діючих речовин, силу дії, які наводяться в межах інструкції для медичного застосування, пакування, про заявника та/або виробника лікарського засобу, інструкції для медичного застосування або листка-вкладиша, інформацію щодо небезпечних властивостей лікарського засобу, які можуть нанести шкоду пацієнту під час застосування). ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.41 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.42. Неправомірне використання реєстраційної інформації відносно безпечності та ефективності лікарського засобу - посилання, спирання або інше використання інформації про ефективність та безпечність лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, раніше, як за 5 років з моменту реєстрації такого лікарського засобу в Україні, для подання заяви про державну реєстрацію відповідного за суттю аналогічного лікарського засобу, що подається для державної реєстрації за скороченою заявою, за винятком випадків, коли право посилатись, спиратись або іншим чином використовувати таку інформацію одержано у встановленому законом порядку від особи чи організації, яка надала таку інформацію.
Вимоги даного пункту не виключають права суб'єкта здійснювати в цей період відповідну розробку лікарського засобу, у тому числі проводити дослідження з біоеквівалентності між генеричним та референтним лікарськими засобами, для отримання реєстраційного посвідчення після виповнення п'яти років з моменту реєстрації в Україні референтного лікарського засобу, визначеного в першому абзаці цього пункту. ( Абзац другий пункту 2.42 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.42 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.43. Обіг лікарських засобів - діяльність, пов'язана з створенням, виробництвом (виготовленням), зберіганням, перевезенням, увезенням в Україну, вивезенням з України, реалізацією, застосуванням та знищенням лікарських засобів. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.43 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.44. Патентований лікарський засіб - лікарський засіб, який надходить в обіг під власною назвою виробника (заявника), право на виробництво, виготовлення, реалізацію та застосування якого охороняється законодавством України про охорону прав інтелектуальної власності. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.44 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.45. Післяреєстраційний нагляд - система збору, наукової експертизи та контролю будь-якої інформації про лікарський засіб, при обігу та застосуванні якого виявляються небезпечні властивості, нестабільні показники якості, недостатній лікувальний ефект, побічні реакції, які призвели або можуть призвести до тяжких наслідків для здоров'я людей та здійснення заходів щодо запобігання завданню шкоди цим лікарським засобом здоров'ю населення України. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.45 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.46. Реєстраційна інформація - науково-технічна інформація в будь-якій формі й вигляді, збережена на будь-яких носіях, у тому числі ілюстрації (карти, діаграми, органограми, малюнки, схеми тощо), фотографії та будь-які інші документовані відомості, що містяться в заяві про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та додатках до них, і в контексті цього Порядку, визначена як конфіденційна. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.46 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.47. Повна і незалежна заява (автономна заява) - комплект реєстраційних документів, який містить повне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними і надається на лікарський засіб у разі, якщо до складу лікарського засобу входить нова активна субстанція або відома активна субстанція - компонент лікарського засобу, зареєстрованого в Україні в іншій лікарській формі. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.47 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.48. Заява на фіксовану комбінацію - комплект реєстраційних документів на новий лікарський засіб, що містить відомі активні субстанції, які не використовувались раніше в цій комбінації, а також раніше не використовувались у медичній практиці у цій комбінації як окремі лікарські засоби у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні, і містить повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та клінічні дані тільки щодо цієї комбінації. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.48 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.49. Скорочена заява на генеричний лікарський засіб - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить ту саму діючу речовину і в тій самій лікарській формі, що й референтний лікарський засіб (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи дані щодо еквівалентності до референтного лікарського засобу, отримані відповідно до Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 17.04.2007 N 190, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17.08.2007 за N 949/14216). ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.49 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.50. Заява інформованої згоди - комплект реєстраційних документів на лікарський засіб, аналогічний зареєстрованому лікарському засобу, в разі, якщо власник реєстраційного посвідчення зареєстрованого раніше лікарського засобу дає згоду використовувати його дані для реєстрації генерика, а тому повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні надаватись зі згоди власника доклінічних та клінічних даних. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.50 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.51. Бібліографічна заява - заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить відому діючу речовину та у тій самій лікарській формі, що й подібні лікарські засоби, зареєстровані в Україні протягом щонайменше 10 років (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпеку лікарського засобу). ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.51 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.52. Біологічні лікарські засоби - лікарські засоби, які містять діючі речовини біологічного походження, отримані шляхом виробництва з біологічного джерела (тваринного, людського, рослинного, мікробного або біотехнологічного). Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні лікарські засоби або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.52 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.53. Високотехнологічні (біотехнологічні) лікарські засоби - лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні лікарські засоби або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.53 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.54. Генно-інженерні лікарські засоби - лікарські засоби, які отримані шляхом технологій рекомбінантних ДНК. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні лікарські засоби або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.54 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
2.55. Лікарський засіб, що виробляється згідно із затвердженим прописом - лікарський засіб, до якого входить діюча речовина з добре вивченим медичним застосуванням, з визначеною ефективністю, задовільним ступенем безпеки, пропис на який затверджено МОЗ України. До лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, застосовується окрема процедура реєстрації.
Пропис - інформація про склад, технологію вироблення, контроль якості та застосування лікарського засобу. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.55 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.56. Препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) - лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю, чи призводить до втрати працездатності зазвичай не більше 5 осіб з кожних 10000 жителів на момент подання заяви про державну реєстрацію. До препаратів обмеженого застосування застосовується окрема процедура реєстрації. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.56 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.57. Незалежний експерт - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації, спеціальні знання і на замовлення заявника здійснює наукову чи науково-технічну експертизу та відповідає перед заявником за достовірність і повноту аналізу, обґрунтованість рекомендацій відповідно до вимог завдання заявника на проведення експертизи і не є автором, дослідником об'єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або організаціях, що офіційно визначені як експертні органи об'єктів наукової і науково-технічної діяльності щодо обігу лікарських засобів; або іншим чином пов'язана з офіційними експертними органами, органом виконавчої влади у сфері охорони здоров'я або вповноваженими ним органами; яка визначається виключно заявником. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.57 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
2.58. Експерт з питань реєстрації - фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації і знань законодавства України, правил і норм Європейського Союзу, рекомендацій ВООЗ у сфері обігу лікарських засобів, положень Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини. Водночас експерт не повинен виконувати функції, у тому числі за межами Центру, що призводять до конфлікту інтересів. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.58 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
3. Порядок проведення експертизи лікарського засобу,
що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію)
3.1. Проведенню експертизи може передувати надання Центром безкоштовних консультацій з питань державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, а також внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення.
3.2. Проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб, що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію), уключає такі етапи:
3.2.1. Первинну експертизу заяви на предмет вмотивованого висновку щодо можливості реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу з точки зору його належності до заборонених до застосування в Україні лікарських засобів, а також правильності визначення типу заяви. ( Пункт 3.2 доповнено підпунктом 3.2.1 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
3.2.2. Попередню експертизу, метою якої є визначення походження лікарського засобу, який пропонує заявник, процес виробництва лікарського засобу (за повним технологічним циклом, або фасування із in bulk, або виконання певної стадії, а також ступінь впливу виробництва на властивості лікарського засобу тощо), визначення відповідності наданих реєстраційних матеріалів, ступеня участі у виробництві лікарського засобу, коректність посилання на джерела інформації або надання бібліографічних даних щодо властивостей лікарського засобу у разі, коли Заявник здійснює заключні стадії виробництва лікарського засобу, з доведенням того, що його діяльність не може впливати на властивості лікарського засобу щодо його якості, безпечності та ефективності.
У разі реєстрації діючих речовин визначається можливість їх використання як лікарських засобів в упаковці in bulk (гліцерин у бочках з наступним фасуванням по 50 мл, діюча речовина у вигляді порошку з наступним розсипанням у незміненому вигляді по 0,5 г у флакони тощо) та обсяг реєстраційних документів у таких випадках.
Під час попередньої експертизи визначається повнота обсягу реєстраційних матеріалів щодо доведення безпечності, ефективності та якості лікарського засобу, порядок і процедура спеціалізованої експертизи. ( Підпункт 3.2.2 в редакції Наказів Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007 )
3.2.3. Спеціалізовану експертизу реєстраційних матеріалів та результатів додаткових експертиз (випробувань) лікарського засобу з метою складання вмотивованого висновку щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу.
3.3. Для проведення експертизи заявник подає до Центру:
заяву про державну реєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 1, а у випадку традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, згідно з додатком 17; ( Абзац другий пункту 3.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
заяву про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (активних субстанцій) згідно з додатком 16;
заяву про державну перереєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 14 або заяву про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу згідно з додатком 17 (за бажанням заявника).
До заяви додаються реєстраційні матеріали згідно з вимогами розділу 6 цього Порядку.
Для державної реєстрації лікарських засобів, на які відповідно до чинного законодавства України видано патент, Заявник подає копію патенту або ліцензії, якою дозволяється виробництво та продаж зареєстрованого лікарського засобу, і лист, в якому зазначається, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу.
Заявник має гарантувати, що надані в реєстраційних матеріалах звіти з документації стосовно хімічних, фармацевтичних, біологічних, фармако-токсикологічних та клінічних випробувань підготовлені експертами, які мають належну технічну або професійну кваліфікацію (така інформація наводиться у короткій біографічній довідці); при цьому експерти повинні підтверджувати будь-яке використання наукової літератури бібліографічними посиланнями. ( Пункт 3.3 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
На бажання заявника може проводитись одночасно реєстрація готового лікарського засобу та діючої речовини, що входить до складу цього лікарського засобу, за умови, що реєстраційні матеріали подаються у форматі загального технічного документа (додаток 3). ( Пункт 3.3 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Пункт 3.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
3.4. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь та, у разі її позитивних висновків, між Центром і заявником укладається договір про проведення експертизи, вартість якої визначається у встановленому порядку залежно від типу заяви та є однаковою для всіх суб'єктів господарювання (резидентів і нерезидентів). ( Порядок доповнено пунктом 3.4 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
3.5. Після оплати заявником державного збору за реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу та вартості експертних робіт (попередня експертиза, спеціалізована експертиза) реєстраційні матеріали приймаються Центром до розгляду.
Якщо Центром здійснювалася експертиза доклінічних та/або клінічних матеріалів у встановленому порядку, то заявник оплачує тільки експертні роботи додаткових матеріалів, якщо такі є.
Допускається початок проведення експертизи Центром після надання гарантійного листа щодо сплати зборів, передбачених абзацом першим цього пункту, але при цьому Заявнику не повідомляються результати експертизи, включаючи попередню, до виконання абзацу першого у повному обсязі. ( Пункт 3.5 доповнено абзацом третім згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 ) ( Порядок доповнено пунктом 3.5 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
3.6. Центр здійснює попередню експертизу наданих матеріалів у термін до 15 календарних днів з моменту надходження заяви. За результатами попередньої експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.
3.7. При негативних результатах попередньої експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що реєстраційне досьє не може бути прийняте до розгляду, указавши підстави, або одноразово запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності реєстраційного досьє вимогам, встановленим цим Порядком.
Заявник має доопрацювати реєстраційне досьє згідно із зауваженнями Центру в термін до 90 календарних днів у разі реєстрації або в термін до 15 календарних днів у разі перереєстрації. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.
Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності реєстраційного досьє встановленим вимогам, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.
При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу в установленому порядку.
3.8. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи реєстраційні матеріали підлягають спеціалізованій оцінці.
3.9. Під час експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби Центром може бути прийняте рішення щодо проведення додаткової експертизи даних, наведених у реєстраційних матеріалах, на їх відтворюваність під час виробництва лікарського засобу у виробника.
Така додаткова експертиза проводиться на договірних засадах Центром, який може залучати фахівців, що відповідають критеріям, визначеним у пункті 2.58 цього Порядку. ( Пункт 3.9 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
3.10. У ході проведення спеціалізованої експертизи реєстраційних матеріалів з метою одержання додаткових даних щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу Центр може запитати в заявника відповідні додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення експертизи.
Якщо заявник протягом 90 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію лікарського засобу в установленому порядку.
3.11. У разі потреби Центром здійснюються додаткове випробування лікарських засобів та/або додаткова експертиза реєстраційних матеріалів у порядку, визначеному МОЗ України.
Додаткова експертиза (випробування) здійснюється після оплати її вартості, установленої договором між заявником та суб'єктом, який проводить таку експертизу (випробування). Матеріали за результатами проведеної роботи надсилаються до Центру.
Час, потрібний для проведення додаткової експертизи (випробувань), та її вартість не входять до терміну і вартості експертних робіт.
3.12. За результатами експертизи лікарського засобу Центр складає вмотивовані висновки щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу і рекомендує або не рекомендує лікарський засіб до державної реєстрації (перереєстрації), рекомендує до затвердження інструкцію для медичного застосування, графічне зображення упаковки(ок), методи контролю якості лікарського засобу та рекомендує до погодження технологію виробництва. ( Пункт 3.12 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
3.13. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної реєстрації, якщо за результатами експертизи встановлено, що:
а) лікарський засіб шкідливий для здоров'я за звичайних умов його застосування;
б) його терапевтична ефективність відсутня чи недостатньо обґрунтована заявником;
в) якісний та кількісний склад лікарського засобу не відповідає заявленому в документах;
г) відомості та документація, що додаються до заяви, не відповідають вимогам пунктів 6.1 та 6.3 цього Порядку;
ґ) якщо під час проведення експертизи лікарського засобу було виявлено, що реєстраційна інформація щодо ефективності та безпечності лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, використана або на неї спирались чи посилилась для подання заяви про державну реєстрацію іншого лікарського засобу у період раніше, як за 5 років з моменту реєстрації лікарського засобу, поданого на реєстрацію за повною і незалежною заявою (незалежно від терміну чинності будь-якого патенту, який має відношення до лікарського засобу), без дозволу особи чи організації, яка надала інформацію, або інформація була підготовлена заявником або для заявника; ( Пункт 3.13 доповнено підпунктом "ґ" згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
д) якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, у тому числі в процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів; у випадках, передбачених частиною 17 статті 9 Закону України "Про лікарські засоби" ( 123/96-ВР ). ( Пункт 3.13 доповнено підпунктом "д" згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
3.14. За наявності об'єктивних та обґрунтованих причин і у випадках, викладених у частині 4 (G) додатка 4 до цього Порядку, після консультацій із заявником лікарський засіб може бути рекомендований до державної реєстрації за умови додержання заявником певних особливих зобов'язань:
продовжувати дослідження щодо лікарського засобу після реєстрації;
повідомляти про побічні реакції на лікарський засіб.
3.15. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної перереєстрації, якщо під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів установлено, що вони не відповідають сучасному науково-технічному рівню; одержано нові дані, що свідчать про переважання ризику від застосування лікарського засобу над очікуваною користю.
Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику в десятиденний термін.
3.16. У разі незгоди з рішенням Центру за результатами експертизи заявник може подати до Центру апеляцію протягом 30 календарних днів з моменту одержання рішення. Відповідні матеріали для обґрунтування апеляції мають бути надані заявником до Центру протягом 30 календарних днів після подання апеляції.
Центр здійснює експертизу наданих заявником матеріалів у термін до 60 календарних днів з моменту їх одержання з метою винесення відповідного рішення. Рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.
Заявник має право оскаржити рішення Центру в установленому чинним законодавством порядку.
4. Порядок експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб
4.1. Заявник зобов'язаний повідомити Центр про зміни в технології виробництва та/або зміну обладнання, виробника діючих та допоміжних речовин з наданням вичерпної інформації про причини цих змін та їх можливий вплив на ефективність, безпечність, якість лікарського засобу і внести відповідні зміни до реєстраційних матеріалів.
За характером зміни класифікують на:
зміни типу ІА та ІБ - незначні зміни, викладені в додатку 5 до цього Порядку, які стосуються внесення поправок до змісту реєстраційних документів, поданих на момент прийняття рішення про реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, і не потребують його нової реєстрації;
зміни типу II - будь-які зміни до реєстраційних документів, які також не потребують нової реєстрації лікарського засобу, але не можуть розглядатися як зміни типу I. До змін типу II належать, зокрема, термінові тимчасові обмеження, які пов'язані з безпечністю використання лікарського засобу і які впроваджуються заявником у разі виявлення ризику для здоров'я людини при застосуванні зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу. Про кожну причину, характер і дату передбачуваного введення в дію тимчасових термінових обмежень заявник повідомляє Центр, який протягом 24 годин приймає рішення щодо їх запровадження. При позитивному рішенні Центру подальша експертиза матеріалів про внесення змін здійснюється у порядку, описаному в даному розділі;
усі інші зміни (у тому числі зміни, викладені в додатку 6 до цього Порядку), які супроводжуються суттєвими змінами характеристик лікарського засобу і потребують його нової реєстрації. До змін, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, відносяться зміни, що призводять до розширення застосування і для яких незалежно від того, чи відбувається зміна назви лікарського засобу порівняно з уже зареєстрованим, застосовується процедура, передбачена для проведення державної реєстрації. ( Пункт 4.1 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
4.2. Експертизі підлягає кожна конкретна зміна навіть за умови одночасного їх унесення.
4.3. Для проведення експертизи матеріалів про внесення змін заявник подає до Центру заяву встановленого зразка:
для змін типу I або II - додаток 7;
для змін, що потребують нової реєстрації, - (додаток 1 або додаток 7 - за бажанням заявника). ( Абзац третій пункту 4.3 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
До заяви додаються:
матеріали, які обґрунтовують унесення змін;
відповідні матеріали з поправками, унесеними відповідно до заяви;
доповнені або оновлені існуючі експертні звіти (огляди, висновки) з урахуванням змін.
4.3.1. У разі внесення змін типу IА або IБ заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу IА або IБ. У разі одночасного внесення декількох змін типу IА або IБ окрема заява подається щодо кожної зміни, яка повинна містити посилання на інші заяви про внесення змін.
У разі, якщо зміна типу IА призводить до інших послідовних змін типу IА, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу IА.
У разі, якщо зміна типу IБ призводить до інших послідовних змін типу IА або IБ, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу I.
Якщо зміни потребують послідовної перевірки інструкції для медичного застосування , маркування, це вважається частиною змін.
4.3.2. У разі внесення значних змін типу II заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу II. Якщо необхідно внести декілька змін типу II, окрема заява повинна подаватися щодо кожної зміни; кожна така заява повинна містити посилання на іншу заяву.
У разі, якщо зміна типу II призводить до інших послідовних змін типу II, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу II.
Якщо зміни потребують послідовної перевірки інструкції для медичного застосування, маркування, це вважається частиною змін.
4.3.3. У разі, якщо заявнику стало відомо про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття заявником рішення про введення обмежень до його медичного застосування, заявник повідомляє про це Центр у будь-якій спосіб та подає заяву про зміни, пов'язані з виявленими проблемами з безпеки, у супроводі відповідної документації щодо цих виявлених проблем з безпеки негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів від дати отримання цієї інформації. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб має застосовуватись відповідно до оновленої інформації. ( Підпункт 4.3.3 пункту 4.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
4.3.4. У разі, якщо Центр отримав обґрунтовану інформацію про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров'я або життя людини, що стали підставою для прийняття відповідного рішення про введення обмежень для медичного застосування лікарського засобу в установленому законодавством порядку, Центр повідомляє про це заявника у будь-який спосіб негайно, але не пізніше, ніж через 15 календарних днів від дати прийняття такого рішення.
У разі згоди заявника з прийнятим рішенням він повинен негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів з моменту отримання цієї інформації, подати до Центру заяву про внесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ України, після чого лікарський засіб повинен вироблятися та застосовуватись відповідно до оновленої інформації.
У разі незгоди заявника з прийнятим рішенням та його відмови від унесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів без обґрунтованих підстав або відсутності його реагування стосовно цього рішення МОЗ України приймає рішення про повну або тимчасову заборону застосування лікарського засобу шляхом припинення дії реєстраційного посвідчення. ( Пункт 4.3 доповнено підпунктом 4.3.4 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
4.3.5. У разі, якщо 15-й календарний день випадає на вихідний або святковий день, інформація повинна бути надана у перший після нього робочий день. ( Пункт 4.3 доповнено підпунктом 4.3.5 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
4.4. Експертиза пропозицій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів проводиться у Центрі після оплати її вартості, установленої договором між заявником та Центром.
4.5. Експертиза матеріалів про внесення змін складається з таких етапів:
попередньої експертизи матеріалів, метою якої є перевірка відповідності наданих матеріалів заявленому типу змін, повноти і правильності їх оформлення і яка триває протягом 15 календарних днів з моменту подання заяви;
спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін.
4.6. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи матеріали про внесення змін підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.
4.7. У разі негативних висновків за результатами попередньої експертизи Центр повідомляє про це заявнику письмово і надає відповідне обґрунтування. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін до реєстраційних документів протягом дії реєстраційного посвідчення подаються в установленому порядку.
4.8. Під час проведення спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін з метою одержання додаткових даних щодо впливу змін на ефективність, безпечність та якість лікарського засобу Центр може одноразово запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої експертизи.
Якщо заявник протягом 60 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх підготовки, то Центр приймає рішення про відмову в унесенні змін. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявнику не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін можуть бути подані в установленому порядку.
4.9. За результатами експертизи матеріалів про внесення змін Центр надає рекомендації щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів або нової реєстрації лікарського засобу в установленому порядку.
Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.
5. Терміни проведення експертизи
5.1. Не більше 210 календарних днів, починаючи з дати офіційного прийняття заяви на державну реєстрацію, триває експертиза матеріалів щодо лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію за повною і незалежною заявою/автономною заявою.
5.2. Не більше 90 календарних днів, починаючи з дати офіційного прийняття відповідної заяви, триває експертиза матеріалів щодо:
лікарських засобів, які подаються на державну реєстрацію відповідно до інших типів заяв, визначених у додатку 1 до цього Порядку;
діючих речовин (активних субстанцій);
лікарських засобів, що подаються на державну перереєстрацію. ( Пункт 5.2 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
5.3. Не більше 60 календарних днів після надходження до Центру відповідної заяви триває експертиза матеріалів про внесення змін до реєстраційних документів типу I або II.
Цей період може бути скорочений через терміновість питання, якщо зміни стосуються безпечності застосування лікарського засобу.
5.4. До термінів експертних робіт, перелічених у підпунктах 5.1, 5.2 та 5.3, не входить час, коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, а також час проведення додаткових експертиз (випробувань).
6. Основні вимоги до реєстраційних матеріалів
6.1. Реєстраційні матеріали, які супроводжують заяву, повинні містити відомості та документи з таких питань:
а) назви (найменування), місцезнаходження виробника та заявника;
б) назви лікарського засобу;
в) відомостей про якісні та кількісні характеристики всіх складових речовин лікарського засобу з використанням узвичаєної термінології, без приведення емпіричної хімічної формули, але із зазначенням міжнародної непатентованої назви, рекомендованої Всесвітньою організацією охорони здоров'я;
г) проекту технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва лікарського засобу;
ґ) терапевтичних показань, протипоказань та побічних реакцій;
д) відомостей про дозування, лікарську форму, спосіб застосування, передбачуваний термін зберігання;
е) обґрунтування причин для вжиття застережних заходів та заходів безпеки при зберіганні лікарського засобу, його введенні пацієнтам та видаленні відходів лікарського засобу із зазначенням наявності будь-якої потенційної небезпеки, яку лікарський засіб може становити для навколишнього середовища (у разі необхідності);
є) опису методів контролю якості лікарського засобу, які використовуються виробником (якісний та кількісний аналіз складових речовин і готової продукції);
ж) матеріалів доклінічного вивчення і клінічних випробувань лікарського засобу;
з) проекту короткої характеристики лікарського засобу, інструкції для медичного застосування лікарського засобу разом з одним або декількома зразками лікарського засобу або макетом його первинної та вторинної упаковок, вимоги до яких викладені в додатках 8-10 до цього Порядку;
и) копії ліцензії на виробництво лікарського засобу або документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, який свідчить про наявність у виробника ліцензії на виробництво;
і) копії реєстраційного посвідчення з країни заявника та/або виробника, перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований (перереєстрований), разом з переліком тих країн, до яких подана і в яких розглядається заява. Копія короткої характеристики лікарського засобу, затверджена уповноваженим органом країни заявника (за наявності). Докладні відомості про всі відмови у видачі реєстраційного посвідчення та причини, на підставі яких винесено таке рішення;
ї) гарантійний лист, в якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу (додаток 18). ( Пункт 6.1 доповнено підпунктом "ї" згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Зазначені відомості необхідно регулярно поновлювати. При підготовці реєстраційних матеріалів заявник може використовувати рекомендації, наведені в додатку 4 до Порядку.
При реєстрації (перереєстрації) традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, та реєстрації додаткової упаковки заява подається згідно з додатком 17, обсяг матеріалів надається відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України. ( Пункт 6.1 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Пункт 6.1 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
6.2. Матеріали щодо державної реєстрації джерела радіонуклідів повинні також містити таку інформацію та характеристики:
загальний опис системи разом з докладним описом компонентів системи, які можуть вплинути на склад та якість лікарського засобу із вторинних нуклідів;
якісні та кількісні характеристики елюату або сублімату.
6.3. Від заявника не вимагається надання результатів токсикологічних та фармакологічних випробувань або результатів клінічних випробувань, якщо він може надати один з таких доказів:
6.3.1. Лікарський засіб є за суттю аналогічним до вже зареєстрованого в Україні референтного лікарського засобу і заявник вже зареєстрованого референтного лікарського засобу згоден з тим, аби при вивченні заяви про аналогічний лікарський засіб були використані дані фармакологічних, токсикологічних та/або клінічних випробувань, які містяться в реєстраційних матеріалах на референтний лікарський засіб;
6.3.2. Медичне застосування речовини або речовин, які входять до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнана їх ефективність та задовільний ступінь безпечності (шляхом надання докладних бібліографічних посилань на опубліковані наукові дані);
6.3.3. Лікарський засіб є за суттю аналогічним до референтного лікарського засобу, який був зареєстрований в Україні в установленому порядку за повним реєстраційним досьє не раніше як за 5 років перед тим.
При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях. ( Підпункт 6.3.3 пункту 6.3 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, необхідно надати, крім Модулів 1, 2, 3, додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні). ( Підпункт 6.3.3 пункту 6.3 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Пункт 6.3.3 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
6.4. Якщо за суттю аналогічний лікарський засіб призначений для іншого терапевтичного застосування, ніж інші лікарські засоби, які перебувають у продажу, або для іншого способу введення, або для приймання в іншій дозі, необхідно надавати результати відповідних токсикологічних, фармакологічних та/або клінічних випробувань.
6.5. Якщо лікарські засоби містять у своєму складі відомі інгредієнти, які раніше не застосовувались у даному сполученні з терапевтичною метою, то необхідно надати результати токсикологічних, фармакологічних або клінічних випробувань, що належать до цього сполучення; при цьому немає необхідності надавати посилання, які стосуються кожного інгредієнта окремо.
Це не стосується випадків, коли комбіновані лікарські засоби містять відомі діючі речовини, які раніше використовувались у медичній практиці як окремі лікарські засоби у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні для досягнення тієї ж терапевтичної мети. При цьому необхідно надати результати досліджень, що засвідчать як на стадії виробництва, так і протягом терміну зберігання комбінованого лікарського засобу відсутність між інгредієнтами будь-якої взаємодії, яка може вплинути на ефективність та безпечність лікарського засобу. ( Пункт 6.5 доповнено абзацом другим згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
6.6. Якщо лікарські засоби є гомеопатичними лікарськими засобами, які відповідають умовам додатка 11 до цього Порядку, або традиційними лікарськими засобами рослинного походження, які відповідають умовам додатка 12 до цього Порядку і перелік яких визначає МОЗ України, від заявника не вимагаються наукові клінічні дані. При цьому матеріали щодо якісних аспектів лікарського засобу повинні бути надані в повному обсязі, а також у разі виникнення сумнівів щодо його безпечності на запит Центру повинні надаватися дані, необхідні для експертизи безпечності лікарського засобу.
6.7. Якщо відповідно до підпункту 6.3.2. надані бібліографічні посилання на опубліковані дані, вони викладаються з урахуванням рекомендацій, наведених у додатку 4, в обсягах, які дозволяють заявнику довести правомірність застосування підпункту 6.3.2. ( Пункт 6.7 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
6.8. Реєстраційні матеріали структуруються згідно з додатками 2 та 3, а в разі подання заяви про державну реєстрацію лікарського засобу, що виробляється згідно із затвердженим прописом, відповідно до окремого порядку, що визначається МОЗ України. ( Пункт 6.8 в редакції Наказів Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 543 від 25.09.2008 )
6.9. Обсяг реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, визначається типом заяви (додаток 1 або додаток 17). Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної реєстрації активної (діючої) речовини (субстанції) визначений у додатку 13 до цього Порядку. ( Пункт 6.9 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007 )
6.10. Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу, визначений у додатку 15. Для державної перереєстрації діючих речовин разом із заявою (додаток 16) подаються оновлені методи контролю якості та оновлені дані про технологію виробництва або інформація щодо відсутності змін у методах контролю та технології виробництва діючих речовин.
При перереєстрації лікарського засобу реєстраційні матеріали, на бажання заявника, можуть подаватися у форматі ЗТД (додаток 3). Крім того, мають надаватись: ( Пункт 6.10 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу та узагальнюючий звіт; ( Пункт 6.10 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що були підставами для видачі рекламацій, та заходів, ужитих заявником для запобігання їм у майбутньому; ( Пункт 6.10 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контрольними та іншими органами тощо). ( Пункт 6.10 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
У разі подання заяви про державну перереєстрацію лікарського засобу пізніше ніж за 90 календарних днів до закінчення строку дії реєстраційного посвідчення, реєстраційні матеріали подаються згідно з додатком 15 або додатком 3. ( Пункт 6.10 доповнено абзацом згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 ) ( Пункт 6.10 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007, N 543 від 25.09.2008 )
6.11. Реєстраційне досьє на лікарський засіб подається до Центру у двох примірниках. На бажання заявника реєстраційні матеріали можуть подаватись до Центру на електронному носії.
Реєстраційні матеріали подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання матеріалів англійською, з перекладом на українську або російську мову додатково надаються матеріали, перелічені в частині I додатка 2 або в Модулі 1 додатка 3, інформація, передбачена Модулем 2 додатка 3, методи контролю якості готового лікарського засобу, технологічний регламент або відомості про технологію виробництва. У разі реєстрації діючої речовини інформація, передбачена додатком 13, подається англійською мовою з перекладом на українську або російську мову. ( Пункт 6.11 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007, N 543 від 25.09.2008 )
7. Порядок розрахунків
7.1. Оплаті заявником підлягає попередня експертиза та спеціалізована експертиза матеріалів для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, додаткова експертиза (випробування), експертиза пропозицій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів.
7.2. Оплата вищезазначених робіт проводиться за умовами договору між заявником та Центром або між заявником та суб'єктом, який проводить додаткову експертизу (випробування).
8. Захист конфіденційної реєстраційної інформації
8.1. Під час проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення Центр зобов'язаний забезпечити захист конфіденційної реєстраційної інформації від розголошення і недобросовісного комерційного використання.
8.2. Не допускається ознайомлення третіх осіб з конфіденційною реєстраційною інформацією, зняття копій з таких матеріалів на паперових, електронних або інших носіях без письмової згоди власника такої інформації чи в інших випадках, встановлених чинним законодавством.
8.3. Обіг документів, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, здійснюється в Центрі відповідно до інструкції про порядок обліку, зберігання і використання матеріалів, які містять конфіденційну інформацію, затвердженої директором Центру.
8.4. Не допускаються до роботи з документами, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, особи, які можуть мати конфлікт інтересів із Заявником через поєднання в одній особі функцій автора розробки аналогічного лікарського засобу або доклінічного та клінічного його випробування, чи іншим чином зацікавленої особи.
8.5. Встановлення фактів розголошення, недобросовісного комерційного використання конфіденційної реєстраційної інформації та притягнення винних осіб до відповідальності здійснюється відповідними уповноваженими органами у порядку, встановленому чинним законодавством. ( Порядок доповнено розділом 8 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
Директор Державного фармакологічного центру МОЗ України В.Т.Чумак
Додаток 1
до пункту 3.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
ЗАЯВА
про державну реєстрацію лікарського засобу
Дата надходження заяви N ______________
"___" __________ 200__ року
------------------------------------------------------------------
|Торгова назва лікарського засобу -------------------------------|
| -------------------------------|
|Діюча(-і) речовина(-и) -------------------------------|
|або комбінований -------------------------------|
|лікарський засіб |
|Сила(-и) дії (дозування) -------------------------------|
| -------------------------------|
|Лікарська форма та упаковка -------------------------------|
| -------------------------------|
|Заявник -------------------------------|
| -------------------------------|
|Уповноважена особа, що -------------------------------|
|виступає від імені заявника -------------------------------|
------------------------------------------------------------------
Цим підтверджується, що всі наявні дані стосовно якості,
безпечності та ефективності лікарського засобу представлені в
реєстраційному досьє. Усі дані одержані заявником в установленому
законом порядку і не порушують права третьої сторони, захищені
патентом, свідоцтвом про знак для товарів та послуг (пункт 4.14
цього додатка).
Також цим підтверджується, що всі передбачені збори
сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.
Примітка. Долучіть доручення, оформлене для ведення
переговорів/підписання документів від імені заявника (пункт 4.1
цього додатка).
Від імені заявника
_______________________
Підпис
_______________________
Ім'я та прізвище
М.П.
_______________________
Посада
________________________________________
Місцезнаходження Дата ( .. / .. / .... )
1. Загальні пункти заяви про державну реєстрацію
1.1. Ця заява подається відповідно до такого: Примітка. Розділ повинен бути заповнений для будь-якої заяви,
уключаючи заяви, на які є посилання в розділі 1.1.
У разі надання заяви на відповідний тип вилучають перелік
інших видів заяв, на які не поширюється дана заява.
1.1.1. Повна і незалежна заява/автономна заява
- Пункт 6.1 Порядку - повна заява (тобто повне досьє з
адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними
даними*)
- Нова діюча речовина (далі - ДР)
Примітка. Компонент лікарського засобу, не зареєстрований в
Україні.
- Відома ДР - компонент лікарського засобу, зареєстрований в
Україні.
Примітка. Компонент лікарського засобу, зареєстрований в
Україні.
Той самий або інший заявник.
- Пункт 6.3.2 Порядку - бібліографічна заява
Примітка. У разі розширення застосування бібліографічної
заяви перехресні посилання можуть надаватися тільки для
доклінічних або клінічних даних.
---------------
* - Повинні бути надані повні адміністративні, фармацевтичні
та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та
безпечність лікарського засобу.
- Пункт 6.3.2 Порядку - заява про лікарський засіб, який має
добре вивчене медичне застосування*
1.1.2. Скорочена заява
- Пункт 6.3.1 Порядку - заява інформованої згоди
Примітка. Заява про лікарський засіб за суттю аналогічний
зареєстрованому лікарському засобу в разі, якщо власник існуючого
реєстраційного посвідчення дає згоду використовувати його дані на
підтвердження цієї заяви.
Повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні
надаватися разом зі згодою власника доклінічних та клінічних
даних.
Зареєстрований лікарський засіб і заява інформованої згоди
можуть мати як одного, так і різного(-их) власника(-ів)
реєстраційного посвідчення.
Зареєстрований в Україні лікарський засіб:
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
-- Додайте письмову згоду власника реєстраційного посвідчення
-- на зареєстрований лікарський засіб
(пункт 4.2 цього додатка).---------------
* - У разі розширення застосування повних заяв перехресні
посилання можуть надаватися тільки для доклінічних або клінічних
даних. - Пункт 6.3.3 Порядку
Зазначте, якщо необхідно, перший або останній абзац
- Перший абзац - заява про генеричний лікарський засіб
(взаємозамінний, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський
засіб)
Примітка. Заява про лікарський засіб, взаємозамінний з
референтним лікарським засобом. Повинні бути надані відповідні
повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи
еквівалентність до референтного лікарського засобу.
- Референтний лікарський засіб:
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на
біоеквівалентність (якщо такі проводилися):
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Останній абзац - заява про подібний біологічний лікарський
засіб
Примітка. Заява про подібний біологічний лікарський засіб.
Повинні бути надані відповідні повні адміністративні,
фармацевтичні, хімічні, біологічні дані, уключаючи еквівалентність
до референтного лікарського засобу. Крім того, мають надаватись
додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпечності
(токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні).
- Референтний лікарський засіб:
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на
біоеквівалентність:
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Пункт 6.4 Порядку - заява про лікарський засіб з відомою
діючою речовиною у новій лікарські формі, іншим терапевтичним
використанням тощо
Примітка. Повні адміністративні та фармацевтичні дані,
відповідні доклінічні та клінічні дані.
- Референтний лікарський засіб:
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на
біоеквівалентність (якщо такі проводилися):
- назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
- власник реєстраційного посвідчення;
- номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
- Відмінності порівняно з референтним лікарським засобом:
- інша лікарська форма;
- інша(-і) сила(-и) дії (кількісні зміни ДР);
- інший спосіб уведення;
- інша фармакокінетика (уключаючи іншу біодоступність);
- інше терапевтичне застосування;
- інші відмінності __________________________________________
__________________________________________ 1.1.3. Заява_на_фіксовану_комбінацію
Пункт 6.5 Порядку - новий лікарський засіб, що містить відомі
або нові ДР, які не використовувалися раніше в комбінації
(фіксована комбінація)
Примітка. Повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та
клінічні дані тільки щодо комбінації.
У разі розширення застосування фіксованої комбінації
перехресні посилання можуть бути зроблені тільки на доклінічні та
клінічні дані.
2. Особливі пункти заяви про державну реєстрація
2.1. Назва та код АТС------------------------------------------------------------------ |2.1.1. Пропонована (торгова) назва лікарського засобу в Україні | | ------------------------------- | | ------------------------------- | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.1.2. Назва ДР або склад (указати) | | ------------------------------- | | ------------------------------- | | | | Примітка. Тільки одна назва повинна бути наведена в такому| |порядку: МНН*, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята | |назва, наукова (хімічна) назва. | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.1.3. Фармакотерапевтична група (використовуйте діючий код АТС)| | | |Код АТС ------------ Група ------------ | | ------------ ------------ | | Укажіть, якщо заява на одержання коду АТС перебуває на | |розгляді: --- | | --- | ------------------------------------------------------------------
2.2. Сила дії (дозування), лікарська форма та упаковка, шлях уведення, об'єм контейнера та упаковки
------------------------------------------------------------------ |2.2.1. Сила дії (дозування) і лікарська форма та упаковка | |(використовуйте діючий список стандартних термінів - ДФУ або | |Європейської Фармакопеї) | | | |Лікарська форма та упаковка | | | |Діюча(-і) речовина(-и) ------------------------------------- | |або комбінований ------------------------------------- | |лікарський засіб | | | |Сила(-и) дії ------------------------------------- | |(дозування) ------------------------------------- | |----------------------------------------------------------------| | 2.2.2. Шлях(-и) введення (використовуйте діючий список | |стандартних термінів - ДФУ або Європейської Фармакопеї) | | ------------------------------------- | | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------
---------------
* - ДР повинна бути названа за рекомендованими МНН відповідно
до форми солі або гідрату (якщо існує).------------------------------------------------------------------ |2.2.3. Контейнер, кришка та пристрої для введення, | |уключаючи опис матеріалу, з якого вони виготовлені | |(використовуйте діючий список стандартних термінів - | |ДФУ або Європейської Фармакопеї) | | ------------------------------------- | | ------------------------------------- | |Для кожного типу упаковки вкажіть: | |2.2.3.1. Розмір(-и) упаковки. | |2.2.3.2. Пропонований термін придатності. | |2.2.3.3. Пропонований термін придатності | |(після першого розкриття контейнера). | |2.2.3.4. Пропонований термін придатності | |(після розчинення або розведення). | |2.2.3.5. Пропоновані умови зберігання. | |2.2.3.6. Пропоновані умови зберігання після першого | |розкриття упаковки. | |--- Додайте перелік макетів або зразків, які надаються | |--- разом із заявою, якщо можливо (пункт 4.13 цього додатка). | ------------------------------------------------------------------
2.3. Правовий статус
------------------------------------------------------------------ |2.3.1. Пропонована категорія відпуску: | |- для рецептурного застосування; | |- для безрецептурного застосування. | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.3.2. Для лікарських засобів, пропонованих для рецептурного | |застосування заявник надає свої пропозиції щодо категорії | |відпуску лікарського засобу, однак право визначати категорію | |відпуску залишається за МОЗ України. | ------------------------------------------------------------------
2.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/компанія)
------------------------------------------------------------------ |2.4.1. Власник реєстраційного посвідчення: | |назва (найменування); | |місцезнаходження; | |країна; | |телефон; | |факс; | |e-mail. | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.4.2. Уповноважена особа/компанія, визначена для ведення | |переговорів від імені заявника під час процедури реєстрації | |в Україні: | |прізвище, ім'я/ назва компанії | |--- Якщо відрізняється від пункту 2.4.1 цього додатка, | |--- додайте доручення (пункт 4.1 цього додатка); | |Місцезнаходження; | |телефон; | |факс; | |e-mail. | |----------------------------------------------------------------| |2.4.3. Уповноважена особа/компанія, затверджена для ведення | |переговорів між власником реєстраційного посвідчення та | |вповноваженими органами України після реєстрації, якщо вони | |відмінні від визначених у пункті 2.4.2: | |прізвище, ім'я/ назва компанії. | |--- Якщо відрізняється від пункту 2.4.1 цього додатка, | |--- додайте доручення (пункт 4.1 цього додатка); | |місцезнаходження; | |телефон; | |факс; | |e-mail. | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.4.4. Уповноважена особа заявника в Україні для здійснення | |фармаконагляду: | |прізвище, ім'я; | |назва компанії; | |місцезнаходження; | |цілодобовий телефон; | |факс; | |e-mail. | |--- Додайте документальне підтвердження кваліфікації | |--- уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд | |(пункт 4.3 цього додатка) та гарантійний лист заявника | |(пункт 4.15 цього додатка). | ------------------------------------------------------------------
2.5. Виробники
------------------------------------------------------------------ |2.5.1. Виробник(-и) лікарського засобу і дільниця(-і) | |виробництва: | | Примітка. Уключаючи дільниці виробництва будь-якого | |розріджувача/розчинника в окремій ємності, що є частиною | |лікарського засобу | |назва (найменування); | |місцезнаходження; | |країна; | |телефон/факс; | |e-mail. | |Короткий опис технологічного процесу, здійснюваного | |виробником лікарського засобу ------------------------------ | | ------------------------------ | |--- Додайте схему виробництва із зазначенням дільниць | |--- виробництва, послідовно задіяних у виробничому процесі | | лікарського засобу (уключаючи дільниці для відбору | | зразків і контролю серій лікарського засобу) | | у пункті 4.5 цього додатка. | |--- Додайте копію сертифіката з Належної виробничої практики | |--- (Good Manufacturing Practic - далі GMP) (за наявності) | | згідно з пунктом 4.4 цього додатка. | |--- Додайте копію документа, виданого уповноваженим | |--- органом країни виробника про те, що виробник має ліцензію | | на виробництво, та/або сертифіката GMP (за наявності) | | (пункт 4.4 цього додатка). | | | |Чи проводилася перевірка дільниці на дотримання вимог GMP | |уповноваженим органом України або органами країн, де | |діють процедури взаємного визнання? | | | | --- Ні --- Так | | --- --- | |--- Якщо так, додайте для кожної дільниці виробництва | |--- висновок компетентного органу, що проводив перевірку | | (пункт 4.6 цього додатка), включаючи: | | дату останньої перевірки GMP; | | назву вповноваженого органу, що проводив перевірку; | | вид перевірки (перед-/післяреєстраційна/ | | спеціальна/повторна); | | категорію лікарських засобів, що перевіряються, | | і діючих речовин; | | висновок: | | відповідає GMP: --- Ні --- Так | | --- --- | ------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------ |2.5.2. Виробник(-и) ДР | | Примітка. Повинен бути зазначений тільки кінцевий(-і) | |виробник(-и). | | | |речовина; | |назва (найменування) виробника; | |місцезнаходження; | |країна; | |телефон/факс; | |е-mail. | |- Чи виданий сертифікат відповідності Європейській | |Фармакопеї для ДР? | | | | --- Ні --- Так | | --- --- | |Якщо так: | |речовина; | |назва (найменування) виробника; | |номер документа; | |дата останнього перегляду (рік, місяць, число). | |--- Надати копію (пункт 4.4 цього додатка) | |--- | |- Чи використовуватиметься майстер-файл на виробництво ДР або | |посилання на нього? | | --- Ні --- Так | | --- --- | |Якщо так: | |діюча речовина; | |назва (найменування) виробника; | |реєстраційний номер; | |дата надання (рік, місяць, число); | |дата останнього перегляду (рік, місяць, число). | | | |--- Додати лист(-и), що дає(-ють) змогу доступу до | |--- майстер-файла на виробництво діючої(-их) речовини(-н) | | уповноваженим органам України. | | | |--- Додати копію письмового зобов'язання від виробника | |--- ДР інформувати заявника про зміни у виробничому процесі | | або специфікаціях відповідно до додатка 4 до Порядку | | (пункт 4.7 цього додатка) | |----------------------------------------------------------------| |2.5.3. Контрактні компанії, що залучалися для встановлення | |біодоступності або біоеквівалентності | |Для кожної контрактної компанії вкажіть, де проводилися | |аналітичні перевірки і де зібрані клінічні дані: | |назва (найменування); | |місцезнаходження; | |країна; | |телефон/факс; | |е-mail. | |Обов'язки відповідно до контракту ------------------------- | | ------------------------- | ------------------------------------------------------------------
2.6. Якісний та кількісний склад лікарського засобу
------------------------------------------------------------------
|2.6.1. Якісний та кількісний склад лікарського засобу |
|(ДР та допоміжні речовини): |
|Необхідно вказати, на яку кількість розрахований склад |
|(наприклад, 1 капсула) |
|Перерахуйте діючі речовини окремо від допоміжних речовин: |
|-------------------------------------------------------------- |
||Назва ДР* |Кількість |Одиниця |Посилання/монографія| |
||1. | | | | |
||2. | | | | |
||3. | | | | |
||Тощо | | | | |
||-----------------+-----------+---------+--------------------| |
||Назва |Кількість |Одиниця |Посилання/монографія| |
||допоміжної(-их) | | | | |
||речовин(-н) | | | | |
||1. | | | | |
||2. | | | | |
||3. | | | | |
||Тощо | | | | |
|-------------------------------------------------------------- |
| |
| Примітка. Тільки одну назву для кожної ДР необхідно |
|вказати в такій послідовності: МНН, ДФУ, Європейська |
|Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хімічна) назва. |
| |
|Інформацію про надлишкову кількість не слід указувати в колонках|
|щодо складу, а необхідно викласти нижче: |
| |
| діюча(-і) речовина(-и) ----------------------------------------|
| ----------------------------------------|
| |
|допоміжна(-і) речовина(-и) -------------------------------------|
| -------------------------------------|
------------------------------------------------------------------
---------------
* - Для діючих речовин повинна бути зазначена їхня
рекомендована непатентована назва із зазначенням їх сольової або
гідратної форми.
-------------------------------------------------------------------------
|2.6.2. Перелік матеріалів тваринного і людського походження, що |
|містяться або використовуються у процесі виробництва лікарського |
|засобу |
|НЕМАЄ --- |
| --- |
|-----------------------------------------------------------------------|
||Назва| Функція | Тваринного | Інші |Людського | Сертифікат ||
|| | | походження, |тваринного|походження|відповідно- ||
|| | |через які може|походження| | сті ||
|| | | передаватися | | | ||
|| | | ГЕ*** | | | ||
||-----+-------------+--------------+----------+----------+------------||
|| |ДР|Доп.Р*|Р**| | | | ||
||-----+--+------+---+--------------+----------+----------+------------||
||-----+--+------+---+--------------+----------+----------+------------||
||1. | | | | | | | ||
||-----+--+------+---+--------------+----------+----------+------------||
||2. | | | | | | | ||
||-----+--+------+---+--------------+----------+----------+------------||
||3. | | | | | | | ||
||-----+--+------+---+--------------+----------+----------+------------||
||Тощо | | | | | | | ||
|-----------------------------------------------------------------------|
| |
|--- Якщо є сертифікат про відповідність Європейській Фармакопеї |
|--- щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами |
| ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо |
| реєстрації в країні (за результатами клінічного |
| та лабораторного контролю) випадків ГЕ, він повинен |
| бути доданий у пункті 4.8 цього додатка |
|-----------------------------------------------------------------------|
|2.6.3. Чи містить або складається лікарський засіб з генетично |
|модифікованих організмів (далі - ГМО)? |
|--- Ні --- Так |
|--- --- |
|Якщо так, то чи відповідає лікарський засіб установленим |
|вимогам? |
|Зробіть необхідне посилання |
|--- Ні --- Так |
|--- --- |
|--- Укладіть копію документа, виданого уповноваженим органом |
|--- країни виробника, про те, що виробник має право |
| використовувати ГМО з дослідницькою метою |
| (пункт 4.9 цього додатка) |
-------------------------------------------------------------------------
---------------
*Доп.Р - допоміжна речовина (уключаючи вихідні матеріали, які
використовуються у виробництві діючої речовини/допоміжної
речовини).
**Р - реагент/середовище культивування (уключаючи
використовувані для приготування контрольних і робочих наборів
клітин).
***ГЕ - губчата енцефалопатія.
3. Інші відомості
------------------------------------------------------------------
|3.1. Чи захищений лікарський засіб патентами на винахід, корисну|
|модель або промисловий зразок, дія яких розповсюджується на |
|Україну? |
|--- Ні --- Так |
|--- --- |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію: |
|--------------------------------------------------- |
||Номер патенту|Дата видачі|Діє до |Власник патенту| |
||-------------+-----------+-------+---------------| |
|| | | | | |
|--------------------------------------------------- |
|--- Укладіть копії патентів згідно з пунктом 4.10 цього додатка |
|--- |
|--- Для державної реєстрації лікарських засобів, що базуються |
|--- або мають відношення до об'єктів інтелектуальної |
|власності, на які відповідно до законів України видано |
|патент, заявник подає копію патенту або ліцензії, |
|якою дозволяються виробництво та продаж зареєстрованого |
|лікарського засобу. Заявники подають лист, у якому вказується, |
|що права третьої сторони, захищені патентом, не |
|порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|3.2. Чи захищена торгова марка в Україні? |
|--- Ні --- Так |
|--- --- |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію: |
| |
|--------------------------------------------------- |
||Номер патенту|Дата видачі|Діє до |Власник патента| |
||-------------+-----------+-------+---------------| |
|| | | | | |
|--------------------------------------------------- |
|--- Укладіть копії документів, що передбачені в пункті |
|--- 4.11 цього додатка |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|3.3. Чи зареєстрований лікарський засіб у країні |
|виробника/заявника та інших країнах? |
|--- Ні --- Так |
|--- --- |
|Якщо так, то вкладіть документи відповідно |
|до пункту 4.12 цього додатка: |
|--- Копію реєстраційного посвідчення, виданого в країні |
|--- виробника/заявника (достатньо ксерокопії сторінок |
| із зазначенням номера, дати видачі і сторінки, |
| підписаної уповноваженою особою компетентного органу) |
|--- Перелік країн, де лікарський засіб |
|--- зареєстрований/перереєстрований |
------------------------------------------------------------------
4. Документи, що додаються (позначте необхідне)
4.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання
документів від імені заявника.
4.2. Письмова згода власника реєстраційного посвідчення на
зареєстрований лікарський засіб.
4.3. Документальне підтвердження кваліфікації уповноваженої
особи, відповідальної за фармаконагляд.
4.4. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни
виробника про те, що виробник має ліцензію на виробництво, та/або
сертифіката GMP (за наявності).
4.5. Схема виробництва із зазначенням дільниць виробництва,
послідовно задіяних у виробничому процесі лікарського засобу
(уключаючи дільниці для відбору зразків і контролю серій
лікарського засобу).
4.6. Висновки компетентного органу, який здійснював перевірку
кожної дільниці виробництва.
4.7. Копія письмового зобов'язання виробника діючої речовини
інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або
специфікаціях відповідно до додатка 4 до Порядку.
4.8. Сертифікат про відповідність Європейській Фармакопеї
щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами
ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в
країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю)
випадків ГЕ.
4.9. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни
виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з
дослідницькою метою.
4.10. Копії патентів на винахід, корисну модель або
промисловий зразок, дія яких розповсюджується на Україну.
4.11. Копії документів щодо захисту торговельної марки в
Україні.
4.12. Копія реєстраційного посвідчення, виданого в країні
виробника/заявника (достатньо ксерокопії сторінок із зазначенням
номера, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою
компетентного органу), та перелік країн, де даний лікарський засіб
зареєстрований/перереєстрований.
4.13. Перелік макетів або зразків, що надаються разом із
заявою.
4.14. Гарантійний лист, у якому вказується, що права третьої
сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією
лікарського засобу.
4.15. Гарантійний лист заявника (власника) реєстраційного
посвідчення щодо забезпечення функціонування належної системи
контролю за безпекою лікарських засобів при їх медичному
застосуванні в Україні.
( Додаток 1 в редакції Наказів Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007, N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 2
до пункту 6.8 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Структура
реєстраційного досьє
Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:
Частина I. Резюме досьє
IА. Адміністративні дані
Зміст реєстраційного досьє
Форма заяви
Зразки лікарського засобу (примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках. За відсутності - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.
Сертифікат якості на три виробничі серії лікарського засобу або один сертифікат на одну вироблену серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)
IВ. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та листок-вкладиш
IВ 1. Коротка характеристика лікарського засобу
IВ 2. Пропозиції щодо зразків/макетів упаковки, маркування, листка-вкладиша
IВ 3. Копія короткої характеристики лікарського засобу, уже затвердженої в країні заявника/виробника
IС. Звіти незалежних експертів
IС 1. Звіт експерта щодо хімічної, фармацевтичної та біологічної документації
IС 2. Звіт експерта щодо фармако-токсикологічної документації
IС 3. Звіт експерта щодо клінічної документації
Частина II. Хімічна, фармацевтична
та біологічна документація
Зміст
IIА. Склад
IIА 1. Склад лікарського засобу
IIА 2. Упаковка (короткий опис)
IIА 3. Склад для клінічних випробувань
IIА 4. Фармацевтична розробка
IIВ. Метод виготовлення (схема технологічного процесу або проект технологічного регламенту)
IIВ 1. Виробнича формула
IIВ 2. Виробничий процес
IIВ 3. Валідація процесу
IIС. Методи контролю вихідних матеріалів *
IIС 1. Активна субстанція *
IIС 1.1. Специфікації та стандартні методики *
IIС 1.2. Наукові дані *
IIС 1.2.1. Номенклатура *
IIС 1.2.2. Опис *
IIС 1.2.3. Виробництво *
IIС 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва
IIС 1.2.5. Хімічна розробка
IIС 1.2.6. Домішки *
IIС 1.2.7. Аналіз серії *
_____________________
* Мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати у розділі IIС 1
IIС 2. Допоміжні речовини (ексципієнти)
IIС 2.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості
IIС 2.2. Наукові дані
IIС 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)
IIС 3.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості
IIС 3.2. Наукові дані
IID. Методи контролю якості проміжних продуктів (за необхідності)
IIЕ. Методи контролю якості кінцевого продукту
IIЕ 1. Специфікації та встановлені методи контролю якості
IIЕ 1.1. Специфікації продукту та методи контролю якості в процесі виробництва, специфічні стандарти
IIЕ 1.2. Методи контролю якості
IIЕ 1.2.1. Методи для ідентифікації та кількісного визначення активної(них) субстанції(цій)
IIЕ 1.2.2. Ідентифікація та визначення ексципієнта(тів)
IIЕ 2. Наукові дані
IIЕ 2.1. Валідація аналітичних методів та коментарі, стандарти (робочі стандарти)
IIЕ 2.2. Аналіз серії
IIF. Стабільність
IIF 1. Методики визначення стабільності активної(них) субстанції (субстанцій)
IIF 2. Методики визначення стабільності готового лікарського засобу
IIG. Біодоступність/біоеквівалентність
Дайте посилання на відповідні розділи частини IV, якщо це необхідно.
IIH. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища лікарських засобів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми (ГМО)
IIQ. Інша інформація
Частина III. Фармакологічна
та токсикологічна документація
Зміст
IIIА. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз
IIIА 1. Дослідження токсичності при однократному введенні
IIIА 2. Дослідження токсичності при повторних введеннях
IIIВ. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)
IIIС. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності
IIID. Мутагенний потенціал
IIIЕ. Канцерогенний потенціал
IIIF. Фармакодинаміка
IIIF 1. Фармакодинамічні ефекти відносно пропонованих показань
IIIF 2. Загальна фармакодинаміка
IIIF 3. Лікарські взаємодії
IIIG. Фармакокінетика
IIIG 1. Фармакокінетика при введенні однократної дози
IIIG 2. Фармакокінетика при повторних уведеннях
IIIG 3. Розподіл в інтактних та вагітних тваринах
IIIG 4. Біотрансформація
IIIH. Місцева переносність
IIIQ. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо)
IIIR. Експертиза вірогідного ризику для навколишнього середовища/екотоксичність (не обумовлена ГМО)
Частина IV. Клінічна документація
Зміст
IVА. Клінічна фармакологія
IVА 1. Фармакодинаміка
IVА 2. Фармакокінетика
IVВ. Клінічний досвід
IVВ 1. Клінічні випробування
IVВ 2. Післяреєстраційний досвід (якщо такий є)
IVВ 3. Опубліковані та неопубліковані дані щодо клінічного досвіду
IVQ. Інша інформація
Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.
Для лікарських засобів тваринного походження у розділі IIС 1 має бути надана така додаткова інформація:
дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;
дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;
технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;
методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).
Примітка. Додаток 2 складено на основи документа: The Rules governing medicinal products in the Europian Union, v. 2B, Notice to Applicants, 1998.
( Додаток 2 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 3
до пункту 6.8 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Структура
реєстраційного досьє
(формат загального технічного документа - ЗТД)
Повне реєстраційне досьє складається з п'яти модулів:
Модуль 1. Адміністративна інформація
1.1. Зміст.
1.2. Форма заяви.
1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:
1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу.
1.3.2. Маркування.
1.3.3. Інструкція для медичного застосування.
1.3.4. Макети та зразки.
1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, уже затверджена в країні виробника/заявника.
1.4. Інформація про незалежних експертів:
1.4.1. Інформація про експерта з якості.
1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних.
1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних.
1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв.
Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.
Модуль 2. Резюме ЗТД
2.1. Зміст Модулів 2-5.
2.2. Вступ.
2.3. Загальне резюме з якості.
2.4. Огляд доклінічних даних.
2.5. Огляд клінічних даних.
2.6. Резюме доклінічних даних:
2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі.
2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць.
2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі.
2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць.
2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі.
2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.
2.7. Резюме клінічних даних:
2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів.
2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології.
2.7.3. Резюме з клінічної ефективності.
2.7.4. Резюме з клінічної безпечності.
2.7.5. Посилання на джерела літератури.
2.7.6. Короткі огляди індивідуальних досліджень.
Модуль 3. Якість.
Хімічна, фармацевтична та біологічна
інформація про лікарські засоби, що містять
хімічні та/або біологічні діючі речовини
3.1. Зміст.
3.2. Основні дані.
3.2.S. Діюча(-і) речовина(-и).
3.2.S.1. Загальна інформація:
3.2.S.1.1. Назва.
3.2.S.1.2. Структура.
3.2.S.1.3. Загальні властивості.
3.2.S.2. Процес виробництва діючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.2.1. Виробник(-и).
3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.
3.2.S.2.3. Контроль матеріалів.
3.2.S.2.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка.
3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.
3.2.S.3. Опис характеристик діючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.3.1. Доказ структури та інші характеристики.
3.2.S.3.2. Домішки.
3.2.S.4. Контроль діючої(-их) речовини(-н):
3.2.S.4.1. Специфікація.
3.2.S.4.2. Аналітичні методики.
3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.S.4.4. Аналізи серій.
3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації.
3.2.S.5. Стандартні зразки або лікарські засоби.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.
3.2.S.7. Стабільність:
3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності та висновки.
3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
3.2.S.7.3. Дані про стабільність.
3.2.Р. Готовий лікарський засіб:
3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу.
3.2.Р.2. Фармацевтична розробка:
3.2.Р.2.1. Компоненти лікарського засобу.
3.2.Р.2.1.1. Діюча(-і) речовина(-и).
3.2.Р.2.1.2. Допоміжні речовини.
3.2.Р.2.2. Лікарський засіб.
3.2.Р.2.2.1. Розробка складу.
3.2.Р.2.2.2. Надлишки.
3.2.Р.2.2.3. Фізико-хімічні та біологічні властивості.
3.2.Р.2.3. Розробка виробничого процесу.
3.2.Р.2.4. Система упаковка/укупорка.
3.2.Р.2.5. Мікробіологічні характеристики.
3.2.Р.2.6. Сумісність.
3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу:
3.2.Р.3.1. Виробник(-и).
3.2.Р.3.2. Склад на серію.
3.2.Р.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.
3.2.Р.3.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
3.2.Р.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка.
3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин:
3.2.Р.4.1. Специфікації.
3.2.Р.4.2. Аналітичні методики.
3.2.Р.4.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.Р.4.4. Обґрунтування специфікацій.
3.2.Р.4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження.
3.2.Р.4.6. Нові допоміжні речовини.
3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу:
3.2.Р.5.1. Специфікація(-ї).
3.2.Р.5.2. Аналітичні методики.
3.2.Р.5.3. Валідація аналітичних методик.
3.2.Р.5.4. Аналізи серій.
3.2.Р.5.5. Характеристика домішок.
3.2.Р.5.6. Обґрунтування специфікації(-й).
3.2.Р.6. Стандартні зразки та лікарські засоби.
3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка.
3.2.Р.8. Стабільність:
3.2.Р.8.1. Резюме щодо стабільності та висновки.
3.2.Р.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
3.2.Р.8.3. Дані про стабільність.
3.2.А. Додаток:
3.2.А.1. Приміщення та обладнання.
3.2.А.2. Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.
3.2.А.3. Нові допоміжні речовини.
3.2.R. Додаткова інформація.
3.3. Посилання на джерела літератури.
Модуль 4. Звіти про доклінічні дослідження
4.1. Зміст.
4.2. Звіти про дослідження.
4.2.1. Фармакологія:
4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка.
4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка.
4.2.1.3. Фармакологія безпечності.
4.2.1.4. Фармакодинамічні взаємодії.
4.2.2. Фармакокінетика:
4.2.2.1. Аналітичні методи та звіти щодо їх валідації.
4.2.2.2. Усмоктування.
4.2.2.3. Розподіл.
4.2.2.4. Метаболізм.
4.2.2.5. Виведення.
4.2.2.6. Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).
4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження.
4.2.3. Токсикологія:
4.2.3.1. Токсичність при одноразовому введенні.
4.2.3.2. Токсичність при повторних уведеннях.
4.2.3.3. Генотоксичність.
4.2.3.4. Канцерогенність.
4.2.3.5. Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
4.2.3.6. Місцева переносимість.
4.2.3.7. Додаткові дослідження токсичності.
4.3. Посилання на джерела літератури.
Модуль 5. Звіти про клінічні випробування
5.1. Зміст.
5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.
5.3. Звіти про клінічні випробування:
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження.
5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини.
5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності.
5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування.
5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів.
5.4. Посилання на джерела літератури.
Вимоги
до матеріалів реєстраційного досьє
Частина I
Загальні вимоги до матеріалів реєстраційного досьє
1. Модуль 1: Адміністративна інформація
1.1 Зміст
Необхідно надати повний зміст Модулів 1-5 досьє, яке подається разом із заявою про державну реєстрацію лікарського засобу.
1.2. Форма заяви
В заяві має бути вказана назва лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію, назва діючої(-их) речовини(-н), лікарська форма, шлях уведення, сила дії (дозування) та форма випуску готового лікарського засобу, включаючи упаковку.
Зазначаються назва та адреса заявника, разом з назвою та адресою виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва (включаючи виробника готового лікарського засобу та виробника(-ів) діючої(-их) речовини(-н)), а також, за потреби, назва та адреса імпортера.
Заявник має визначити тип заяви та вказати зразки, якщо вони додаються.
До адміністративних даних додають: копію ліцензії на виробництво, перелік країн, у яких на лікарський засіб видано ліцензії на виробництво, копію короткої характеристики лікарського засобу (SPС), затвердженої у країні виробника/заявника, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.
Як зазначено у формі заяви, заявник надає докладну інформацію про лікарський засіб, вказаний у заяві, юридичну підставу для заяви, пропонованого власника реєстраційного посвідчення та виробника(-ів), інформацію про статус препарату обмеженого застосування, наукові консультації та програми розробок у педіатрії.
1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування
1.3.1. Коротка характеристика лікарського засобу
Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складений згідно з вимогами пункту 6 додатка 8.
1.3.2. Маркування
Заявник надає пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згідно з вимогами додатка 9.
1.3.3. Інструкція для медичного застосування
Заявник надає пропонований текст інструкцій для медичного застосування, укладений згідно з вимогами додатка 8 (пункти 1-5) або додатка 10, залежно від умов відпуску лікарського засобу.
1.3.4. Макети та зразки
Заявник надає зразки та/або макети первинної та вторинної упаковок, етикеток та пропонований текст інструкцій для медичного застосування на заявлений лікарський засіб.
1.3.5. Коротка характеристика лікарського засобу, вже затверджена в країні виробника/заявника
До адміністративних даних, що вказуються у заяві, додають копію короткої характеристики лікарського засобу, розробленої та затвердженої в країні виробника/заявника, відповідно до встановлених вимог, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.
1.4. Інформація про незалежних експертів
Згідно з пунктом 3.3 Порядку експерти мають надавати резюме із зауваженнями, зробленими при розгляді документів та матеріалів реєстраційного досьє, зокрема, до Модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна документація та клінічна документація, відповідно). Резюме незалежного експерта має висвітлювати критичні моменти, пов'язані з якістю лікарського засобу, доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями, і містити всі дані, необхідні для оцінювання.
Цих вимог необхідно дотримуватися при укладанні загального резюме з якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які знаходяться у Модулі 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб. У Модулі 1 має бути надана інформація, підписана незалежними експертами, в якій вказують дані про їх освіту, спеціалізацію та професійний досвід. Необхідно вказати професійні стосунки між експертом та заявником.
1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв
Спеціальні вимоги до різних типів заяв наведені у частині II цього додатка.
Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля
До заяви про державну реєстрацію лікарських засобів додають, за необхідності, резюме оцінки ризику, в якому оцінюють можливі ризики для довкілля через використання та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов'язаний з вивільненням лікарських засобів, що містять ГМО (генетично модифіковані організми), відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО.
Інформація щодо ризику для довкілля надається у вигляді додатка до Модуля 1.
Інформація включає:
- вступ;
- копію будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивільнення в довкілля ГМО, з метою вивчення та розробки, відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО;
- дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО, і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або лікарський засіб, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;
- звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;
- на основі вищевикладеної інформації та ОРД - висновок стосовно відповідної стратегії управління ризиками щодо ОРД і досліджуваного лікарського засобу, план моніторингу в післяреєстраційний період та визначення будь-якої спеціальної інформації, яка повинна надаватися в короткій характеристиці лікарського засобу, маркуванні та інструкції для медичного застосування;
- відповідні заходи для інформування населення.
Наведена інформація має бути підписана автором, із зазначенням дати, даних щодо освіти, спеціалізації та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.
2. Модуль 2: Резюме ЗТД
У цьому Модулі наводять резюме хімічної, фармацевтичної та біологічної документації, доклінічних та клінічних даних, наданих у Модулях 3, 4 і 5 реєстраційного досьє на лікарський засіб, а також у резюме незалежних експертів, вимоги до яких вказані в пункті 3.3 Порядку.
Необхідно визначити та проаналізувати критичні моменти. Слід передбачити узагальнені фактичні дані, включаючи матеріали у вигляді таблиць. У цих звітах передбачають перехресні посилання на таблиці або на інформацію, що міститься в основній документації, наданій в Модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), Модулі 4 (доклінічна документація) і Модулі 5 (клінічна документація).
Огляди і резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:
2.1. Зміст Модулів 2-5
У Модулі 2 надають зміст наукової документації, наведеної у Модулях 2 - 5.
2.2. Вступ
Має бути надана інформація про фармакологічну групу, механізм дії та запропоноване клінічне застосування лікарського засобу.
2.3. Загальне резюме з якості
У загальному резюме з якості слід надавати огляд інформації, пов'язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.
Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов'язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано відповідних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання і описувати відповідні дані, які докладно висвітлено в Модулі 3.
2.4. Огляд доклінічних даних
Необхідно наводити узагальнену та критичну оцінку доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегії випробування і, за необхідності, відхилення від відповідних вимог.
Необхідно включити оцінку домішок і продуктів розпаду лікарського засобу, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами, за винятком лікарських засобів біологічного походження. Слід розглянути будь-які розходження у хіральності, хімічній формі та чистоті сполук, які використовувались у доклінічних дослідженнях, і лікарському засобі, що буде вироблятися.
Для лікарських засобів біологічного походження необхідно оцінити відповідність сировини, використаної у доклінічних дослідженнях, клінічних випробуваннях, і у лікарському засобі, який буде вироблятися.
Будь-яка нова допоміжна речовина має бути предметом окремої оцінки з безпечності.
Необхідно визначити властивості лікарського засобу, доведені у доклінічних дослідженнях, а також обговорити значення результатів з безпечності лікарського засобу для планованого клінічного застосування за участю людини.
2.5. Огляд клінічних даних
Огляд клінічних даних має містити критичний аналіз клінічних даних, які включено у резюме та Модуль 5. Необхідно надати спосіб клінічної розробки лікарського засобу, включаючи критичний дизайн дослідження, рішення, прийняті стосовно дослідження, а також проведення досліджень.
Необхідно надати короткий огляд даних клінічних досліджень, включаючи важливі лімітуючи фактори, а також оцінку ризик/користь, яка базується на висновках клінічних досліджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клінічних даних щодо ефективності та безпечності, а також оцінити, як з допомогою короткої характеристики лікарського засобу та інших підходів можна оптимізувати користь та обмежити ризики.
Необхідно пояснити питання щодо ефективності та безпечності, які виникають у процесі розробки, а також питання, котрі не знайшли пояснення.
2.6. Резюме доклінічних даних
Резюме доклінічних даних потрібно надавати на основі фактичних результатів фармакологічних, фармакокінетических і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:
- Вступ
- Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі
- Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць
- Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі
- Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць
- Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі
- Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць
2.7. Резюме клінічних даних
Необхідно надати докладне, із наведенням фактичних даних, резюме клінічної інформації з вивчення лікарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень з клінічної фармакології, а також досліджень з клінічної ефективності та безпечності. Необхідно надати короткий огляд індивідуальних досліджень.
Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:
- Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методик
- Резюме досліджень з клінічної фармакології
- Резюме з клінічної ефективності
- Резюме з клінічної безпечності
- Короткі огляди індивідуальних досліджень
3. Модуль 3: Якість.
Хімічна, фармацевтична та біологічна інформація про лікарські засоби, що містять хімічні та/або біологічні діючі речовини
3.1. Зміст
Загальна схема Модуля 3:
- Зміст.
- Основні дані.
- Діюча речовина
Загальна інформація
- Назва.
- Структура.
- Загальні властивості.
Виробництво
- Виробник(-и).
- Опис виробничого процесу та його контролю.
- Контроль матеріалів.
- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
- Валідація процесу та/або його оцінка.
- Розробка виробничого процесу.
Характеристика
- Доказ структури та інші характеристики.
- Домішки.
Контроль діючої(-их) речовини(-н)
- Специфікація.
- Аналітичні методики.
- Валідація аналітичних методик.
- Аналізи серій.
- Обґрунтування специфікації.
Стандартні зразки або лікарські засоби
Система упаковка/укупорка
Стабільність
- Резюме щодо стабільності та висновки.
- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
- Дані про стабільність.
- Готовий лікарський засіб
Опис і склад лікарського засобу
Фармацевтична розробка
- Компоненти лікарського засобу.
- Діюча(-і) речовина(-и).
- Допоміжні речовини.
- Лікарський засіб.
- Розробка складу.
- Надлишки.
- Фізико-хімічні та біологічні властивості.
- Розробка виробничого процесу.
- Система упаковка/укупорка.
- Мікробіологічні характеристики.
- Сумісність.
Виробництво
- Виробник(-и).
- Склад на серію.
- Опис виробничого процесу та його контролю.
- Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
- Валідація процесу та/або його оцінка.
Контроль допоміжних речовин
- Специфікації.
- Аналітичні методики.
- Валідація аналітичних методик.
- Обґрунтування специфікацій.
- Допоміжні речовини людського або тваринного походження.
- Нові допоміжні речовини.
Контроль лікарського засобу
- Специфікація(-ї).
- Аналітичні методики.
- Валідація аналітичних методик.
- Аналізи серій.
- Характеристика домішок.
- Обґрунтування специфікації(-й).
Стандартні зразки та лікарські засоби
Система упаковка/укупорка
Стабільність
- Резюме щодо стабільності та висновки.
- Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов'язання щодо стабільності.
- Дані про стабільність.
- Додатки
- Приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів).
- Оцінка безпечності щодо сторонніх агентів.
- Нові допоміжні речовини.
- Додаткова інформація
- Схема валідації виробничого процесу лікарського засобу.
- Пристрій для введення лікарського засобу.
- Сертифікат(-и) відповідності
- Для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифікат
- Посилання на джерела літератури.
3.2. Основні дані
1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають, для діючої(-их) речовини(-н) і готового лікарського засобу, всю інформацію про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу.
2) Необхідно надати два основні блоки інформації про діючу(-і) речовину(-и) та готовий лікарський засіб відповідно.
3) У цьому Модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(-их) речовини(-н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу.
4) Усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої речовини та готового лікарського засобу, слід викладати точно і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до Державної Фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(-ї) та загальний(-і) розділ(-и).
5) Для всіх речовин, лікарських засобів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.
Однак, якщо вихідну речовину, зазначену в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або у інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі, якщо специфікація, включена до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, власник реєстраційного посвідчення повинен надати докладнішу специфікацію. Уповноважені органи мають проінформувати про це органи, відповідальні за фармакопею. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен надати органам, які відповідають за вищезазначену фармакопею, докладну інформацію про передбачуваний неповний обсяг даних і застосування додаткових специфікацій.
Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад даного методу, робити відповідне посилання на монографію(-і) та загальний(-і) розділ(-и).
6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській Фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії, разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.
7) Якщо діючу речовину та/або допоміжну(-і) речовину(-и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності, котрий видається Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, у відповідному пункті цього Модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської Фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому Модулі. Виробник речовини повинен підтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змінювався з часу видачі сертифіката відповідності Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів.
8) Для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати матеріали з:
- докладного опису виробничого процесу,
- контролю якості в процесі виробництва та
- валідації процесу
у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у вигляді мастер-файла на діючу речовину (DMF).
Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися останньому при прийнятті відповідальності за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявникові письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявникові в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини майстер-файла на діючу речовину.
9) Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу). Підтвердити відповідність, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифікат відповідності (що краще) конкретній монографії Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.
10) Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської Фармакопеї.
11) У певному обсязі необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю лікарського засобу.
12) За можливості та за потреби, необхідно передбачити маркування СЕ щодо пристроїв для введення лікарських засобів, регламентоване в Європейському законодавстві для виробів медичного призначення.
Особливу увагу приділяють наступним підрозділам.
3.2.S. Діюча(-і) речовина(-и)
3.2.S.1. Загальна інформація
а) Надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), за наявності - фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській Фармакопеї, та хімічну назву.
Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів, за потреби, необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.
б) У контексті цього додатка, вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.
Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, а саме мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).
Лікарський засіб біологічного походження - це засіб, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічна речовина - це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу, разом із описом процесу виробництва та його контролю. Біологічними лікарськими засобами вважають: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини (див. пункти 2.3, 2.9, 2.52 Порядку); лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо).
Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(-их) речовини(-н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.
3.2.S.2. Процес виробництва діючої(-их) речовини(-н)
а) Заявник зобов'язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до встановлених вимог.
б) Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(-их) речовини(-н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.
Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.
Необхідно надати назву, адресу та вказати обов'язки кожного виробника, включаючи контрактні компанії, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій.
в) Для лікарських засобів біологічного походження встановлено такі додаткові вимоги.
Необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.
Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).
При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.
Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також, за можливості, вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.
Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути не можливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.
Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у частині III цього додатка, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.
Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання.
г) У відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз.
ґ) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпечності.
д) Необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.
3.2.S.3. Опис характеристик діючої(-их) речовини(-н)
Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(-их) речовини(-н).
Слід підтвердити структуру діючої(-их) речовини(-н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.
3.2.S.4. Контроль діючої(-их) речовини(-н)
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(-их) речовини(-н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.
Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.
3.2.S.5. Стандартні зразки або лікарські засоби
Необхідно визначити та докладно описати стандартні лікарські засоби та стандартні зразки. За можливості, необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні лікарські засоби, описані в ДФУ або Європейській Фармакопеї.
3.2.S.6. Система упаковка/укупорка
Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості, необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.
3.2.S.7. Стабільність
а) Необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
в) Необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо проведення цих досліджень.
3.2.Р. Готовий лікарський засіб
3.2.Р.1. Опис і склад лікарського засобу
Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:
- діюча(-і) речовина(-и);
- допоміжна(-і) речовина(-и), незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;
- складові компоненти оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м'які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);
- ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб, і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.
Вираз "прийнята термінологія", який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає наступне:
- для речовин, які наводяться в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, - основна назва, наведена на початку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;
- для інших речовин - міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за відсутності такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, - дані про те, яким чином та із чого вони вироблені, за потреби, супроводжуючи цю інформацію відповідними деталями;
- для барвників - відповідний код "Е", привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування в лікарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.
Для того, щоб надати "кількісний склад" діючої(-их) речовини(-н) в готових лікарських засобах, необхідно, залежно від розглянутої лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмісту для кожної діючої речовини.
Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби - масу активної частини молекули.
Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх реєстраційних документах незалежно від країни подання.
Для субстанцій, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, Міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо Міжнародні одиниці не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанції. За можливості, має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.
3.2.Р.2. Фармацевтична розробка
У цьому розділі надається інформація про дослідження з розробки, проведені з метою доведення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система упаковка/укупорка контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції з використання відповідають планованому застосуванню, зазначеному в реєстраційному досьє заявника.
Дослідження, описані в цьому розділі, мають відрізнятися від посерійних контрольних випробувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу та характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність серій, дію та якість лікарського засобу. За потреби, при наданні додаткових підтверджувальних даних необхідно посилатися на відповідні пункти Модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та Модуля 5 (Звіти про клінічні випробування) реєстраційного досьє.
а) Необхідно обґрунтувати сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку лікарських засобів у вигляді комбінацій.
б) Необхідно обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо щодо їх відповідних функцій і концентрацій.
в) Необхідно надати опис розробки готового лікарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях уведення та спосіб застосування.
г) Наявність будь-яких надлишків у складі має бути обґрунтованою.
ґ) Необхідно вказати та обґрунтувати будь-які фізико-хімічні і біологічні властивості та будь-які параметри, що стосуються дії готового лікарського засобу.
д) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розходження між виробничим процесом, який використовували при виготовлені серій, задіяних у фазах клінічних випробувань, і планованим серійним процесом виробництва готового лікарського засобу.
е) Необхідно обґрунтувати придатність контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберігання, перевезення та застосування готового лікарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенційної взаємодії між лікарським засобом і контейнером.
є) Як для нестерильних, так і для стерильних лікарських засобів необхідно надати та задокументувати мікробіологічні властивості лікарської форми відповідно до вимог ДФУ або Європейської Фармакопеї.
ж) З метою підтвердження відповідної інформації, нанесеної на маркуванні щодо застосування розчинника(-ів) чи дозатора, необхідно обґрунтувати сумісність готового лікарського засобу з дозатором або розчинником(-ами), призначеним(-и) для розведення перед застосуванням.
3.2.Р.3. Процес виробництва лікарського засобу
a) Опис способу виробництва, зазначеного в заяві про державну реєстрацію лікарського засобу (див. додаток 1), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцій.
З цією метою він має включати, як мінімум:
- опис різних стадій виробництва, включаючи контроль у процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництві, спричинити будь-які небажані зміни компонентів лікарської форми;
- у випадку безперервного виробничого процесу - докладний опис запобіжних заходів, необхідних для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;
- експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу при використанні нестандартних методів виробництва або у випадку, коли процес критичний для лікарського засобу;
- для стерильних лікарських засобів - докладний опис існуючих процесів стерилізації та/або асептичних процесів;
- детальна виробнича рецептура (склад на серію).
Необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного з виробників, включаючи контрактні компанії, і кожну пропоновану виробничу дільницю, задіяну у виробництві та аналізі.
б) Необхідно навести опис методик контролю якості лікарського засобу, які можуть застосовуватися на проміжних стадія технологічного процесу, з метою забезпечення стандартності виробничого процесу.
Ці методики є важливими з точки зору перевірки відповідності лікарського засобу виробничій рецептурі, особливо в тих випадках, коли заявник пропонує аналітичний метод контролю готового лікарського засобу, який не включає кількісного визначення усіх діючих речовин (або всіх допоміжних компонентів, які повинні відповідати тим самим вимогам, що й діючі речовини).
Те саме стосується випадків, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних випробувань у процесі виробництва, особливо в тих випадках, коли лікарський засіб суттєво залежить від методу його приготування.
в) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних стадій або критичних методів кількісного визначення, які використовуються у виробничому процесі.
3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин
а) Слід надати перелік усіх вихідних матеріалів, необхідних для виробництва допоміжних речовин, із зазначенням того, на якому етапі процесу використовується кожний з матеріалів. Має надаватися інформація про якість і контроль цих матеріалів, а також інформація, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.
У всіх випадках барвник повинен задовольняти вимоги Директиви 78/25/ЄЕС та/або 94/36/ЄС. Крім того, барвник має відповідати критеріям чистоти, наведеним у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.
б) Для кожної допоміжної речовини мають бути надані специфікації та їхнє обґрунтування. Необхідно описати та належним чином валідувати аналітичні методики.
в) Особливу увагу необхідно приділити допоміжним речовинам людського або тваринного походження.
З метою дотримання особливих заходів щодо запобігання передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин заявник також повинен підтвердити і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).
Відповідність вимогам вищезгаданого керівництва можна підтвердити, надавши (що вважається за краще) сертифікат відповідності монографії Європейської Фармакопеї щодо збудників губчатої енцефалопатії або наукові дані, які обґрунтовують цю відповідність.
г) Нові допоміжні речовини:
Для допоміжних речовин, що використовуються уперше в лікарському засобі або застосовуються при новому шляху введення, необхідно надавати повний опис виробництва, властивостей і контролю, з посиланням на підтвердні доклінічні та клінічні дані щодо безпечності. Ця інформація має бути оформленою так, як указано вище для діючої речовини.
Необхідно надати документ, що містить докладну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Ця інформація має бути оформленою так, як зазначено в Модулі 3 стосовно діючої речовини.
Інформація про нову допоміжну речовину може бути наданою у вигляді окремого документа, оформленого так, як описано в попередніх параграфах. Якщо заявник і виробник нової допоміжної речовини не є однією й тією самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявникові для подачі в уповноважені органи.
Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини повинна надаватися в Модулі 4 реєстраційного досьє.
Результати клінічних досліджень для нової допоміжної речовини слід описувати в Модулі 5.
3.2.Р.5. Контроль лікарського засобу
При контролі готового лікарського засобу вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці лікарської форми, які виробляли з однієї кількості сировини та піддавали однаковій послідовності технологічних операцій та/або стерилізації, або в разі безперервного виробничого процесу усі одиниці готової продукції, які виробляли за певний відрізок часу.
Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі, на момент його виробництва, не повинно перевищувати +- 5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
Необхідно надати докладну інформацію про специфікації (при випуску й протягом терміну придатності), з обґрунтуванням їхнього вибору, методів аналізу та їх валідації.
3.2.Р.6. Стандартні зразки та лікарські засоби
Необхідно визначити та докладно описати стандартні лікарські засоби та стандартні зразки, які використовуються при контролі готового лікарського засобу, якщо про них не вказано в розділі, що стосується діючої речовини.
3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка
Необхідно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи зазначення матеріалів, з яких зроблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфікації. Специфікації повинні включати опис і методи контролю. За потреби, має надаватись інформація про нефармакопейні методи (включаючи їхню валідацію).
Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів надається тільки короткий опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки надається додаткова інформація.
3.2.Р.8. Стабільність
а) Необхідно надати короткі резюме про види проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.
б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.
в) Необхідно надати протокол з вивчення стабільності у післяреєстраційний період і гарантії заявника щодо цих досліджень.
4. Модуль 4: Звіти про доклінічні дослідження
4.1. Зміст
Загальний план Модуля 4:
- Зміст.
- Звіти про дослідження.
- Фармакологія
- Первинна фармакодинаміка.
- Вторинна фармакодинаміка.
- Фармакологія безпечності.
- Фармакодинамічні взаємодії.
- Фармакокінетика
- Аналітичні методики та звіти щодо їх валідації.
- Усмоктування.
- Розподіл.
- Метаболізм.
- Виведення.
- Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).
- Інші фармакокінетичні дослідження.
- Токсикологія
- Токсичність при одноразовому введенні.
- Токсичність при повторних уведеннях.
- Генотоксичність.
- In vitro
- In vivo (уключаючи додаткову оцінку з токсикокінетики).
- Канцерогенність.
- Довгострокові дослідження.
- Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості.
- Додаткові дослідження.
- Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
- Вплив на фертильність і ранній ембріональний розвиток.
- Ембріотоксичність.
- Пренатальна і постнатальна токсичність.
- Дослідження, при яких лікарський засіб уводиться потомству (нестатевозрілим тваринам) та/або оцінюється віддалена дія.
- Місцева переносимість.
- Додаткові дослідження токсичності
- Антигенність (утворення антитіл).
- Імунотоксичність.
- Дослідження механізмів дії.
- Лікарська залежність.
- Метаболіти.
- Домішки.
- Інше.
- Посилання на джерела літератури.
4.2. Звіти про дослідження
Особливу увагу необхідно звернути на низку ключових моментів.
1) Фармакологічні та токсикологічні випробування повинні визначити:
а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведеною їхня оцінка, з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками, стосовно запропонованого клінічного застосування. Всі результати повинні бути достовірними і мати загальне застосування. При плануванні експериментальних досліджень і оцінці отриманих даних необхідно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.
2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог даного Модуля до конкретного лікарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослідження.
При підготовці програми дослідження необхідно враховувати, що:
всі дослідження, що вимагають повторного введення лікарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовірну стимуляцію утворення антитіл і впливу антитіл на організм;
також необхідно розглянути питання доцільності проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності і можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина, а інші речовини, то можна не проводити дослідження, за умови, коли існує достовірне підтвердження щодо вилучення цих компонентів з лікарського засобу.
3) Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час його зберігання, необхідно розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.
4.2.1. Фармакологія
До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.
- По-перше, фармакодинамічна активність лікарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути відповідним чином дослідженою і описаною. По змозі повинні використовуватися визнані й валідовані методики дослідження як in vivo, так і in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє відтворення. Результати потрібно надавати за кількісними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повинні зіставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією. Відсутність порівняльних досліджень має бути обґрунтованою.
- По-друге, дослідник повинен надати дані про основні фармакологічні властивості діючої речовини, із зазначенням її побічної дії на основні функції фізіологічних систем організму. Якщо дози лікарського засобу, що викликають негативні побічні реакції, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, ці дослідження мають бути поглибленими.
Якщо експериментальні методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливість їх відтворення і підтвердження їх достовірності. Результати експерименту мають бути чітко викладеними і доведено їх статистичну достовірність. Будь-які кількісні зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення діючої речовини, мають бути дослідженими.
Вивчення фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх фармакодинамічної взаємодії повинне ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне підтвердити взаємодії, що роблять таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження має встановити можливість підтвердження на тваринах дії, що очікується від такої комбінації речовин, і, принаймні, значимість будь-яких виявлених побічних реакцій.
4.2.2. Фармакокінетика
Фармакокінетичні дослідження включають аналіз всіх процесів, що відбуваються з діючою речовиною і її метаболітами в організмі, та охоплюють вивчення всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення цих речовин.
Дослідження кожного з цих етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності самої діючої речовини.
Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов'язковими для визначення доз для людини, та стосовно хіміотерапевтичних лікарських засобів (антибіотиків тощо) і речовин, використання яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).
Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порівняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв'язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).
Фармакокінетичні дослідження фармакологічно активних речовин є обов'язковими. При використанні нових фіксованих комбінацій відомих діючих речовин, що вже були дослідженими, відповідно до положень Порядку, фармакокінетичні дослідження можуть не проводитися, якщо таке рішення обґрунтовано результатами дослідження токсичності та експериментальних терапевтичних випробувань.
Дизайн фармакокінетичних досліджень має забезпечувати порівняння даних для тварин і людини та екстраполяцію на людину результатів, отриманих для тварин.
4.2.3. Токсикологія
а) Токсичність при одноразовому введенні.
Дослідження токсичності при одноразовому введенні включає якісний і кількісний аналіз токсичних проявів, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі у таких пропорціях і фізико-хімічному стані, як і у готовому лікарському засобі.
Дослідження токсичності, при введенні одноразової дози, повинно проводитися відповідно до існуючих вимог і методичних рекомендацій.
б) Токсичність при повторних (багаторазових) уведеннях.
Дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні має бути спрямованим на виявлення будь-яких фізіологічних та/або паталогоанатомічних змін, що виникли внаслідок багаторазового введення діючої речовини або комбінації діючих речовин, та визначення того, як ці зміни залежать від дози.
Як правило, бажано, щоб було виконано два дослідження - одне короткострокове, тривалістю 2-4 тижні, інше - довгострокове. Тривалість останнього залежить від тривалості клінічного застосування лікарського засобу. Його метою є експериментальне визначення і опис потенційних побічних реакцій, що мають бути врахованими при проведенні клінічних випробувань.
в) Генотоксичність
Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров'я людини, оскільки дія мутагену спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов'язковими для всіх нових діючих речовин.
г) Канцерогенність
Дослідження канцерогенного потенціалу зазвичай проводяться, якщо:
1. Лікарський засіб призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.
2. При проведенні токсикологічних досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні лікарського засобу виявлено зміни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу.
3. Діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів.
Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини.
ґ) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства
Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.
Відсутність подібних досліджень має бути відповідним чином обґрунтованою.
Залежно від показань для застосування лікарського засобу може знадобитись проведення додаткових досліджень (розвитку потомства), наприклад, за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.
Дослідження ембріотоксичності, як правило, проводяться на двох видах ссавців, одним із яких не є гризуни. Дослідження перита постнатальної токсичності має проводитися, принаймні, на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.
При плануванні досліджень необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подачі заяви.
д) Місцева переносимість
Метою вивчення місцевої переносимості є визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом, внаслідок його введення при клінічному застосуванні.
Стратегія дослідження має бути спрямованою на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив уведення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
Дослідження місцевої переносимості має здійснюватися з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності, слід додатково включати групу позитивного контролю або речовини порівняння.
Дизайн дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб уведення, дози) визначається завданнями дослідження і рекомендованими умовами його клінічного застосування. За необхідності, проводять дослідження зворотності місцевих ушкоджень.
Дослідження на тваринах можна замінити випробуваннями з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дозволяють визначити співвідношення користь/ризик.
Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад дермальні, ректальні, вагінальні), має оцінюватися їх сенсибілізувальний потенціал з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлів).
5. Модуль 5: Звіти про клінічні випробування
5.1. Зміст
Модуль 5 має таку загальну схему:
- Зміст звітів про клінічні випробування.
- Перелік всіх клінічних випробування у вигляді таблиць.
- Звіти про клінічні випробування.
- Звіти про біофармацевтичні дослідження
- Звіти про дослідження біодоступності.
- Звіти про порівняльне дослідження біодоступності та біоеквівалентності.
- Звіт про вивчення кореляції in vitro-in vivo.
- Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.
- Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
- Звіти про дослідження зв'язування з білками плазми.
- Звіти про дослідження метаболізму в печінці та взаємодій.
- Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
- Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
- Звіти про фармакокінетичні дослідження у здорових людей та початкової переносимості.
- Звіти про вивчення фармакокінетики на пацієнтах та перші дослідження переносимості.
- Звіти про вивчення фармакокінетики і внутрішніх факторів.
- Звіти про вивчення фармакокінетики і зовнішніх факторів.
- Звіти про популяційні дослідження фармакокінетики.
- Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на здорових добровольцях.
- Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на пацієнтах.
- Звіти про дослідження ефективності та безпечності
- Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування.
- Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження.
- Звіти про аналіз даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та перехресні аналізи.
- Звіти про інші дослідження.
- Звіти про післяреєстраційний досвід застосування
- Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів
- Посилання на джерела літератури.
5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць
Особливу увагу необхідно звернути на таке:
а) Клінічна інформація, яку необхідно надати, згідно з пунктом 6 Порядку, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні, з наукової точки зору, висновки щодо того, чи відповідає досліджуваний лікарський засіб умовам видачі реєстраційного посвідчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань, як сприятливі так і несприятливі.
б) Клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, відповідно до вимог Модуля 4 реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, і тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, у яку повинна ввійти вся відповідна інформація, відома на момент початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Відносно матеріалів людського або тваринного походження, повинні бути задіяні всі наявні засоби для забезпечення безпечності, у зв'язку з можливим поширенням збудників інфекції, до початку дослідження.
в) Власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (в тому числі індивідуальні реєстраційні форми), зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком історій хвороби суб'єктів досліджень:
- принаймні, протягом п'ятнадцяти років після завершення або припинення дослідження або,
- принаймні, протягом двох років після закінчення терміну дії останнього реєстраційного посвідчення в Україні і за відсутності заяв про державну реєстрацію в уповноваженому органі МОЗ України,
- принаймні протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.
Історії хвороби суб'єктів досліджень повинні зберігатися відповідно до чинного законодавства та згідно з максимальним періодом часу, дозволеним клінікою, інститутом або установою приватної практики.
Документи можуть зберігатися триваліший час, якщо цього вимагають відповідні регламентувальні правила або за згодою зі спонсором дослідження. Спонсор зобов'язаний інформувати медичні заклади, на базі яких проводилося дослідження, про те, що більше немає необхідності зберігати документи.
Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю документацію стосовно досліджень увесь час, протягом якого лікарський засіб має реєстрацію. Ця документація включає: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичні методи і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, а також докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб, лікарський засіб порівняння та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові відкликання по протоколах та процедурах; брошуру дослідника; індивідуальну реєстраційну форму по кожному суб'єкту дослідження; заключний звіт і сертифікат про проходження аудита (якщо такий є). Заключний звіт повинен зберігатися спонсором дослідження або наступним власником реєстраційного посвідчення протягом п'яти років після закінчення дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.
Власник реєстраційного посвідчення має вжити заходи щодо архівування документації, відповідно до чинних нормативних вимог.
Будь-яка зміна права власності щодо наявних даних повинна бути оформленою документально.
Всі дані та документи повинні надаватися на вимогу відповідних уповноважених органів.
г) Опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об'єктивний висновок про:
- протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;
- сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);
- список дослідників;
- кожний дослідник повинен повідомити своє прізвище, адресу, місце роботи, посаду, кваліфікаційні дані та обов'язки при проведенні клінічних досліджень;
- вказати, де проводилося дослідження, надати інформацію щодо кожного окремого суб'єкта дослідження, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;
- заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентровому дослідженні - всіма дослідниками або відповідальним дослідником.
ґ) Опис клінічного дослідження, про яке йшлося вище, має направлятись у відповідний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом, заявник може не відправляти частини даної інформації. Повна документація має надаватись на вимогу.
Дослідник, на основі експериментальних доказів, має висловити свою думку про безпечність лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження відповідальний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпечність та ефективність досліджуваного лікарського засобу.
д) Клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальненими із зазначенням:
1) кількості та статі суб'єктів дослідження, які отримали лікування;
2) відбору і розподілу за віком суб'єктів у досліджуваних та контрольних групах;
3) числа суб'єктів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;
4) якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:
- не одержувала лікування;
- одержувала плацебо;
- одержувала інший лікарський засіб з відомою дією;
- одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;
5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;
6) подробиць щодо суб'єктів дослідження, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;
7) параметрів або критеріїв оцінки ефективності, та отриманих результатів;
8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів.
е) Додатково дослідник завжди повинен вказувати свої спостереження про:
1) будь-які ознаки звикання, залежності або труднощів у суб'єктів дослідження, що виникають при відміні лікарського засобу;
2) будь-які взаємодії, що мали місце при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;
3) критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із числа суб'єктів дослідження;
4) фатальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження.
є) Інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб, і до неї необхідно включити обґрунтування безпечності та ефективності комбінації.
ж) У разі повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо при проведенні клінічних досліджень буде отримано несподівані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні дослідження та зробити огляд отриманих результатів.
з) Якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.
5.3. Звіти про клінічні випробування
5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження
Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro-in vivo і опис біоаналітичних й аналітичних методик.
Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, зазначених у пункті 6.3 Порядку, має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.
5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
У цьому додатку під терміном "біоматеріали людського походження" розуміють білки, клітини, тканини й пов'язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ех vivo, з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючих речовин.
Тому необхідно надати звіти про дослідження зв'язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодії діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
а) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:
- абсорбція (швидкість і ступінь);
- розподіл;
- метаболізм;
- виведення.
Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.
Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв'язку між дозою і фармакокінетичним відгуком. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики, з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції.
б) Якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки в людини
а) Необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:
- взаємозв'язок доза-відгук та її розвиток у часі;
- обґрунтування дозувань і способів уведення;
- механізм дії, якщо можливо.
Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов'язаний з ефективністю.
Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі не достатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії.
б) Якщо лікарський засіб, зазвичай, застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданим опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.
Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.
5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності
5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування
Як правило, клінічні дослідження повинні бути, за можливості, рандомізованими "контрольованими клінічними дослідженнями", де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм й галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.
1) Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де є ускладненою об'єктивна оцінка ефекту лікарського засобу, необхідно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ'єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.
2) Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб'єктів дослідження й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, застосовані для уникнення необ'єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином документовані. Включення великої кількості суб'єктів для участі в дослідженні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.
При аналізі даних з безпечності необхідно взяти до уваги обставини, що привели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які послужили причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб'єктів або групи суб'єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров'ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції та ін. Необхідно підкреслити значення оцінки безпечності для можливих видів застосування лікарського засобу.
5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження
Ці звіти необхідно надати.
5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування
Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тією(-ими) самою(-ими) діючою(-ими) речовиною(-ами), за можливості, порівняно з показниками їхнього застосування.
5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів
Згідно з відповідними вимогами форми індивідуальних повідомлень і переліки індивідуальних даних про пацієнта повинні передбачатися й надаватися в тому самому порядку, що й звіти про клінічне випробування, а також індексуватися відповідно до кожного дослідження.
Частина II
Спеціальні вимоги до матеріалів реєстраційного
досьє за різними типами заяв
Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно пристосовувати всі вимоги до реєстраційного досьє, викладені в частині I цього додатка. Для врахування цих особливостей заявник повинен подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.
1. Добре вивчене медичне застосування
Для лікарських засобів, діючу(-і) речовину(-и) яких добре вивчено в медичному застосуванні (див. пункт 2.15 Порядку) з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпечності, застосовуються такі особливі правила.
Заявник повинен подавати Модулі 1, 2 і 3, як зазначено в частині I цього додатка.
Для Модулів 4 і 5 доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у докладній науковій бібліографії.
Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спеціальні правила:
а) Фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:
- час, протягом якого використовується діюча речовина,
- кількісні аспекти використання діючої речовини,
- ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела) і
- послідовність наукових оцінок.
Таким чином, можуть знадобитися різні періоди часу для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин. Однак у кожному разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з моменту першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу.
б) Документація, надана заявником, повинна включати всі аспекти оцінки безпечності та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури, з урахуванням до- та післяреєстраційних досліджень, та опублікованої наукової літератури стосовно отриманого досвіду застосування у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, у порівняльних епідеміологічних дослідженнях. Повинна надаватися вся документація, як позитивна, так і негативна. Щодо аспектів про "добре вивчене медичне застосування" необхідно уточнити, що "бібліографічне посилання" на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпечності та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації.
в) Особливу увагу необхідно приділити інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпечності та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень.
г) У доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, який призначений для випуску. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна досліджуваний лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розходження.
ґ) Післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники мають приділити цьому питанню належну увагу.
2. По суті аналогічні лікарські засоби
а) Реєстраційні досьє, подані на лікарські засоби відповідно до пункту 6.3.1 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення референтного лікарського засобу щодо посилання на Модулі 4 і 5 його реєстраційного досьє.
б) Реєстраційні досьє, подані відповідно до пункту 6.3.3 Порядку, повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є біологічним лікарським засобом (див. розділ 4 частини II цього додатка "Подібні біологічні лікарські засоби").
Для цих лікарських засобів доклінічні/клінічні огляди/резюме мають включати такі елементи:
- обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;
- короткий опис домішок, наявних у серіях діючої(-их) речовини(-н), а також у готовому лікарському засобі (і, за можливості, продуктів розпаду, що виникають при зберіганні), який передбачається використовувати як лікарський засіб, призначений для випуску, разом з оцінкою цих домішок;
- оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до керівництва з дослідження біодоступності та біоеквівалентності;
- остання опублікована література, що є актуальною для діючої речовини та даного реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;
- кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями;
- за потреби заявник повинен надавати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпечності та ефективності різних солей, ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини, якщо він стверджує, що лікарський засіб є по суті аналогічним.
3. Додаткові дані, необхідні за певних ситуацій
Якщо діюча речовина по суті аналогічного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов'язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за дані властивості, і може змінити профіль безпечність/ефективність. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною.
Якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання або представлено у іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.
4. Подібні біологічні лікарські засоби
Якщо інформація, яка зазвичай надається для по суті аналогічних лікарських засобів (генериків, багатоджерельних, взаємозамінних) (п. 6.3.3 Порядку), не дає змоги підтвердити подібну природу двох біологічних лікарських засобів, необхідно надати додаткові дані, особливо токсикологічні та клінічні.
При поданні заяви на реєстрацію подібного біологічного лікарського засобу, після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу, необхідно застосовувати такий підхід:
- інформація, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інші доклінічних і, відповідно, клінічних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами та керівництвами;
- у зв'язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може знадобитися проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у Модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, з урахуванням спеціальних характеристик кожного конкретного лікарського засобу.
Основні принципи, яких слід дотримуватися, указано в керівництвах, розроблених для такого виду лікарських засобів. У випадку, коли зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпечність подібного лікарського засобу повинні підтверджуватися або, за потреби, доводитися окремо для кожного із заявлених показань.
5. Лікарські засоби з фіксованою комбінацією
Реєстраційні матеріали, надані відповідно до пункту 6.5 Порядку, повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням, принаймні, двох відомих діючих речовин, які раніше не застосовувалися у даному сполученні з метою терапії.
Для таких лікарських засобів необхідно надати повне досьє (Модулі 1 - 5). За можливості, треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпечності.
6. Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє
Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпечність за нормальних умов використання, оскільки:
- показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може, із зрозумілих причин, надати достатньо даних або
- існуючі наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або
- збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,
то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов'язань.
Ці зобов'язання можуть включати таке:
- заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений уповноваженим органом, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик,
- лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під суворим медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних лікарських засобів - кваліфікованим спеціалістом,
- інструкція для медичного застосування та будь-яка медична інформація мають звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.
7. Комбіновані реєстраційні досьє на лікарський засіб
Комбіновані реєстраційні досьє означають такі досьє, в яких Модулі 4 та/або 5 містять звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником, і бібліографічні посилання. Всі інші Модулі мають подаватися згідно зі структурою, описаною в частині I цього додатка. Уповноважений орган може приймати/не приймати запропонований заявником формат досьє, зважаючи на обґрунтування такої подачі в кожному конкретному випадку.
Частина II
Певні лікарські засоби
У даній частині викладені спеціальні вимоги, пов'язані з характером певних лікарських засобів.
1. Біологічні лікарські засоби
1.1 Лікарські засоби, отримані з плазми
Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними в розділі 3.2 частини I цього додатка для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми людини, може бути замінене мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.
а) Принципи
У цьому додатку:
- Майстер-файл на плазму означає окремий документ, який не входить до реєстраційного досьє, та містить всю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарського засобу.
- Кожний центр або установа, яка займається фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та поповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у майстер-файлі на плазму.
- Заявник повинен надати при реєстрації майстер-файл на плазму. Якщо заявник не є власником майстер-файла на плазму, то власник повинен надати свій майстер-файл заявнику для його подання в уповноважений орган. У будь-якому випадку відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.
- У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, повинне бути посилання на майстер-файл на плазму, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.
б) Зміст
У майстер-файлі на плазму повинна міститися інформація про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:
1) Походження плазми:
- інформація про центри або установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, уключаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;
- інформація про центри або установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;
- критерії включення/виключення донорів крові/плазми;
- прийнята система, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки.
2) Якість та безпечність плазми:
- відповідність монографії Європейської Фармакопеї, або, у разі її відсутності, іншій визнаній національній фармакопеї;
- аналіз зразків донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, уключаючи опис методів аналізу та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використаних методів аналізу;
- технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, уключаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;
- умови зберігання та транспортування плазми;
- процедура з підтримки обладнання та/або період карантину;
- характеристика пула плазми.
3) Прийнята система взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з одного боку, та центрами або установами, які займаються відбором та аналізом крові/плазми, з другого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.
Майстер-файл на плазму повинен також містити перелік лікарських засобів, отриманих з даної плазми, незалежно від того, зареєстровані ці лікарські засоби чи вони ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.
в) Оцінка та сертифікація
- Для ще не зареєстрованих лікарських засобів заявник повинен надати до уповноваженого органу повне реєстраційне досьє та окремо майстер-файл на плазму, якщо даний майстер-файл не проходив оцінку раніше.
Уповноважений орган оцінює майстер-файл на плазму як з наукової, так і з технічної точки зору. При позитивній оцінці майстер-файла буде виданий сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.
- Майстер-файл на плазму щорічно поповнюється свіжими даними та повторно сертифікується.
- При прийнятті рішення про реєстрацію лікарського засобу вповноважений орган повинен брати до уваги сертифікацію, повторну сертифікацію або зміни до майстер-файла на плазму, який відноситься до лікарського засобу, що перебуває на стадії реєстрації.
2. Радіофармацевтичні лікарські засоби та їх прекурсори
2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби
При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів заяви, складені відповідно до вимог пункту 6.2 Порядку, потрібно подавати разом з повним реєстраційним досьє, яке повинно містити такі специфічні особливості:
Модуль 3
а) У радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина лікарської форми, яка зв'язується з радіонуклідом або є носієм радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки з метою створення радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) відповідати загальній монографії або спеціальним монографіям Європейської Фармакопеї. Крім того, має надаватись опис усіх сполук для мічення радіоактивним ізотопом. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.
Для радіонуклідів необхідно надавати інформацію про задіяні ядерні реакції.
Як первинні, так і вторинні радіонукліди вважаються активними речовинами генератора.
б) Повинні бути надані докладні дані про характер радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.
в) До вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення.
г) Необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв'язок з розподілом в організмі людини.
ґ) Необхідно надати опис чистоти радіонукліду, радіохімічної чистоти та специфічної активності.
д) Для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань первинних і вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи.
е) Вимога виражати вміст діючих речовин у перерахунку на масу активних компонентів відноситься тільки до радіонуклідних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в Бекерелях у конкретний день та, за потреби, у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радіації.
є) Для радіонуклідних наборів специфікації готового лікарського засобу повинні включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні засоби контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Потрібно ідентифікувати та проаналізувати будь-який матеріал, необхідний для мічення радіоактивним ізотопом.
ж) Має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у флаконах, що містять декілька доз.
Модуль 4
Зрозуміло, що токсичність може бути пов'язана з дозою опромінення. У діагностиці - це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії - це необхідна властивість. Тому оцінка безпечності та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів повинна відповідати вимогам, що висуваються до лікарських засобів та радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Відповідно до міжнародної системи необхідно зробити попередній розрахунок поглиненої дози випромінювання при певному методі застосування.
Модуль 5
У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших - необхідно обґрунтувати показання до застосування за допомогою клінічних оглядів.
2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів
В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків низької ефективності мічення або дисоціації in vivo міченого радіоактивним ізотопом кон'югата, тобто питань, пов'язаних з впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація, пов'язана з професійною небезпекою, тобто впливом опромінення на медичний персонал та довкілля.
Зокрема, у відповідних випадках повинна бути надана така інформація:
Модуль 3
Як визначено вище (підпункти а - ж), у відповідних випадках положення Модуля 3 відносяться до реєстрації прекурсорів радіонуклідів.
Модуль 4
Щодо токсичності одноразової та багаторазової дози мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо інше обґрунтування відсутнє.
У даному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються достатніми.
Повинна бути надана інформація про хімічну токсичність та розподіл відповідного "холодного" нукліда.
Модуль 5
Загальноприйнято, що у випадку, коли розглядається прекурсор радіонукліда, призначений тільки для мічення радіоактивним ізотопом досліджуваного лікарського засобу, клінічні дані, отримані у дослідженнях самого прекурсору, не мають значення.
Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування прекурсору радіонукліда, приєднаного до відповідних молекул.
3. Гомеопатичні лікарські засоби
Даний розділ стосується особливих вимог до оформлення Модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.
Модуль 3
Положення Модуля 3 стосуються документів, які подаються згідно з додатком 11 до Порядку при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів.
а) Термінологія
Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейської Фармакопеї, а у разі її відсутності - в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву.
б) Контроль вихідних матеріалів
Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.
Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження у разі присутності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.
Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської Фармакопеї, або, за її відсутності, в іншій національній фармакопеї.
в) Методи контролю готового лікарського засобу
До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.
Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.
г) Випробування на стабільність
Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.
Модуль 4
Положення Модуля 4 застосовуються при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів з такими уточненнями.
Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпечності, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.
4. Рослинні лікарські засоби
До заяви на реєстрацію рослинних лікарських засобів додається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.
Модуль 3
Положення Модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської Фармакопеї, стосуються реєстрації готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подачі заяви.
Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:
1) Рослинні субстанції та рослинні засоби
У цьому додатку термін "Рослинні засоби" еквівалентний терміну "лікарські рослинні засоби", наведеному в додатку 2 ДФУ.
Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках), частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
Щодо номенклатури рослинного засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення лікарського засобу, співвідношення рослинної субстанції до рослинного лікарського засобу, розчинник(-и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.
При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного засобу (у відповідних випадках), необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.
При підготовці документів для розділу про виробництво рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.
При підготовці документів для розділу про виробництво рослинного засобу у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.
Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.
Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного засобу необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.
Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного засобу з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного засобу, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного засобу, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну реєстрацію.
При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції, за необхідності, має надаватися інформація про ботанічні, макро- та мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність.
При описі структури та інших характеристик рослинного засобу, у разі необхідності, має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.
За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного засобу.
У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного засобу.
При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.
При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних засобів у такому вигляді, як монографії фармакопей.
У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних засобів.
У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні лікарські засоби, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.
2) Готові рослинні лікарські засоби (лікарські засоби рослинного походження)
Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з акцентом на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.
5. Препарати обмеженого застосування (препарати - сироти)
При розгляді питання реєстрації препаратів-сиріт можуть бути застосовані положення розділу 6 частини II цього додатку "Виняткові випадки подачі реєстраційного досьє". У даному випадку заявник повинен надати резюме доклінічних досліджень та клінічних випробувань як обґрунтування причин, за яких неможливо надати повну інформацію та обґрунтування співвідношення користь/ризик для препаратів-сиріт, на які подано заяву на державну реєстрацію.
Частина IV
Високотехнологічні лікарські засоби
Основним елементом високотехнологічних лікарських засобів є різноманітні молекули біологічного походження, отримані за допомогою переносу генів, та/або біологічно модифіковані клітини, які використовуються як діючі речовини або частини діючих речовин.
При оформленні документації для реєстраційного досьє на такі лікарські засоби повинні виконуватися вимоги, викладені в частині I цього додатка.
Потрібно керуватися Модулями 1 - 5. При розгляді проблеми запланованого вивільнення ГМО у довкілля необхідно звернути увагу на стійкість ГМО у реципієнта та на можливу реплікацію та/або модифікацію ГМО при їх вивільнені у довкілля. Інформація про ризик для довкілля подається у вигляді додатка до Модуля 1 реєстраційного досьє.
1. Генно-інженерні лікарські засоби
Генно-інженерний лікарський засіб означає лікарський засіб, отриманий шляхом цілої низки виробничих процесів, що мають за мету перенос (здійснюваний in vivo або ex vivo) профілактичного, діагностичного або терапевтичного гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) на клітини людини або тварини та його наступну експресію in vivo. Перенос гена задіює систему експресії, що міститься в системі доставки, відомої як вектор, який може мати вірусне, а також невірусне походження. Вектор також можна вставити у клітину людини або тварини.
1.1. Класифікація генно-інженерних лікарських засобів
а) Генно-інженерні лікарські засоби на основі алогенних або ксеногенних клітин.
Вектор готують та зберігають до його переносу до клітини-хазяїна.
Клітини отримують завчасно та піддають обробці як банк клітин (з колекції банку або створений у результаті заготівлі первинних клітин) з обмеженою життєздатністю.
Клітини, генетично модифіковані вектором, є діючою речовиною.
При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяні додаткові стадії. По суті такий лікарський засіб призначений для введення певній кількості пацієнтів.
б) Генно-інженерні лікарські засоби з використанням аутологічних клітин людини.
Діюча речовина - це партія заготовленого вектора, що зберігається до його переносу в аутологічні клітини.
При отриманні готових лікарських засобів можуть бути задіяні додаткові стадії. Ці лікарські засоби виготовляються з клітин, отриманих від окремого пацієнта.
Потім клітини генетично модифікуються за допомогою готового вектора, що містить відповідний ген, підготовлений заздалегідь, та який є діючою речовиною. Лікарський засіб уводиться тому самому пацієнту та, за визначенням, є призначеним тільки для одного хворого. Весь виробничий процес від збору клітин у пацієнта до введення йому лікарського засобу вважається одним втручанням (інтервенцією).
в) Уведення підготовленого вектора з вкладеним (профілактичним, діагностичним або терапевтичним) генетичним матеріалом.
Діюча речовина - це партія заготовленого вектора.
При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяними додаткові стадії. Такий вид лікарського засобу призначено для введення декільком пацієнтам.
Перенос генетичного матеріалу може здійснюватися шляхом безпосереднього введення заготовленого вектора реципієнтам.
1.2. Спеціальні вимоги, що належать до Модуля 3
Генно-інженерні лікарські засоби включають:
- чисту нуклеїнову кислоту;
- складну нуклеїнову кислоту або невірусні вектори;
- вірусні вектори;
- генетично модифіковані клітини.
Для генно-інженерних лікарських засобів зазначають три основні елементи виробничого процесу:
- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, такі як, наприклад, ген, що представляє інтерес, плазміди експресії, банки клітин та запаси вірусів або невірусний вектор;
- діюча речовина - рекомбінантний вектор, вірус, чисті або складні плазміди, клітини, що продукують вірус, генетично модифіковані in vitro клітини;
- готовий лікарський засіб - діюча речовина в її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування. Залежно від типу генно-інженерного лікарського засобу, способу та умов його застосування може бути потрібна обробка клітин пацієнта ex vivo (див. підпункт б пункту 1.1).
До Модуля 3 необхідно надати:
а) Інформацію про відповідні характеристики генно-інженерного лікарського засобу, включаючи його експресію в популяції цільових клітин, а також інформацію щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжності кодуючої послідовності гена, включаючи її цілісність і стабільність. Крім терапевтичного гена, необхідно надати інформацію про повну послідовність інших генів, регуляторні елементи та скелет вектора.
б) Інформацію щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фізико-хімічні та/або біологічно-імунологічні характеристики.
Для лікарських засобів, в яких використано мікроорганізми (наприклад бактерії або віруси) для переносу гена (біологічний перенос гена), необхідно надати інформацію про патогенність вихідного штаму та про його тропність до певних тканин і видів клітин, а також про залежність взаємодії від клітинного циклу.
Для лікарських засобів, в яких використано небіологічні засоби переносу гена, необхідно надати дані про фізико-хімічні властивості окремих компонентів та всієї комбінації.
в) Опис принципів створення або підтримки банку клітин та їх характеристик, які мають відношення до лікарських засобів, що переносять ген.
г) Інформацію про джерело клітин, що містять рекомбінантний вектор.
Якщо джерелом клітин є людина, то необхідно надати інформацію про її вік, стать, результати мікробіологічного та вірусного досліджень, критерії виключення та країну проживання.
Якщо джерелом клітин є тварина, то необхідно надавати докладну інформацію щодо такого:
- джерела тварин;
- тримання тварин та догляд за ними;
- трансгенні тварини (методи створення, характеристика трансгенних клітин, характер введеного гена);
- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
- тестування на наявність збудників інфекцій;
- приміщення;
- контроль вихідних матеріалів і сировини.
Необхідно надати опис методу збору клітин, включаючи місце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберігання та системи відстеження, а також процедури контролю під час збору клітин.
ґ) Оцінку вірусної безпеки, а також системи відстеження лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу, що є важливою частиною документації, що надається. Наприклад, має бути виключена присутність віруса, що здатний до реплікації, у джерелах нереплікаційних компетентних вірусних векторів.
2. Лікарські засоби соматоклітинної терапії (людські та ксеногенні)
Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає введення людині аутологічних (що надходять від самого ж пацієнта), алогенних (що надходять від іншої людини) або ксеногенних (що надходять від тварини) живих соматичних клітин, біологічні характеристики яких були значно змінені в результаті маніпуляцій з метою отримання за допомогою метаболічних, фармакологічних та імунологічних способів терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту. Ці маніпуляції включають експансію або активацію популяцій аутологічних клітин ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), використання алогенних та ксеногенних клітин, пов'язаних з медичними пристроями, що використовуються ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, каркас внутрішньої матриці, що піддається або не піддається біологічному розпаду).
Спеціальні вимоги до Модуля 3 для лікарських засобів клітинної терапії
Лікарські засоби соматоклітинної терапії включають:
- клітини, які за допомогою маніпуляцій змінили якісні та кількісні параметри своїх імунологічних, метаболічних або інших функціональних властивостей;
- клітини сортовані, відібрані, з якими проведено відповідні маніпуляції та які надалі будуть задіяні у виробничому процесі при отриманні готового лікарського засобу;
- маніпульовані клітини та поєднані з неклітинними компонентами (наприклад, біологічними або неактивними матрицями або медичними засобами) і які чинять основну призначену дію в готовому лікарському засобі;
- похідні аутологічних клітин, експресованих in vitro за специфічних культуральних умов;
- генетично модифіковані клітини або клітини, з якими проводилися інші маніпуляції, щоб експресувати раніше неекспресовані гомологічні або негомологічні функціональні властивості.
Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.
Виділяють три елементи виробничого процесу:
- вихідні матеріали - матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;
- діюча речовина - маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;
- готовий лікарський засіб - діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.
а) Загальна інформація про діючу речовину
Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які, внаслідок обробки in vitro, проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.
У цьому розділі необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати подробиці заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу - відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина.
б) Інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини
1. Соматичні клітини людини
Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пула) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування.
Необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.
1) Органи, тканини, рідини організму та клітини, отриманні від людини
Необхідно надати такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країна проживання.
Необхідно надати опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес, створення пулу, перевезення, зберігання та моніторинг, а також методи контролю відбору зразків.
2) Створення банку клітин
Відповідні вимоги, викладені у пункті 1 цієї частини, стосуються підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.
3) Допоміжні речовини або допоміжні медичні засоби
Необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.
2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні)
Необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:
- джерела тварин;
- тримання та догляд за тваринами;
- генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);
- заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
- тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);
- устаткування;
- системи створення банку клітин;
- контроль вихідних матеріалів і сировини.
а) Інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу
Необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу, такі як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що представляє інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена.
б) Характеристика діючої речовини
Необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що представляють інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування.
в) Фармацевтична розробка готового лікарського засобу
Крім інформації про специфічний спосіб уведення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін'єкція, хірургічна трансплантація), має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості.
г) Система відслідковування
Необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему відсліджування лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу.
3. Спеціальні вимоги до модулів 4 і 5 для генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії (людських та ксеногенних)
3.1. Спеціальні вимоги до Модуля 4
Загальноприйняті вимоги, викладені в Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії, у зв'язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб'єкта, імунологічні бар'єри та відмінності у плейотропних реакціях.
У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.
За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. Необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.
3.2. Спеціальні вимоги до Модуля 5
Необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак може виявитися неможливим проведення клінічних випробувань згідно з загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У Модулі 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.
Клінічна розробка високотехнологічних лікарських засобів може мати деякі особливості через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).
У заяві на реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов'язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранні стадії розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом та його застосування, з іншого боку.
Більш того, у відповідних випадках Модуль 5 повинен містити дані про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров'я інших людей, популяції.
3.2.1 Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини
Фармакологічні дослідження у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.
Проведення фармакокінетичних досліджень згідно з загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак необхідно вивчити розподіл та поведінку лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалість бажаної експресії гена. Необхідно використати та, за необхідності, розробити відповідні тести для моніторингу клітинного лікарського засобу або клітини, що експресує необхідний ген, в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.
Оцінка ефективності та безпечності високотехнологічного лікарського засобу повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).
Всю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.
3.2.2. Надання даних щодо безпечності
Необхідно відобразити питання безпечності, що виникають у зв'язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки, і пов'язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.
Певні високотехнологічні лікарські засоби та лікарські засоби соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на до- та післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.
При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у Модулі 3.
Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модулю 5.
Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися, тимчасово або постійно, установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов'язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.
У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.
У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така система необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.
( Додаток 3 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 4
до пункту 6.1. Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Аналітичні, фармако-токсикологічні
й клінічні стандарти та протоколи, що відносяться
до випробувань лікарських засобів
Частина I. Резюме досьє
А. Адміністративні дані
Лікарський засіб, що є об'єктом заяви про реєстрацію, ідентифікується за назвою лікарського засобу та за назвою активних речовин разом з лікарською (фармацевтичною) формою, способом уведення, силою дії та кінцевою формою випуску готового лікарського засобу, уключаючи упаковку.
Указуються назва та місцезнаходження заявника разом з назвою та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, пов'язаних з різними стадіями виробництва (уключаючи виробника готового лікарського засобу і виробників активних субстанцій), та, у відповідних випадках, з назвою та місцезнаходженням імпортера.
Заявник указує кількість томів документації, що супроводжує заяву, та зразки, якщо вони також додаються.
До адміністративних даних належать копії ліцензій на виробництво або документів, виданих уповноваженими органами країни-виробника, які свідчать про те, що виробник має ліцензії на виробництво (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування); копію реєстраційного посвідчення, виданого в країні заявника разом з переліком країн, у яких видана торговельна ліцензія; копію короткої характеристики лікарського засобу, затверджену в країні заявника/виробника, а також перелік країн, у які представлена заява на реєстрацію.
В. Коротка характеристика лікарського засобу
Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складеної відповідно до вимог додатка 8 до цього Порядку.
Крім того, заявник представляє зразки або макети упаковок, етикеток та листків-вкладишів в упаковки для заявленого лікарського засобу, складені відповідно до вимог додатків 9-10 до цього Порядку.
С. Звіти експертів
Звіти експертів з документації стосовно хімічних, фармацевтичних та біологічних випробувань лікарського засобу, а також стосовно документації про фармако-токсикологічні та клінічні випробування повинні бути підготовлені експертами-фахівцями, зокрема:
експертом-аналітиком - відомості про те, чи відповідає лікарський засіб заявленому складу, із зазначенням та обґрунтуванням методів контролю, які використовуються у виробництві;
експертом-фармакологом або фахівцем з аналогічною експериментальною компетенцією - дані щодо токсичності лікарського засобу та його фармакологічних властивостей;
експертом-клініцистом - висновки про те, чи зміг він переконатися, що ефекти лікарського засобу в осіб, які його приймали, збігаються з відомостями, наданими заявником відповідно до встановлених вимог; що лікарський засіб добре переноситься; рекомендації відносно дозувань, результати обговорення протипоказань та побічних реакцій.
При цьому за необхідності експерти мають указати підстави для використання бібліографічних посилань на наукову літературу.
Звіти експертів повинні містити критичну експертизу якості лікарського засобу, досліджень, виконаних на тваринах і за участю людини, а також усі дані, які мають відношення до експертизи. Звіт пишеться таким чином, аби при читанні можна було скласти чітке уявлення про властивості, якість, пропоновані специфікації та методи контролю, про безпечність, ефективність, переваги та недоліки лікарського засобу.
Усі важливі деталі узагальнюються в доповненнях до звітів експертів, за змогою, включаючи дані у формі таблиць та графіків. Звіти експертів та резюме повинні містити чіткі перехресні посилання на інформацію, яка міститься в основній документації.
Кожен експертний звіт повинен готуватися кваліфікованим та досвідченим спеціалістом. Він повинен бути підписаний та датований експертом. До звіту додається коротка інформація про освіту, спеціалізацію та професійний досвід експерта, а також інформація про професійні стосунки між заявником та експертом.
Частина II. Хімічні, фармацевтичні та біологічні
випробування лікарських засобів
Загальні вимоги
Усі методики випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також пройти перевірку на достовірність. При цьому повинні бути надані результати досліджень з перевірки на достовірність.
Усі процедури випробувань описуються достатньо точно та докладно, аби можна було відтворити їх при проведенні контрольного випробування на запит Центру.
Усі спеціальні прилади та устаткування описуються досить докладно та, за змогою, супроводжуються схемою.
За потреби наводяться склади лабораторних реактивів із зазначенням способу їх приготування.
Якщо методики випробувань описані в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, то їх опис може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.
А. Склад (якісні та кількісні характеристики складових речовин)
Документи, що супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, повинні включати опис якісних та кількісних характеристик усіх складових лікарського засобу, а також матеріали щодо фармацевтичної розробки. Зазначені характеристики та документи слід подавати відповідно до наведених нижче вимог.
1. Якісні характеристики
1.1. Під якісними характеристиками усіх складових лікарського засобу мають на увазі зазначення або опис:
активних субстанцій;
допоміжної(них) речовини (речовин) незалежно від її(їх) походження або використовуваної кількості, включаючи барвники, антиоксиданти, консерванти, ад'юванти, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, ароматизатори, смакові добавки тощо;
складових речовин оболонок лікарських засобів, призначених для внутрішнього застосування або введення пацієнтам в інший спосіб, - капсули, капсули желатинові, капсули ректальні тощо.
На доповнення до цих характеристик має бути надана будь-яка необхідна інформація про первинну упаковку і, у відповідних випадках, про спосіб її укупорення разом з докладними відомостями про пристрої для застосування або введення лікарського засобу, які будуть постачатися разом з лікарським засобом.
У разі реєстрації субстанції у документах, що супроводжують заяву, мають бути наведені такі відомості:
структурна формула, а також обґрунтовані докази структури, наприклад на основі синтезу та спектральних даних (якщо такі є);
інформація щодо можливої ізомеризації із зазначенням ізомерів або можливості утворення поліморфних модифікацій;
фізико-хімічні та інші властивості, уключаючи біологічну активність;
інформація щодо домішок.
1.2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів, до яких уводять радіоактивні мітки після постачання виробником, активною субстанцією вважається та частина складу лікарської форми, яка призначена для перенесення або зв'язування радіонукліда. Наводяться докладні відомості про джерело радіонукліда. Крім того, указуються усі сполуки, які мають першочергове значення для введення радіоактивної мітки.
У джерелі активними субстанціями вважають як первинні, так і вторинні радіонукліди.
2. Узвичаєна термінологія, яку використовують при описі складових речовин лікарського засобу, означає таке:
для субстанцій, які наведені в ДФУ або Європейській фармакопеї, має бути вказана основна назва, яка наведена на початку відповідної монографії, з посиланням на фармакопею;
для інших субстанцій має бути наведена міжнародна непатентована назва, рекомендована ВООЗ, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності - точною науковою (хімічною) назвою; для субстанцій, які не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, мають бути наведені дані про те, яким чином та з чого вони приготовані (за необхідності, ця інформація має бути доповнена відповідними докладними вказівками);
для барвників має бути наведений відповідний код "Е" згідно з Директивою 78/25 ЕЕС про зближення законодавчих положень держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах.
3. Кількісні характеристики
3.1. Для того аби навести кількісні характеристики активних субстанцій лікарських засобів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, указати масу кожної активної субстанції або кількість одиниць біологічної дії у розрахунку на одиницю дози або на одиницю маси, або об'єму.
Для субстанцій, які не можна визначити хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці не встановлені, то одиниці біологічної активності повинні бути виражені таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанцій. За змогою має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.
Додатково вказуються:
для ін'єкційних форм: маса та кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції із розрахунку на об'єм лікарського засобу в одиничній упаковці, ураховуючи у відповідних випадках об'єм лікарського засобу, що використовується після його підготовки для безпосереднього застосування;
для лікарських засобів у формі крапель: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції у кількості крапель, яка відповідає 1 мл або 1 г лікарського засобу;
для сиропів, емульсій, гранульованих та інших лікарських форм, призначених для введення у виміряних кількостях: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції на відмірену кількість.
3.2. Якщо активні субстанції присутні у вигляді складних сполук або похідних, то слід визначити їх у кількісному вираженні, указавши їх сумарну масу, а за необхідності - масу активної частини або частин молекули.
3.3. Кількісний вміст активної субстанції, яка є сіллю або гідратом, завжди виражається у перерахуванні на масу активної частини (частин) молекули.
3.4. Вимога виражати вміст активних субстанцій в одиницях маси активних частин, як наведено в пункті 3.3, не може бути застосована до радіофармацевтичних лікарських засобів. Для радіонуклідів радіоактивність виражається в бекерелях на певну дату та, якщо потрібно, на певний час із зазначенням часового поясу. Зазначається вид випромінення.
4. Фармацевтична розробка
4.1. Інформація щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу повинна містити обґрунтування вибору складу, складових речовин та первинної упаковки, а також пояснення щодо призначення допоміжних речовин у готовому лікарському засобі. Обґрунтування має супроводжуватись науковими даними фармацевтичних досліджень. Необхідно зазначити надлишки в процесі виробництва з їх обґрунтуванням. Крім того, мають бути зазначені характеристики технологічного процесу (критичні параметри), які можуть впливати на відтворюваність від серії до серії, функціональні характеристики та якість лікарського засобу. До цього розділу можуть бути включені публікації літературних джерел.
Повинна бути надана інформація щодо придатності системи упаковка/укупорка з точки зору вибору матеріалів, захисту від вологи та світла, сумісності конструкційних матеріалів з лікарським засобом, уключаючи сорбцію контейнером речовин або видалення речовин з контейнера та/або безпечність матеріалів контейнерів.
4.2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів має бути додатково наведене обґрунтування хімічної/радіохімічної чистоти та її взаємозв'язок з біорозподілом.
В. Метод виготовлення (опис способу виробництва)
Опис способу виробництва лікарського засобу має надаватися у вигляді проекту технологічного регламенту або у вигляді відомостей про технологію виробництва. Відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні відповідати наведеним нижче вимогам.
Опис способу виробництва складається таким чином, щоб дати адекватний короткий огляд характеру дій, що виконуються під час виробництва лікарського засобу, і повинен містити інформацію про різні стадії виробництва, що дає змогу оцінити, чи можуть процеси, здійснювані при виробництві лікарського засобу, негативно змінювати його компоненти. У разі безперервного виробництва - докладну інформацію про запобіжні заходи, що застосовуються для забезпечення однорідності готової продукції.
З цією метою відомості про технологію виробництва лікарського засобу щонайменше повинні містити:
а) виробничу формулу (згідно з вимогами, наведеними в пункті 1.1 цього розділу);
б) технологічну схему стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.2 цього розділу);
в) опис усіх стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.3 цього розділу);
г) інформацію про експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу, якщо використовується нестандартний спосіб виробництва або якщо він критичний для продукції;
ґ) докладний опис процесів стерилізації та/або процедур забезпечення асептичних умов (для виробництва стерильних лікарських засобів).
1.1. Виробнича формула (рецептура) повинна щонайменше містити таку інформацію:
передбачуваний розмір серії (у разі змінюваного та/або альтернативного розміру серії має бути надане відповідне обґрунтування) та дані, які доводять постійну відповідність готової продукції усім специфікаціям;
назву і кількість усіх використовуваних у ході виробництва речовин, включаючи інгредієнти, які видаляють з продукції під час технологічного процесу, наприклад розчинники. Мають бути також указані речовини, які можуть використовуватися не завжди (наприклад, кислоти і луги для регулювання рН). Для всіх речовин повинні бути надані посилання на стандарти їх якості. Надлишки повинні бути вказані в кількісному вираженні й обґрунтовані в розділі реєстраційного досьє, що описує фармацевтичну розробку (пункт 4.1 розділу А);
для кожного інгредієнта повинні бути вказані верхня і нижня межі прийнятності для дійсної кількості кожної речовини від номінальної кількості у виробничій рецептурі на серію. Для діючих речовин ці межі прийнятності повинні бути в інтервалі від 95% до 105% від номінальної кількості; для допоміжних речовин межі прийнятності в інтервалі від 90% до 110% від номінальної кількості є допустимими без додаткового обґрунтування. Можуть допускатися ширші межі прийнятності, які повинні бути обґрунтовані доказом, що серії зі складом, подібним до значень нижніх і верхніх запропонованих меж прийнятності, продовжують відповідати специфікаціям на готову продукцію. Якщо кількість діючої речовини, яка повинна використовуватися, розраховують з урахуванням дійсного кількісного вмісту в серії цієї діючої речовини (факторизація), то це має бути зазначено. Якщо використовують інші речовини для того, щоб загальна маса серії готової продукції дорівнювала масі, передбаченій у виробничій рецептурі на серію, то це також має бути зазначено.
2. Виробничий процес та його валідація
2.1. Схема стадій технологічного процесу повинна містити:
зазначення стадій та операцій технологічного процесу (уключаючи операції пакування готової продукції);
зазначення, де вихідну сировину і матеріали вводять у процес;
зазначення критичних стадій (операцій) технологічного процесу, а також точки проведення контролю процесу, випробувань проміжної продукції або контролю готової продукції;
при реєстрації субстанції повинна бути наведена схема синтезу із зазначенням молекулярних формул, маси, діапазонів виходів, хімічної структури вихідних інгредієнтів, проміжної продукції, реактивів, самої субстанції (включаючи стереохімію), режимів роботи та розчинників (там, де це можливо).
2.2. Опис усіх стадій технологічного процесу має бути достатній для експертизи того, чи можуть ці процеси негативно вплинути на якість лікарського засобу під час виробництва. Опис виробничого процесу, уключаючи упаковку, повинен відображати послідовність стадій і масштаб виробництва. Представлена інформація повинна свідчити про те, що з високим ступенем вірогідності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції. Для цього:
нові (нестандартні) процеси або технології та операції з пакування, які безпосередньо впливають на якість лікарського засобу, мають бути описані більш детально. Має бути вказане обладнання, щонайменше його вид (наприклад, барабанний змішувач, гомогенізатор на лінії) і у відповідних випадках робочі параметри. Надана інформація повинна свідчити про те, що з високою мірою імовірності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції;
для стадій (операцій) процесу необхідно вказати відповідні параметри, такі як час, температура або рН. Числові значення взаємопов'язаних параметрів повинні бути представлені як очікуваний діапазон. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані. У деяких випадках необхідно вказувати умови навколишнього середовища (наприклад, низька вогкість для шипучого лікарського засобу);
заява про дозвіл альтернативних стадій виробничого процесу (наприклад, два альтернативних способи стерилізації контейнерів) повинна супроводжуватися доказом, що всі процеси, які пропонуються, постійно забезпечуватимуть виробництво готової продукції відповідно до специфікацій;
повинні бути описані точки проведення контролю в процесі виробництва і відповідні межі прийнятності. Так мають бути надані критерії прийнятності і випробування (з обґрунтуванням, уключаючи експериментальні дані), що виконуються на критичних етапах виробничого процесу для гарантії того, що процес є контрольованим. Потрібно також надати інформацію про якість і контроль проміжної продукції, що виділяється під час виробництва;
має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції.
3. Для наборів радіофармацевичних лікарських засібів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського засобу.
Для радіонуклідів наводяться пов'язані з ними ядерні реакції.
С. Методи контролю вихідного матеріалу
1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського засобу та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки відповідно до пункту 1 розділу А.
У разі, якщо активна субстанція, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або активна субстанція описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для адекватного контролю її якості, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо до Центру виробником активної субстанції. Однак у такому разі виробник активної субстанції надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський засіб. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.
Документи та характеристики, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.
До характеристик та документів, які супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, уключаються результати випробувань, пов'язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для активних субстанцій. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче.
1.1. Вихідні речовини, наведені у фармакопеях
Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх субстанцій, які в них зазначені.
Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.
Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.
Барвники повинні відповідати вимогам, установленим МОЗ України.
Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред'являються цією фармакопеєю.
Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості субстанції, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.
Центр надає інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.
Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї третьої сторони; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, при потребі, документи перевірки правильності вказаних в монографії методик випробувань.
1.2. Вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях
Якщо складова речовина не наведена у фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:
а) назва речовини (відповідно до вимог пункту 2 розділу А); наводяться усі торгові або наукові синоніми;
б) опис субстанції у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо субстанцію можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики субстанції, постійної як за складом, так і за дією;
в) методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні субстанції, так і у формі методик для рутинних випробувань;
г) тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, при потребі, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими субстанціями, до яких має відношення заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського засобу або викривити результати аналітичних випробувань;
ґ) для складних субстанцій рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли субстанції містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;
д) при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;
е) для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;
є) зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, при необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань.
1.3. Фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність
При загальному описі характеристик активних субстанцій, від яких може залежати біодоступність лікарського засобу, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:
кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;
розмір часток (у відповідних випадках - після їх розпилення);
стан сольватації;
коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення рК та рН).
Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за останнім пунктом.
2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення.
3. При реєстрації субстанції повинні бути надані:
перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні субстанції (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;
інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;
інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).
D. Методи контролю проміжних продуктів (контрольні випробування на проміжних стадіях виробничого процесу)
У матеріалах реєстраційного досьє мають міститися докладні відомості про контрольні випробування продукту на проміжних стадіях виробничого процесу з метою забезпечення сталості технічних характеристик та технологічного процесу.
Ці випробування мають більше значення для контролю відповідності лікарського засобу його складу, коли у виключних випадках заявник пропонує для випробувань готової продукції аналітичний метод, який не передбачає кількісного визначення усіх активних субстанцій (або усіх допоміжних складових речовин, до яких пред'являються ті самі вимоги, що й до активних субстанцій). Це застосовується і в разі, коли контроль якості готової продукції залежить від контрольних випробувань, які виконуються в процесі виробництва, особливо якщо лікарський засіб, переважно, характеризують за способом його одержання.
Для лікарських засобів тваринного походження заявник повинен продемонструвати, що лікарський засіб тваринного походження виготовлений в умовах, що зводять до мінімуму ризик передачі губчатої енцефалопатії.
E. Методи контролю готового лікарського засобу (контрольні випробування готової продукції)
1. При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці даної лікарської форми, які були виготовлені з однієї кількості сировини і підлягали однаковій послідовності виробничих операцій та/або стерилізації, або при безперервному технологічному процесі всі одиниці готової продукції, виготовлені за певний час.
У реєстраційному досьє повинна міститися специфікація, згідно з якою заявник (виробник) здійснює контроль якості цього лікарського засобу. У специфікації повинні бути зазначені всі випробування, які регулярно виконуються для кожної серії готової продукції. Для випробувань, які виконуються нерегулярно, указується частота їх проведення. Також указуються граничні значення характеристик показників для продукції, що випускається.
Матеріали реєстраційного досьє (специфікації) повинні включати докладні відомості про контрольні випробування готового лікарського засобу, які проводяться на етапі видачі дозволу на випуск. Вони повинні відповідати вимогам, наведеним нижче в цьому пункті, та включати:
загальні характеристики готової продукції (визначені в пункті 1.1);
ідентифікацію та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) (визначені в пункті 1.2);
ідентифікацію та кількісне визначення допоміжних речовин (визначені в пункті 1.3);
випробування безпечності (визначені в пункті 1.4);
вимоги до пакування лікарського засобу (визначені в пункті 1.5).
Положення монографій ДФУ або Європейської фармакопеї на лікарські форми та радіофармацевтичні лікарські засоби застосовуються до всіх визначених у них лікарських засобів.
Якщо використовуються методи випробувань та граничнодопустимі величини, відмінні від наведених у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, то наводяться докази того, що готовий лікарський засіб при випробуванні відповідно до вимог цих монографій відповідає фармакопейним вимогам, які пред'являються до якості відповідної лікарської форми.
1.1. Загальні характеристики готової продукції
Випробування готової продукції завжди включають і певні випробування її загальних показників якості. Ці випробування залежно від вимог ДФУ або Європейської фармакопеї пов'язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними і мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких як щільність, рН, показник заломлення тощо. Заявник у кожному конкретному випадку вказує на норми і граничнодопустимі значення для кожної з цих характеристик.
Докладно описуються умови проведення випробувань, обладнання/прилади, які використовуються, та норми, якщо вони не наведені в монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї і якщо описані у фармакопеях методи не застосовуються.
Крім того, тверді лікарські форми, призначені для приймання внутрішньо, підлягають дослідженню in vitro для визначення ступеня вивільнення та розчинення активної субстанції або субстанцій; такі дослідження здійснюються також у тих випадках, коли введення лікарського засобу відбувається в інший спосіб, якщо Центр вважатиме це за необхідне.
1.2. Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій)
Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) проводиться або на усередненій репрезентативній пробі, відібраній з виробленої серії, або на певній кількості одиниць дозування, які аналізуються окремо.
Максимально припустиме відхилення вмісту активної субстанції в готовому лікарському засобі на момент його виробництва не повинно перевищувати +-5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.
На основі проведених випробувань стабільності виробник повинен запропонувати та обґрунтувати граничнодопустиму кількість активної субстанції в готовому лікарському засобі аж до закінчення рекомендованого терміну зберігання.
В окремих виключних випадках, якщо лікарський засіб має особливо складний склад і кількісне визначення активних субстанцій, яких багато або які присутні в дуже малих кількостях, потребує проведення складних досліджень, що важко виконати для кожної виробленої серії, то кількісне визначення одного або декількох активних інгредієнтів, які містяться у готовому лікарському засобі, можна не проводити за умови, що такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу. Це положення може не розповсюджуватися на визначення характеристик цих речовин. Така спрощена методика повинна бути доповнена методом кількісної експертизи, яка дає змогу встановити відповідність лікарського засобу, що надійшов у продаж, його специфікаціям.
Якщо фізико-хімічні методи не можуть надати адекватну інформацію про якість лікарського засобу, обов'язково проводиться кількісне визначення біологічними методами in vivo та in vitro. За змогою при таких дослідженнях використовуються стандартні речовини і статистичний аналіз, який дає змогу визначити довірчі границі. Якщо такі випробування неможливо виконати щодо готового лікарського засобу, їх проводять на проміжній стадії якомога ближче до закінчення виробничого процесу.
Якщо відповідно до докладних відомостей, наведених у розділі В, показано, що при виробництві лікарського засобу використовують значний надлишок активної субстанції, то опис контрольних випробувань готової продукції повинен включати хімічне, а за необхідності й фармако-токсикологічне, вивчення змін, яким була піддана ця активна субстанція, а також, можливо, визначення характеристик та/або кількісне визначення продуктів розкладання.
1.3. Ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин
Допоміжні речовини настільки, наскільки це необхідно, піддаються тестам на тотожність.
Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному в додатку до Директиви Ради 78/25/ЕЕС.
Для консервантів обов'язкові випробування щодо визначення верхньої та нижньої меж умісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов'язковим є визначення верхньої межі. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність активної субстанції, то обов'язковим є визначення верхньої та нижньої меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими адекватними випробуваннями.
1.4. Випробування безпечності
Крім фармако-токсикологічних випробувань, які надаються разом із заявою про державну реєстрацію, в аналітичних документах наводяться докладні відомості про випробування безпечності, такі як визначення стерильності, бактеріальних ендотоксинів, пірогенності та місцевої переносності на тваринах, мікробіологічної чистоти у тих випадках, коли випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості лікарського засобу.
Для радіофармацевтичних лікарських засобів описуються чистота радіонуклідів, радіохімічна чистота та специфічна активність. Відхилення від значення радіоактивності, указаного на етикетці, не повинно перевищувати +-10%. Для джерел потрібні докладні відомості про випробування первинних та вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів повинні бути передбачені випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.
Для наборів специфікації на готовий лікарський засіб включають випробування характеристик лікарського засобу після введення радіоактивної мітки.
Повинен бути передбачений відповідний контроль радіохімічної чистоти та чистоти радіонуклідів міченої сполуки. Необхідно проводити якісне та кількісне визначення будь-якої речовини, яка має суттєве значення для введення радіоактивної мітки.
1.5. Вимоги до упаковки
Повинен бути наведений опис системи упаковка/укупорка, уключаючи зазначення матеріалів, з яких виготовлений кожний компонент первинної упаковки, а також зазначена специфікація для контролю їх якості.
Для нефункціональних компонентів вторинної упаковки (наприклад, для тих, що не забезпечують додаткового захисту) достатньо наводити лише скорочений опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки повинна бути наведена докладна інформація.
F. Стабільність (випробування стабільності)
1. У документах реєстраційного досьє наводиться нижчезазначена інформація. Наводяться опис досліджень, на підставі яких заявник визначив пропонований термін зберігання, рекомендовані умови зберігання та специфікації на момент закінчення терміну зберігання.
Якщо в готовому лікарському засобі можливе утворення продуктів розпаду, то заявник повинен указати ці продукти розкладання та навести методи визначення їх характеристик та методики випробувань.
Висновки містять результати аналізів, які обґрунтовують пропонований термін зберігання при рекомендованих умовах зберігання і специфікації на готовий лікарський засіб на час закінчення терміну зберігання при цих рекомендованих умовах зберігання.
Указується граничнодопустимий рівень продуктів розпаду на момент закінчення терміну зберігання.
Якщо можливий ризик взаємодії лікарського засобу з первинною упаковкою, особливо в разі ін'єкційних лікарських засобів або аерозолів для системного застосування, то надаються результати досліджень з цього питання.
2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів необхідно наводити інформацію щодо стабільності джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів та лікарських засобів, які містять радіоактивну мітку. Слід задокументовувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у багатодозових флаконах.
G. Біодоступність/біоеківалентність
Наводяться дані щодо біодоступності/біоеквівалентності або даються посилання на відповідні розділи частини IV реєстраційного досьє (при потребі). У цьому разі відповідні розділи частини IV мають бути включені до складу реєстраційного досьє.
Частина III. Фармакологічна та токсикологічна
документація
1. Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до наведених нижче вимог.
Держава забезпечує відповідність досліджень безпечності лікарських засобів положенням належної лабораторної практики.
Токсикологічні та фармакологічні випробування повинні визначити:
а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або побічні токсичні ефекти, які можуть спостерігатися у людини при додержанні рекомендованих умов застосування лікарського засобу; ця експертиза повинна бути проведена з урахуванням відповідних патологічних станів;
б) фармакологічні властивості лікарського засобу з урахуванням взаємозв'язку його якісних та кількісних характеристик з рекомендованими умовами застосування у людини. Усі результати повинні бути достовірними та загальнозастосовуваними. При плануванні експериментальних досліджень, а також при оцінці одержаних даних використовуються відповідні методи математичної та статистичної обробки результатів.
Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про потенційний терапевтичний ефект лікарського засобу.
2. Якщо лікарський засіб призначений для місцевого застосування, необхідно провести дослідження системної абсорбції, а також урахувати можливість застосування лікарського засобу на ушкоджених ділянках шкіри та його всмоктування через інші відповідні поверхні. Тільки в тому випадку, коли доведено, що системна абсорбція в даних умовах незначна, можна не досліджувати системну токсичність у разі використання повторних доз та фетотоксичність, а також вплив на репродуктивну функцію.
Однак, якщо в ході досліджень терапевтичної ефективності відзначається системне всмоктування лікарського засобу, слід провести дослідження токсичності на тваринах, а за необхідності - фетотоксичності.
У всіх випадках необхідно з особливою увагою проводити дослідження місцевої переносності після застосування повторних доз лікарського засобу, включаючи гістологічні дослідження; досліджувати ймовірність сенсибілізації та наявність можливої канцерогенної дії у випадках, передбачених розділом IIЕ даної частини додатка.
3. Для біологічних лікарських засобів, таких як лікарські засоби, одержані з крові або плазми крові людини, вимоги цієї частини даного додатка повинні бути адаптовані до конкретного лікарського засобу; таким чином, заявник повинен обґрунтувати виконану програму випробувань лікарського засобу.
При плануванні програми випробувань необхідно також взяти до уваги таке:
усі випробування, які потребують повторного введення лікарського засобу, необхідно планувати з урахуванням імовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;
слід розглянути питання про проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної та перинатальної токсичності, а також можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є неактивні субстанції, то можна не проводити дослідження, якщо доведено, що ці компоненти видалені з лікарського засобу.
4. Для радіофармацевтичних лікарських засобів вважається, що токсичність може бути пов'язана з дозою радіоактивного випромінення. При діагностиці це є наслідком застосування даних лікарських засобів, при терапії - необхідною властивістю. При оцінці безпечності та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів ураховуються їх застосування та дані дозиметрії. Повинен бути задокументований вплив випромінення на органи та тканини. Визначення дози випромінення, що поглинається, проводиться відповідно до прийнятої міжнародної системи залежно від особливостей способу введення цих лікарських засобів.
5. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.
6. Якщо існує імовірність значного розпаду лікарського засобу в процесі його зберігання, то слід розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розкладання.
II. Проведення випробувань
А. Токсичність
1. Дослідження токсичності при однократному введенні
Це дослідження призначене для якісного та кількісного вивчення гострих токсичних реакцій, які можуть виникнути після однократного введення активної субстанції або субстанцій, які містяться в лікарському засобі, у тих пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони присутні в готовому лікарському засобі.
Дослідження гострої токсичності слід виконувати на двох або більше видах ссавців, які належать до вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови обґрунтування причин для прийняття такого рішення. Зазвичай використовується не менше двох різних способів уведення, один з яких ідентичний або подібний до того, який рекомендується для введення лікарського засобу людині, а інший забезпечує системну дію речовини.
При дослідженні вивчаються різні ознаки токсичності, уключаючи місцеві реакції. Період нагляду за досліджуваними тваринами повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і зазвичай становить близько 14 діб, але не менше 7, однак не слід прирікати тварин на тривалі страждання. Необхідно провести розтин тварин, загиблих в період нагляду, і всіх тварин, які вижили до закінчення терміну нагляду, а також гістологічне дослідження будь-якого органу, макроскопічні зміни якого були виявлені при розтині. У ході досліджень на тваринах слід одержати максимальну кількість інформації.
Дослідження токсичності при однократному введенні слід проводити таким чином, аби знайти ознаки гострої токсичності та з'ясувати причину загибелі тварини. У тварин відповідних видів слід провести кількісну експертизу приблизної величини летальної дози та одержати інформацію про залежність ефекту від дози, однак при цьому високого ступеня точності не потрібно.
Ці дослідження можуть дати уявлення про ймовірні прояви гострого передозування у людини та бути корисними для планування досліджень токсичності при введенні тваринам відповідних видів повторних доз.
У разі комбінації активних субстанцій дослідження виконується таким чином, аби визначити наявність або відсутність ефекту підсилення токсичності, а також знайти нові токсичні ефекти.
2. Дослідження токсичності при повторному введенні (підгостра або хронічна токсичність)
Дослідження токсичності при введенні повторних доз призначені для виявлення фізіологічних та/або патолого-анатомічних змін, спричинених повторним уведенням досліджуваної субстанції або комбінації активних субстанцій, та для визначення залежності цих змін від дози.
Як правило, бажано провести два види випробувань: одне короткострокове (протягом 2-4 тижнів), інше - тривале. Тривалість останнього повинна залежати від умов клінічного застосування. Його мета - експериментальне визначення нетоксичного діапазону доз лікарського засобу, а звичайна тривалість - 3-6 місяців.
Якщо лікарський засіб призначений лише для однократного введення пацієнту, то можна провести лише одне випробування тривалістю від 2 до 4 тижнів.
Однак, коли дослідник, виходячи з передбачуваної тривалості застосування лікарського засобу в людини, уважає, що тривалість дослідження можна скоротити або збільшити щодо вказаної вище, таке рішення необхідно обґрунтувати.
Має бути надано також обґрунтування доз.
Дослідження токсичності при введенні повторних доз слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір способу введення лікарського засобу залежить від рекомендованого терапевтичного застосування та можливості системної абсорбції лікарського засобу. Слід чітко обумовити метод та частоту введення доз.
Максимальну дозу слід підбирати таким чином, аби можна було виявити шкідливий вплив лікарського засобу. Тоді нижчі дози допоможуть визначити переносність лікарського засобу для тварин.
При плануванні експерименту бажано, а в разі проведення досліджень на дрібних гризунах - обов'язково, щоб експеримент та методики контролю відповідали масштабам проблеми, що вивчається, та дали змогу визначити довірчі межі.
Експертиза токсичних ефектів повинна базуватися на вивченні поведінки тварин та їх зросту, гематологічних та біохімічних дослідженнях, особливо тих, що мають відношення до механізмів виведення лікарського засобу, а також на даних розтину та супутніх гістологічних дослідженнях. Вибір та об'єм кожної групи досліджень залежать від видів використовуваних тварин і сучасних наукових даних, наявних на момент їх проведення.
Якщо лікарський засіб представлений новою комбінацією відомих субстанцій, які вже досліджені у відповідності до вимог, дослідник може внести необхідні зміни в методику проведення тривалих випробувань, обґрунтувавши такі зміни. Виняток становлять випадки, коли при дослідженні гострої або підгострої токсичності виявлені нові токсичні ефекти або їх потенціювання.
В. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)
Якщо внаслідок проведення інших випробувань одержані будь-які дані, які вказують на те, що лікарський засіб може спричиняти шкідливий вплив на потомство або порушувати чоловічу або жіночу репродуктивну функцію, слід провести відповідні випробування.
С. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності
Ці дослідження спрямовані на виявлення токсичного та особливо тератогенного ефектів, які спостерігаються на стадії розвитку організму після запліднення внаслідок уведення досліджуваного лікарського засобу самкам у період вагітності.
Хоча до теперішнього часу такі випробування мали лише обмежене прогностичне значення щодо прийнятності даних результатів для людини, вважається, що вони дають важливу інформацію при виявленні токсичних ефектів, таких як резорбція та інші аномалії.
Відмова від проведення таких випробувань у зв'язку з тим, що лікарський засіб не призначений для жінок дітородного віку або з якихось інших причин, повинна бути відповідним чином обґрунтована.
Вивчення ембріональної/фетальної токсичності, як правило, слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в пери- та постнатальний період слід проводити як мінімум на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу в певного виду тварин подібний до такого в людини, для досліджень краще використовувати даний вид тварин. Бажано, аби один з використовуваних видів тварин відповідав тому виду, на якому проводились дослідження токсичності при введенні повторних доз лікарського засобу.
Особливості випробування (кількість тварин, кількість лікарського засобу, що вводиться, вибір часу введення та критерії експертизи результатів) залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви та ступеня статистичної достовірності результатів.
D. Мутагенний потенціал
Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін, які досліджувана речовина може спричинити в генетичному матеріалі індивідів або в клітинах та які можуть призвести до постійної та спадкоємної відміни нащадків від своїх пращурів. Проведення таких досліджень обов'язкове при вивченні будь-якої нової речовини.
Об'єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.
Е. Канцерогенний потенціал
Проведення випробувань з метою виявлення канцерогенної дії, як правило, потрібне:
а) для речовин, які подібні за хімічною будовою з відомими канцерогенами або канцерогенними сполуками;
б) для речовин, які при проведенні тривалих токсикологічних випробувань спричинили підозрілі зміни;
в) для речовин, у яких під час вивчення мутагенної активності або при проведенні короткострокових випробувань на канцерогенність були одержані підозрілі результати.
Проведення таких випробувань може знадобитися також для речовин, які входять до складу лікарського засобу, який передбачається регулярно приймати протягом тривалого періоду життя пацієнта.
При визначенні особливостей проведення випробувань ураховується сучасний рівень наукових знань на момент подання заяви.
F. Фармакодинаміка
Фармакодинаміка вивчає зміни функцій фізіологічних систем, які спричиняє лікарський засіб, незалежно від того, чи є ці функції нормальними або модифікованими з метою експерименту.
Таке вивчення повинно включати два різних підходи.
По-перше, необхідно адекватно описати всі види дії лікарського засобу, на підставі яких рекомендується його терапевтичне застосування. Результати повинні бути надані в кількісному вираженні (наприклад, за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект тощо) та за можливості зіставлені з даними, одержаними при вивченні речовини з відомою активністю. Якщо в заяві стверджується, що терапевтична ефективність досліджуваної речовини вище, то слід продемонструвати статистично достовірну різницю між ефектами.
По-друге, дослідник повинен надати загальну фармакологічну характеристику речовини та посилання на побічні реакції. Повинні бути досліджені основні функції фізіологічних систем. Чим ближчі дози, що спричиняють побічні явища, до доз, які спричиняють основний терапевтичний ефект, у зв'язку з яким речовину планується застосовувати, тим більшою повинна бути глибина такого дослідження.
Експериментальні методики (за винятком стандартних методик) повинні бути описані так докладно, аби їх можна було відтворити, а дослідник зміг установити їх обґрунтованість. Необхідно зрозуміло викласти експериментальні результати та довести їх статистичну достовірність.
Слід вивчити всі кількісні зміни реакцій організму, які виникають при повторному введенні субстанції, за винятком окремих випадків, які переконливо обґрунтовані.
Вивчення комбінацій активних речовин повинно ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на характері терапевтичної дії лікарського засобу.
У першому випадку дослідження з вивчення фармакодинаміки демонструють ті взаємодії, які роблять таку комбінацію значущою для терапевтичного застосування.
У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження встановлюють, чи можливо довести в експериментах на тваринах терапевтичну ефективність такої комбінації речовин. Крім того, ще й значущість будь-якого відміченого побічного явища.
Якщо комбінований лікарський засіб включає нову активну речовину, її слід попередньо ретельно вивчити.
G. Фармакокінетика
Фармакокінетичні дослідження мають на увазі вивчення усіх процесів, які відбуваються з активною речовиною в організмі, та охоплюють вивчення її всмоктування, розподіл, біотрансформацію та виведення.
Дослідження цих різних етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і за допомогою вивчення фактичної фармакодинамічної активності активної речовини.
Інформація щодо розподілу речовини та її елімінації (тобто щодо біотрансформації та виведення) потрібна в тих випадках, коли ці дані необхідні при визначенні дози лікарського засобу для людини. Вона повинна бути одержана і для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо), і для речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, різних діагностичних засобів тощо).
Дослідження фармакокінетики фармакологічно активних речовин є обов'язковим.
Можна не проводити дослідження фармакокінетики нової комбінації відомих речовин, кожна з яких вже вивчена відповідно до положень цього Порядку, якщо таке рішення обґрунтоване результатами випробувань токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.
Н. Місцева переносність
Дослідження місцевої переносності проводиться з метою вивчення впливу лікарського засобу (як активних, так і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, які можуть контактувати з лікарським засобом унаслідок його введення при клінічному застосуванні. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив уведення або чисто фізико-хімічних впливів лікарського засобу від токсичного або фармакодинамічного ефекту.
I. Добре вивчене медичне застосування
Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського засобу добре вивчені при застосуванні, а також мають прийнятний рівень безпечності, застосовуються такі особливі правила:
а) До чинників, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити добре вивчене медичне застосування складових речовин лікарського засобу, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини; ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображеного в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових оцінок. Отже, для визначення "добре вивчене медичне застосування" різних речовин можуть знадобитися різні періоди часу. Однак у будь-якому випадку період часу, необхідний для визначення "добре вивчене медичне застосування" складової речовини лікарського засобу, повинен становити не менше 10 років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.
б) Документація, яку надає заявник, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпечності, включаючи огляд відповідної літератури або посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах до та після реєстрації, а також опублікованої наукової літератури стосовно досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та зокрема порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного характеру, так і негативного.
в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може бути доведений прийнятний рівень безпечності, незважаючи на відсутність деяких випробувань.
г) У звіті експерта повинно бути наведене пояснення доречності будь-яких представлених даних про лікарський засіб, який відрізняється від того, що проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на існуючу різницю, розглядати досліджуваний лікарський засіб як аналогічний до вже зареєстрованого лікарського засобу.
ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших лікарських засобів, які містять ті самі складові, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.
Частина IV. Клінічна документація
Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до зазначених нижче вимог.
До клінічних випробувань належить будь-яке систематичне вивчення лікарського засобу на людині (на пацієнтах або здорових добровольцях) з метою знайти або підтвердити його вплив на організм, виявити будь-яку побічну реакцію на досліджуваний лікарський засіб та вивчити його всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення для встановлення ефективності та безпечності лікарського засобу.
Експертиза заяви про реєстрацію базується на даних клінічних випробувань, у тому числі клінічних фармакологічних досліджень, спланованих з метою визначити ефективність та безпечність лікарського засобу при звичайних умовах його застосування з урахуванням терапевтичних показань для застосування у людини. Терапевтична користь лікарського засобу повинна переважати потенційний ризик.
А. Загальні вимоги
Документація щодо клінічних випробувань повинна дати змогу скласти достатньо обґрунтований та науково достовірний висновок про те, що лікарський засіб задовольняє критерії, на підставі яких видається торгова ліцензія. Головна вимога полягає у тому, щоб були надані результати всіх клінічних випробувань як позитивного, так і негативного характеру.
Перед проведенням клінічних випробувань завжди необхідно проводити адекватні фармакологічні та токсикологічні випробування на тваринах відповідно до вимог частини III цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними на підставі проведених фармакологічних та токсикологічних випробувань. Отже, заявник повинен надати досліднику до початку клінічних випробувань принаймні брошуру дослідника, яка містить усю відому необхідну інформацію, у тому числі: хімічні, фармакологічні та біологічні дані; токсикологічні, фармакокінетичні та фармакодинамічні дані, одержані в експериментах на тваринах; результати раніше проведених клінічних випробувань разом з даними, достатніми для обґрунтування характеру, обсягу та тривалості планованих випробувань. На вимогу Центру необхідно надати повні звіти про фармакологічні та токсикологічні випробування. До початку клінічних випробувань лікарських засобів людського або тваринного походження необхідно вжити заходів для забезпечення безпечності щодо передачі патогенних мікроорганізмів.
В. Проведення випробувань
1.1. Планування та проведення усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень з біодоступності та біоеквівалентності, а також звітність повинні відповідати нормам належної клінічної практики.
1.2. Усі клінічні випробування слід проводити відповідно до етичних принципів, установлених в останній редакції Гельсінкської Декларації. Необхідно одержати та документально оформити добровільну інформовану згоду кожного досліджуваного на участь у дослідженні.
1.3. Спонсор та/або дослідник надають протокол клінічного випробування (у тому числі методик статистичної обробки результатів), інформаційні матеріали та документацію на розгляд відповідного етичного комітету. Не можна починати клінічні випробування без одержання письмового висновку етичного комітету.
1.4. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічних випробувань повинні виконуватись відповідно до попередньо встановлених письмових стандартних операційних процедур (далі - СОП).
1.5. Відповідальність за клінічні випробування радіофармацевтичних лікарських засобів повинен нести лікар, який має дозвіл застосовувати радіонукліди з медичною метою.
2. Зберігання документації
Заявник уживає заходів для належного зберігання документації:
а) Дослідник забезпечує зберігання ідентифікаційних кодів пацієнтів протягом не менше 15 років після завершення або дострокового припинення випробувань.
б) Файли пацієнтів та інша первинна документація зберігаються протягом максимально допустимого часу в лікарні, медичному закладі або в дослідника.
в) Спонсор або інші власники даних зберігають усю іншу документацію про проведені клінічні випробування лікарських засобів протягом усього терміну дії торгової ліцензії. Ця документація включає:
протокол, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови, за яких воно проводилося та контролювалося, докладні дані про досліджуваний лікарський засіб, лікарський засіб порівняння та/або плацебо;
стандартні операційні процедури;
усі письмові висновки за протоколами та стандартними операційними процедурами;
брошуру дослідника;
дані, що надаються досліднику;
індивідуальні реєстраційні форми для кожного досліджуваного;
завершальний звіт;
результат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є).
Завершальний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом 5 років після закінчення терміну дії торгової ліцензії.
Будь-яка зміна власника даних документується.
Усі дані та документи надаються на запит Центру.
С. Звіти незалежних експертів
1. Докладні звіти про кожне клінічне випробування повинні містити детальні відомості, достатні для складання об'єктивної думки про нього:
протокол випробування, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови проведення та контролю випробування, а також особливості досліджуваного лікарського засобу;
сертифікат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є);
список дослідників із зазначенням їх прізвищ, адрес, посад, кваліфікації та клінічних обов'язків, зазначенням країни, у якій проводилося випробування, а також зібраної інформації про кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальних реєстраційних форм кожного досліджуваного;
завершальний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентрових випробуваннях - усіма дослідниками або дослідником-координатором (відповідальним дослідником).
2. Вищеперелічені докладні звіти про клінічні випробування направляються до Центру. За домовленістю з ними заявник може не подавати частину документації. У разі запиту надається повна документація.
3. Клінічні спостереження повинні бути резюмовані для кожного випробування із зазначенням:
а) кількості хворих, які отримали лікування, та їх статі;
б) критеріїв відбору до груп та вікового розподілу в групах досліджуваних пацієнтів та контрольних групах;
в) кількісті пацієнтів, передчасно виключених з випробувань, із зазначенням причин, з яких їх участь у випробуванні було перервано;
г) при проведенні контрольованих випробувань за вищеперелічених умов - переліку осіб, які складали контрольну групу:
тих, що не отримували лікування;
отримували плацебо;
отримували інший лікарський засіб з відомим терапевтичним ефектом;
тих, що отримували інше, немедикаментозне лікування;
ґ) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;
д) особливостей щодо пацієнтів, які можуть належати до груп ризику, наприклад людей похилого віку, дітей, жінок у період вагітності або менструації, пацієнтів, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливого підходу;
е) параметрів та критеріїв експертизи ефективності та результатів з урахуванням цих параметрів або критеріїв;
є) статистичної експертизи результатів, якщо цього вимагає дизайн випробування та наявність перемінних чинників.
4. Дослідник у висновках за експериментальними даними повинен висловити свою думку про безпечність лікарського засобу в умовах його звичайного застосування; про його переносність, ефективність; указує будь-яку корисну інформацію, яка стосується показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування; особливі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватись при лікуванні; клінічні симптоми передозування. При наданні результатів багатоцентрових досліджень відповідальний дослідник у своїх висновках від імені всіх центрів, які проводили дослідження, складає висновок щодо безпечності та ефективності досліджуваного лікарського засобу.
5. Крім того, дослідник завжди відзначає свої спостереження щодо:
а) будь-яких ознак звикання, залежності або виникнення синдрому відміни лікарського засобу;
б) будь-яких лікарських взаємодій, які спостерігались при одночасному введенні лікарського засобу з іншими лікарськими засобами;
в) критеріїв, які слугували підставою для виключення окремих пацієнтів з випробування;
г) будь-яких випадків смерті, які були відмічені під час проведення випробування або в період наступного нагляду.
6. Докладні звіти про нову комбінацію лікарських субстанцій повинні бути аналогічними документації, яка необхідна при вивченні нових лікарських засобів, також у них повинні бути обґрунтовані безпечність та ефективність цієї комбінації.
7. Повну або часткову відсутність даних необхідно обґрунтувати. При одержанні непередбачених результатів під час випробувань слід провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні випробування та дати їм експертизу.
Якщо лікарський засіб призначений для тривалого застосування, необхідно надати докладні звіти щодо будь-яких змін фармакологічної дії після призначення повторних доз лікарського засобу, а також відносно встановленої тривалості курсу приймання лікарського засобу.
D. Клінічна фармакологія
1. Фармакодинаміка
Слід показати наявність взаємозв'язку фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:
залежність "доза-ефект" та її зміни в часі;
обґрунтування доз та способу введення;
механізм дії (якщо це можливо).
Необхідно описати фармакодинамічну дію, яка не має відношення до ефективності.
Сам по собі доказ наявності фармакодинамічних ефектів лікарського засобу в людини не може бути достатньою підставою для того, щоб зробити висновки відносно якого-небудь конкретного ймовірного терапевтичного ефекту.
2. Фармакокінетика
Дається опис таких фармакокінетичних характеристик:
усмоктування (швидкість та ступінь);
розподіл;
метаболізм;
виведення.
Описуються клінічно значущі особливості, у тому числі значення одержаних даних щодо кінетики лікарського засобу для визначення режиму його дозування, особливо щодо пацієнтів, які входять до групи ризику, а також відмінності фармакокінетики в людини від кінетики лікарського засобу, що спостерігалася в доклінічних випробуваннях на тваринах.
3. Лікарські взаємодії
Якщо лікарський засіб при рекомендованому застосуванні, як правило, буде вводитися водночас з іншими лікарськими засобами, надаються докладні звіти про випробування, проведені з метою виявлення можливої зміни фармакологічної дії при їх сумісному введенні.
Якщо виявлені фармакодинамічні/фармакокінетичні взаємодії активної речовини з іншими лікарськими засобами або іншими речовинами, наприклад алкоголем, кофеїном, табаком або нікотином, які можуть вживатися водночас, або якщо такі взаємодії вірогідні, то їх слід описати та обговорити, особливо з точки зору клінічної значущості і у зв'язку із заявленими взаємодіями у тексті короткої характеристики лікарського засобу.
Е. Біодоступність/біоеквівалентність
Експертизу біодоступності слід проводити в усіх необхідних випадках, наприклад, якщо терапевтична доза близька до токсичної або якщо в ході попередніх випробувань виявлені відхилення, які можуть бути обумовлені фармакінетичними властивостями, наприклад варіабельність усмоктування.
Крім того, вивчення біодоступності проводиться, якщо необхідно довести біоеквівалентність для тих лікарських засобів, які вказані в пункті 6.3 цього Порядку.
F. Клінічна ефективність та безпечність
1. Як правило, клінічні випробування проводяться у вигляді контрольованих клінічних випробувань та, за можливості, рандомізованих; будь-яка інша схема їх проведення повинна бути обґрунтована. Характер лікування в контрольних групах може варіювати від випадку до випадку та залежати також від етичних норм; тому в окремих випадках доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу не з дією плацебо, а з терапевтичною ефективністю уже відомого лікарського засобу.
За будь-якої можливості й особливо у тих випадках, коли при проведенні випробувань дію лікарського засобу не можна об'єктивно виміряти, необхідно вжити заходів для того, аби уникнути систематичної помилки при проведенні випробувань, у тому числі використовувати методи сліпих досліджень та рандомізації.
2. У протоколі випробувань слід ретельно описати статистичні методи, які використовуватимуть, навести кількість пацієнтів та критерії їх включення у випробування (у тому числі розрахунки статистичної потужності випробувань), рівень значущості та опис статистичної одиниці (одиниці відбору). Необхідно документувати заходи, ужиті для запобігання систематичній помилці, особливо методи рандомізації. Не можна вважати, що включення у випробування великої кількості досліджуваних осіб є адекватною заміною контрольованого випробування, яке правильно проводиться.
3. Якщо клінічні звіти з ефективності та безпечності лікарського засобу за умови додержання рекомендацій щодо його застосування недостатньо обґрунтовані з наукової точки зору, вони не можуть бути прийняті як достовірні докази.
4. Значущість даних щодо ефективності та безпечності лікарського засобу за умови додержання рекомендацій щодо його застосування суттєво зросте, якщо вони одержані декількома компетентними дослідниками, які працюють незалежно один від одного.
5. В експертному звіті необхідно обговорити, якою мірою різні випробування дають змогу оцінити безпечність, а також значущість методів її експертизи.
6. Усі побічні явища, у тому числі патологічні відхилення показників лабораторних досліджень, повинні бути надані кожне окремо та обговорені, особливо щодо:
загальної кількості випадків виникнення побічних реакцій;
характеру, тяжкості та первинної обумовленості побічного явища.
7. Критична експертиза відносної безпечності застосування лікарського засобу, з урахуванням побічних реакцій, повинна бути проведена щодо:
захворювання, при якому лікарський засіб призначається;
інших терапевтичних підходів;
конкретних характеристик у різних групах пацієнтів;
даних доклінічних досліджень з токсикології та фармакології.
8. Необхідно скласти рекомендації щодо умов, за яких повинен застосовуватися лікарський засіб, для зниження частоти розвитку побічних реакцій.
G. Документація, яка супроводжує заяву у виключних випадках
Якщо стосовно певних терапевтичних показань заявник може довести неможливість надання всебічних даних щодо безпечності та ефективності при рекомендованих умовах застосування лікарського засобу, оскільки:
показання для застосування даного лікарського засобу зустрічаються так рідко, що від заявника нерозумно очікувати надання всебічних даних;
сучасний стан наукових знань є недостатнім для одержання вичерпної інформації;
збір такої інформації суперечить загальноприйнятим принципам медичної етики, то реєстраційне посвідчення на лікарський засіб може бути видане при додержанні таких умов:
а) заявник продовжує виконання встановленої програми досліджень протягом часу, визначеного МОЗ України, а одержані результати повинні скласти основу для проведення повторної експертизи співвідношення користь/ризик;
б) даний лікарський засіб може відпускатися лише за рецептом і в певних випадках може прийматися лише під безпосереднім контролем лікаря, можливо, в умовах стаціонару, а для радіофармацевтичних лікарських засобів - під контролем особи, яка має на це дозвіл;
в) листок-вкладиш в упаковці та вся медична інформація повинні привертати увагу лікаря до того, що звіти про властивості даного лікарського засобу за певними вказаними аспектами поки що недостатні.
H. Післяреєстраційний досвід
1. Якщо лікарський засіб уже зареєстрований в інших країнах, то надається інформація про побічні реакції (якщо можна, з указанням їх частоти) на цей лікарський засіб та лікарські лікарський засоби, які містять ту саму активну речовину (речовини). Також надаються дані з досліджень безпечності даного лікарського засобу, які проводяться у світі.
2. Тут під терміном "побічна реакція на лікарський засіб" мається на увазі шкідлива та ненавмисна реакція на лікарський засіб, яка спостерігається у людини при вживанні лікарського засобу в дозах, які зазвичай використовуються з профілактичною, діагностичною, терапевтичною метою чи з метою зміни фізіологічних функцій людини.
I. Добре вивчене медичне застосування
Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського засобу мають добре вивчене медичне застосування, а також визнану ефективність, застосовуються такі особливі правила:
а) До факторів, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити "добре вивчене медичне застосування" складових речовин лікарського засобу, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини, ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображений в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових оцінок. Це означає, що для визначення "добре вивчене медичне застосування" різних речовин може бути необхідний різний час. Однак у будь-якому випадку час, потрібний для визначення "добре вивчене медичне застосування" складової речовини лікарського засобу, повинен складати не менш десяти років з моменту першого систематичного та документованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.
б) Документація, надана заявником, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпечності та включати огляд відповідної літератури або містити посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах, які передували одержанню торгової ліцензії, та після одержання торгової ліцензії, а також опублікованої наукової літератури, яка стосується досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного, так і негативного характеру.
в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та обґрунтувати, чому може бути доведена ефективність, незважаючи на відсутність певних випробувань.
г) У звіті експерта повинно бути наведено пояснення доречності будь-яких представлених даних на лікарський засіб, який відрізняється від того, який проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на наявні відмінності, розглядати досліджуваний лікарський засіб як аналогічний до уже зареєстрованого лікарського засобу.
ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших лікарських засобів, які містять ті самі складові речовини, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.
( Додаток 4 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 5
до пункту 4.1 Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу МОЗ
N 95 від
01.03.2006 )
I. ВИМОГИ
до документів, що подаються для експертизи
при внесенні змін типу I до реєстраційних
матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення------------------------------------------------------------------ | N | Зміна назви та/або | Умови, | Документи,| Тип | |з/п| місцезнаходження заявника |які мають| які мають |зміни | | | (власника) реєстраційного | бути | бути | | | | посвідчення |виконані | представ- | | | | | | лені | | |---+-------------------------------+---------+-----------+------| |1 |Зміна назви та/або адреси |1 |1, 2, 3 | ІА | | |заявника (власника | | | | | |реєстраційного посвідчення) | | | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Власником реєстраційного посвідчення повинна залишатися | | |одна й та сама юридична особа. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Документ відповідного компетентного вповноваженого | | |органу, у якому зазначено нову назву та/або нове | | |місцезнаходження заявника (власника реєстраційного | | |посвідчення). | | |2. Лист від заявника. | | |3. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського | | |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. | |---+------------------------------------------------------------| |2 |Зміна назви лікарського засобу | Умови, | Документи,| Тип | | | |які мають| які мають |зміни | | | | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1, 2, 3 |1, 2 | ІБ | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Відсутність подібності назв існуючих лікарських | | |засобів,ів або міжнародних непатентованих назв (МНН). | | |2. Перевірка Центром прийнятності нової назви має | | |закінчитися до подачі заяви про внесення змін. | | |3. Зміна не стосується доповнення назви. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Обґрунтування внесення зміни та нової назви. | | |2. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського | | |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. | |---+------------------------------------------------------------| |3 |Зміна назви активної субстанції| Умови, | Документи,| Тип | | | |які мають| які мають |зміни | | | | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1 |1, 2 | ІА | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Активна субстанція повинна залишатися тією самою. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Підтвердження рекомендованих ВООЗ МНН або копія | | |списку МНН. Для лікарських засобів рослинного | | |походження - заява про те, що назва відповідає прийнятим | | |вимогам або Керівництву з якості лікарських засобів | | |рослинного походження. | | |2. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського | | |засобу, відповідних розділів частини II РД або відповідних | | |розділів ЗТД, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. | |---+------------------------------------------------------------|
|4 | Зміна назви та/або | Умови, | Документи,| Тип | | | місцезнаходження виробника |які мають| які мають |зміни | | | активної субстанції | бути | бути | | | | (за відсутності сертифіката |виконані | представ- | | | | відповідності Європейській | | лені | | | | Фармакопеї) | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1 |1, 2 | ІА | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Місце виробництва не змінилося. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Документ відповідного компетентного вповноваженого | | |органу, у якому зазначено нову назву та/або | | |місцезнаходження виробника активної субстанції. | | |2. Зміни до підрозділів розділу IIC або відповідних | | |розділів ЗТД. | |---+------------------------------------------------------------| |5 | Зміна назви та/або | Умови, | Документи,| Тип | | | місцезнаходження виробника |які мають| які мають |зміни | | | готового лікарського засобу | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1 |1, 2, 3 | ІА | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Місце виробництва не змінилося. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Копія зміненої ліцензії на виробництво, за потреби, або | | |документ, виданий компетентним уповноваженим органом, у | | |якому зазначено нову назву та/або місцезнаходження. | | |2. За потреби, зміни до розділу IIB або до відповідних | | |розділів ЗТД. | | |3. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського | | |засобу, відповідних розділів частини II РД або відповідних | | | розділів ЗТД, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. | |---+------------------------------------------------------------| |6 | Зміна коду АТС | Умови, | Документи,| Тип | | | |які мають| які мають |зміни | | | | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1 |1, 2 | ІА | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Присвоєння нового або зміна ВООЗ коду АТС. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Підтвердження присвоєння ВООЗ коду АТС або копія списку | | |кодів АТС. | | |2. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського | | |засобу, оновлений листок-вкладиш та зразки етикетки | | |(за потреби). | |---+------------------------------------------------------------|
|7 |Заміна або введення додаткової | Умови, | Документи | Тип | | | дільниці виробництва для |які мають| які мають |зміни | | |частини або всього виробничого | бути | бути | | | | процесу готового лікарського |виконані | представ- | | | | засобу | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) місце вторинного пакування |1, 2 |1, 2, 5 | ІА | | |для всіх типів лікарських форм | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) місце первинного пакування:| | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |1. Тверді лікарські форми, |1, 2, 3, |1, 2, 5 | ІА | | |наприклад, таблетки або капсули|5 | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |2. М'які або рідкі лікарські |1, 2, 3, |1, 2, 5 | ІБ | | |форми |5 | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |3. Рідкі лікарські форми |1, 2, 3, |1, 2, 4, 5 | ІБ | | |(суспензії, емульсії) |4, 5 | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(в) усі інші виробничі стадії, |1, 2, 4, |1, 3, 4, 5,| ІБ | | |за винятком випуску серії |5 |6, 7, 8 | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Задовільні результати перевірки виробництва за останні | | |три роки інспекцією, яка проведена компетентними | | |вповноваженими органами держав, які входять до PIC/S, | | |інспекцією ВООЗ або Інспекторатом GMP України. | | |2. Дільниця виробництва має відповідний дозвіл (ліцензію) | | |на виробництво відповідних лікарських форм або лікарського | | |засобу. | | |3. Даний лікарський засіб не є стерильним. | | |4. Проведена схема валідації процесу або успішно виконана | | |валідація виробництва на новій дільниці відповідно | | |до затвердженого протоколу на трьох промислових серіях. | | |5. Даний лікарський засіб не є біологічним лікарським | | |засобом. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Підтвердження, що запропонована дільниця виробництва має | | |відповідний дозвіл на виробництво лікарської форми або | | |лікарського засобу, а саме: | | |- для виробничої дільниці в Україні - копія діючої ліцензії | | |на виробництво; | | |- для виробничої дільниці поза Україною - якщо існує взаємна| | |угода про підтвердження GMP; | | |- копії діючої ліцензії на виробництво, сертифіката GMP, | | |або документа, еквівалентного сертифікату GMP, виданого | | |уповноваженим органом країни-виробника; | | |- для виробничої дільниці поза Україною, якщо відсутня | | |взаємна угода про підтвердження GMP, документ, виданий | | |Інспекторатом GMP України, або копії діючої ліцензії | | |на виробництво, сертифіката GMP або документа, | | |еквівалентного сертифікату GMP, виданого вповноваженим | | |органом країни-виробника (за потреби). | | |2. Дата останньої задовільної перевірки виробництва, | | |проведеної компетентними органами держав, які входять | | |до PIC/S, інспекцією ВООЗ або Інспекторатом GMP України, | | |або їх уповноваженими органами країни-виробника, за останні | | |три роки (за потреби). | | |3. Дата та сфера (указати, чи є продукт специфічним, | | |чи належить до специфічної лікарської форми тощо) останньої | | |задовільної перевірки виробництва, проведеної вповноваженими| | |органами країни-виробника, за останні три роки (за потреби).| | |4. Інформація щодо кількості серій (>= 3) та їх номери, | | |використані у валідаційних дослідженнях, або протокол | | |(схема) валідації. | | |5. Заява про внесення змін має чітко визначати | | |"затвердженого" та "запропонованого" виробника готового | | |лікарського засобу, як зазначено в розділі 2.5. форми заяви | | |для державної реєстрації лікарського засобу. | | |6. Копії затверджених специфікацій при випуску та протягом | | |терміну придатності. | | |7. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) на одну | | |промислову та дві дослідно-промислові серії (або дві | | |промислові серії), вироблені на запропонованій дільниці | | |та порівняльні дані відносно трьох серій, вироблених | | |на попередній дільниці. Дані про наступні дві повні | | |промислові серії мають бути надані на вимогу, а також | | |має бути заявлено, що в разі невідповідності специфікацій | | |буде повідомлено в Центр (з відповідною пропозицією). | | |8. Для м'яких та рідких лікарських форм, у яких активна | | |субстанція присутня у нерозчиненій формі, мають бути надані | | |необхідні дані з валідації, мікроскопічне зображення | | |розподілу та морфології часток. | |----------------------------------------------------------------|
| Примітка. За відсутності сертифіката GMP, визнаного в | |Україні, власникам реєстраційного посвідчення можна порадити | |проконсультуватися з відповідними вповноваженими органами перед | |поданням заяви та забезпечити надання інформації про будь-яку | |попередню інспекцію виробництва, яка мала місце за останні | |2-3 роки, та/або будь-яку заплановану інспекцію, уключаючи дату | |інспекції, категорію лікарського засобу, що інспектувалася, | |наглядовий орган та іншу відповідну інформацію. Це полегшить | |роботу Інспекторату GMP України. | |----------------------------------------------------------------| |8 | Зміни виробничої дільниці | Умови, | Документи,| Тип | | | випуску серій і місця |які мають| які мають |зміни | | | проведення контролю якості | бути | бути | | | | готового лікарського засобу |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) заміна або додаткова |1, 2, 3 |1, 2 | ІА | | |дільниця для проведення | | | | | |контролю серії/випробувань | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) заміна або додатковий | | | | | |виробник, відповідальний за | | | | | |випуск серії: | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |1. Не включаючи контроль |1 |1, 2, 3 | ІА | | |серії/випробування | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |2. Включаючи контроль |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІА | | |серії/випробування | | | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Виробнича дільниця повинна мати відповідний дозвіл. | | |2. Лікарський засіб не є біологічним лікарським засобом. | | |3. Перехід зі старого на нове місце або в нову лабораторію | | |для проведення випробувань має бути успішно виконаний. | | |------------------------------------------------------------|
| |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Для виробничої дільниці в Україні: копія діючої ліцензії | | |на виробництво або свідоцтво про атестацію лабораторії. | | |2. Заява про внесення змін має чітко визначати | | |"затвердженого" та "запропонованого" виробника готового | | |лікарського засобу, як зазначено в розділі 2.5. форми заяви | | |для державної реєстрації лікарського засобу. | | |3. Інформація про нову уповноважену особу, відповідальну | | |за відкликання бракованої продукції. | |---+------------------------------------------------------------| |9 | Вилучення виробничої дільниці | Умови, | Документи,| Тип | | | (для активної субстанції, |які мають| які мають |зміни | | | проміжного продукту або | бути | бути | | | | готового лікарського засобу, |виконані | представ- | | | | дільниці для проведення | | лені | | | | пакування, якщо виробник несе | | | | | | відповідальність за випуск | | | | | | серії і ділянку для проведення| | | | | | контролю серії) | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |Немає |1, 2 | ІА | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |Немає. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Заява про внесення змін має чітко визначати | | |"затвердженого" та "запропонованого" виробника, як зазначено| | |в розділі 2.5. форми заяви для державної реєстрації | | |лікарського засобу. | | |2. Зміни або доповнення до відповідних частин реєстраційного| | |досьє (II частина або модуль 3). | |---+------------------------------------------------------------|
|10 | Незначні зміни в процесі | Умови, | Документи,| Тип | | |виробництва активної субстанції|які мають| які мають |зміни | | | | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | | |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІБ | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Не повинно бути жодних змін у якісному та кількісному | | |складі домішок та органічних розчинників або змін | | |фізико-хімічних властивостей субстанції. | | |2. Активна субстанція не є речовиною біологічного | | |походження. | | |3. Спосіб синтезу не змінюється, наприклад проміжні продукти| | |залишаються незмінними. Якщо субстанція одержується з | | |лікарських рослин, то джерело одержання та технологія | | |виробництва залишаються незмінними. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до | | |відповідних розділів ЗТД та затверджений Drug Master File | | |(при можливості), а також результати порівняння узгодженого | | |та нового виробничого процесу. | | |2. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні | | |для двох серій (принаймні дослідно-промислових), вироблених | | |відповідно до узгодженого та запропонованого процесу | | |виробництва. | | |3. Копія затверджених специфікацій на активну субстанцію. | |---+------------------------------------------------------------|
|11 | Зміни розміру серії активної | Умови, | Документи,| Тип | | | субстанції або проміжного |які мають| які мають |зміни | | | продукту | бути | бути | | | | |виконані | представ- | | | | | | лені | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) до 10 разів у порівнянні з |1, 2, 3, |1, 2 | ІА | | |оригінальним розміром серії, |4 | | | | |затвердженим при реєстрації | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) зменшення обсягу |1, 2, 3, |1, 2 | ІА | | |виробництва |4, 5 | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(в) понад 10 разів у порівнянні|1, 2, 3, |1, 3, 4 | ІБ | | |з оригінальним розміром серії, |4 | | | | |затвердженим при реєстрації | | | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни у виробничому процесі, обумовлені тільки | | |збільшенням об'єму виробництва, наприклад використанням | | |обладнання іншого об'єму. | | |2. Наявність результатів аналізу двох серій відповідно | | |до специфікацій для запропонованого розміру серії. | | |3. Активна субстанція не є речовиною біологічного | | |походження. | | |4. Зміни не повинні впливати на відтворюваність процесу | | |виробництва. | | |5. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими | | |обставинами в процесі виробництва або з пересторогами | | |щодо стабільності. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або | | |відповідних розділів ЗТД. | | |2. Сертифікати аналізу для серій запропонованого розміру. | | |3. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні | | |однієї промислової серії для узгодженого та запропонованого | | |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають | | |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі | | |невідповідності специфікацій буде повідомлено в Центр | | |(з відповідною пропозицією). | | |4. Копії затверджених специфікацій на активну субстанцію | | |(та проміжні продукти, за потреби). | |---+------------------------------------------------------------|
|12 |Зміни в специфікаціях активної | Умови, | Документи,| Тип | | | субстанції або |які мають| які мають |зміни | | | вихідного/проміжного | бути | бути | | | | продукту/реагенту, що |виконані | представ- | | | | використовується у процесі | | лені | | | |виробництва активної субстанції| | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) звуження допустимих меж, |1, 2, 3 |1, 2 | ІА | | |визначених у специфікації |---------+-----------+------| | | |2, 3 |1, 2 | ІБ | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) доповнення специфікації | | | | | |новим показником якості: | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |1. Активної субстанції |2, 4, 5 |1, 2, 3, 4,| ІБ | | | | |5, 6 | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |2. Вихідного/проміжного |2, 4 |1, 2, 3, 4 | ІБ | | |продукту/реагенту, що | | | | | |використовується у виробничому | | | | | |процесі активної субстанції | | | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що | | |здійснювалась для перегляду показників, визначених у | | |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання| | |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II). | | |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими | | |обставинами в процесі виробництва. | | |3. Будь-які зміни не повинні виходити за діючі допустимі | | |межі затвердженої специфікації. | | |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового | | |нестандартного методу або стандартного методу, | | |що використовується у новий спосіб. | | |5. Активна субстанція не є речовиною біологічного | | |походження. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або | | |відповідних розділів ЗТД. | | |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої | | |специфікацій. | | |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані | | |з валідації. | | |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій | | |з використанням запропонованої субстанції за всіма | | |показниками якості нової специфікації. | | |5. Для твердих лікарських форм орального застосування дані | | |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю | | |розчинення лікарського засобу принаймні однієї | | |дослідно-промислової серії (розмір повинен бути 1/10 | | |промислової серії або 100 000 одиниць залежно від того, що | | |більше), виготовленої з субстанції, проконтрольованої за | | |всіма показниками нової специфікації, при порівнянні з | | |профілем розчинення лікарського засобу, до складу якого | | |входить субстанція, контроль якої здійснювався за | | |затвердженою специфікацією (див. Примітку до таблиці). Для | | |лікарських засобів рослинного походження можуть бути | | |прийнятні порівняльні дані щодо розпадання. | | |6. Обґрунтування відсутності необхідності надання | | |результатів нових досліджень біоеквівалентності відповідно | | |до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та | | |біоеквівалентності", за потреби. | |---+------------------------------------------------------------|
|13 | Зміни в методах випробування | Умови, | Документи,| Тип | | | активної субстанції |які мають| які мають |зміни | | | або вихідного/проміжного | бути | бути | | | | продукту/реагенту, |виконані | представ- | | | | що використовується у процесі | | лені | | | |виробництва активних субстанцій| | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) незначні зміни в |1, 2, 3, |1 | ІА | | |затверджених методах |5 | | | | |випробувань | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) інші зміни в методах |2, 3, 4, |1, 2 | ІБ | | |випробувань, уключаючи заміну |5 | | | | |або доповнення методу | | | | | |випробувань | | | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміни довжини | | |колонки або температури, але не інший тип колонки або | | |метод); жодних нових домішок не повинно бути виявлено. | | |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані | | |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик і | | |випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних | | |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B). | | |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, | | |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам, | | |одержаним за новою методикою. | | |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового | | |нестандартного методу або стандартного, що використовується | | |у новий спосіб. | | |5. Активна субстанція або вихідний/проміжний продукт/реагент| | |не є речовиною біологічного походження. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або | | |відповідних розділів ЗТД, які включають опис методології | | |аналітичних досліджень, звіт про дані з валідації, | | |переглянуті допустимі межі для домішок (за потреби); зміни | | |до відповідних підрозділів розділу IIF або відповідних | | |розділів ЗТД (за потреби). | | |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, | | |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними | | |результатам, одержаним за новою методикою. | |---+------------------------------------------------------------|
|14 | Зміна виробника активної | Умови, | Документи,| Тип | | | субстанції або |які мають| які мають |зміни | | |вихідного/проміжного продукту/ | бути | бути | | | |реагенту у виробничому процесі |виконані | представ- | | | | активної субстанції, | | лені | | | | якщо відсутній сертифікат | | | | | | відповідності Європейської | | | | | | Фармакопеї | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(а) зміна місця виробництва вже|1, 2, 4 |1, 2, 3, 4,| ІБ | | |затвердженого виробника (заміна| |6 | | | |або доповнення) | | | | | |-------------------------------+---------+-----------+------| | |(б) новий виробник (заміна або |1,2,3,4 |1, 2, 3, 4,| ІБ | | |доповнення) | |5, 6 | | | |------------------------------------------------------------| | |Умови | | |------------------------------------------------------------| | |1. Специфікації (у тому числі при контролі в процесі | | |виробництва та всіх продуктів), технологічний процес (у тому| | |числі розмір серії, вихідна сировина, профіль домішок тощо) | | |і докладний опис способу синтезу, дані щодо стабільності | | |мають бути ідентичні затвердженим. | | |2. Якщо в процесі використовуються матеріали людського або | | |тваринного походження, виробник не повинен використовувати | | |нових постачальників, для яких не було проведено експертизи | | |на вірусну безпечність або не доведено відповідності вимогам| | |щодо мінімізації ризику передачі губчатої енцефалопатії (ГЕ)| | |через лікарський засіб, вироблений відповідно до | | |Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої| | |енцефалопатії тварин з лікарськими засобами. | | |3. Виробник відомих або нових активних субстанцій | | |не використовує файл власника ноу-хау на виробництво. | | |4. Активна субстанція або вихідний/проміжний продукт/реагент| | |не є речовиною біологічного походження. | | |------------------------------------------------------------| | |Документація | | |------------------------------------------------------------| | |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC та IIF або | | |відповідних розділів ЗТД. | | |2. Заява від власника реєстраційного посвідчення, що метод | | |синтезу (або в разі лікарських засобів рослинного | | |походження, за потреби, метод підготовки, географічне | | |походження сировини, технологія виробництва активної | | |субстанції), методи контролю якості та специфікації активної| | |субстанції вихідного/проміжного продукту/реагенту, які | | |використовуються у процесі виробництва активної субстанції | | |є ідентичні затвердженим. | | |3. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї для | | |нового вихідного продукту або, якщо можливо, документальне | | |підтвердження того, що джерело одержання субстанції, яке має| | |ризик ГЕ, попередньо оцінено вповноваженими органами | | |країни-виробника та продемонстровано: лікарський засіб | | |вироблений відповідно до Керівництва з мінімізації ризику | | |передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з | | |лікарськими засобами. Інформація повинна містити таке: | | |назву виробника, види та тканини тварин, з яких було | | |одержано лікарський засіб, країна - постачальник тваринної | | |сировини, її використання та попередній дозвіл. | | |4. Дані аналізів (у вигляді таблиць порівняння) принаймні | | |для двох серій (мінімум дослідно-промислових), активної | | |субстанції від затвердженого та запропонованого | | |виробника/дільниці. | | |5. Для твердих лікарських форм орального застосування дані | | |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю | | |розчинення для лікарського засобу, який зазнав змін, | | |установленого мінімум на двох дослідно-промислових серіях | | |або промислових серіях, при порівнянні з профілем розчинення| | |лікарського засобу, до складу якого входить активна | | |субстанція від попереднього затвердженого виробника (див. | | |примітку до таблиці). | | |6. Заява має чітко визначати "затверджених" | | |та "запропонованих" виробників, як зазначено в розділі 2.5. | | |форми заяви для державної реєстрації лікарського засобу. | |---+------------------------------------------------------------|
|15 | Подання нового або оновленого | Умови, | Документи,| Тип |
| | сертифіката відповідності |які мають| які мають |зміни |
| | Європейської Фармакопеї для | бути | бути | |
| | активної субстанції або |виконані | представ- | |
| |вихідного/проміжного продукту/ | | лені | |
| |реагенту, які використовуються | | | |
| |у виробничому процесі активної | | | |
| | субстанції | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) від уже затвердженого |1, 2, 4 |1, 2, 3, 4 | ІА |
| |виробника | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) від нового виробника | | | |
| |(заміна або доповнення) | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Субстанції для виробництва |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |стерильних лікарських |4 | | |
| |засобів | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2.Інші субстанції |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 | ІА |
| | |4 | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Специфікації при випуску та протягом терміну придатності |
| |готового лікарського засобу залишаються незмінними. |
| |2. У специфікації (ДФУ або Європейській Фармакопеї) |
| |визначені додаткові показники якості "Супровідні домішки" |
| |та інші вимоги до субстанції (наприклад, розмір часток, |
| |поліморфна форма) залишаються незмінними. |
| |3. Активна субстанція повинна проходити вхідний контроль, |
| |якщо повторна перевірка не передбачена в сертифікаті |
| |відповідності Європейської Фармакопеї або якщо дані |
| |про додаткову перевірку не передбачені. |
| |4. Процес виробництва активної субстанції, |
| |вихідного/проміжного продукту/реагенту не включає |
| |використання сировини людського або тваринного походження, |
| |для яких необхідна експертиза на вірусну безпечність. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Копія нового (оновленого) сертифіката відповідності |
| |Європейській Фармакопеї. |
| |2. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC та IIF або |
| |відповідних розділів ЗТД (за потреби). |
| |3. При використанні сировини людського або тваринного |
| |походження інформацію про будь-які матеріли, які підпадають |
| |під дію Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників |
| |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами, |
| |уключаючи ті, що використовуються при виробництві активної |
| |субстанції. Інформація повинна містити таке: назву |
| |виробника, види та тканини тварин, з яких було одержано |
| |лікарський засіб, країна - постачальник тваринної сировини, |
| |її використання та попередній дозвіл. |
| |4. Форма заяви про внесення змін має чітко визначати |
| |"затверджених" та "запропонованих" виробників, як зазначено |
| |в розділі 2.5. форми заяви для державної реєстрації |
| |лікарського засобу. |
|----------------------------------------------------------------|
| Примітка. Посилання на незмінену специфікацію щодо домішок |
|в умовах N 2 має відсилати до нових додаткових домішок. |
| У зміні N 10 стосовно незначних змін у виробничому процесі |
|активної субстанції умови N 1 передбачають, що немає будь-яких |
|змін у якісному та кількісному профілі домішок або у |
|фізико-хімічних властивостях. У зміні N 12 щодо змін у |
|специфікації на активну субстанцію дозволяється звуження |
|допустимих меж у специфікації або доповнення нового показника |
|контролю. Однією з умов для таких змін, що кваліфікуються як |
|зміни типу I, є повідомлення що зміни не мають бути результатом |
|непередбачених ситуацій у процесі виробництва. Умови, що |
|зазначаються, мають бути віднесені до виконання умов зміни |
|N 15. |
|----------------------------------------------------------------|
|16 | Подача нового або оновленого | Умови, | Документи,| Тип |
| | сертифіката відповідності ГЕ |які мають| які мають |зміни |
| | Європейській Фармакопеї | бути | бути | |
| | активної субстанції або |виконані | представ- | |
| | вихідного/проміжного | | лені | |
| | продукту/реагенту, які | | | |
| |використовуються у виробничому | | | |
| |процесі активної субстанції для| | | |
| | затвердженого виробника та | | | |
| |узгодженого виробничого процесу| | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |Немає |1, 2, 3 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |Немає |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Копія затвердженого (оновленого) сертифіката |
| |відповідності ГЕ Європейській Фармакопеї. |
| |2. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або |
| |до відповідних розділів ЗТД (за потреби). |
| |3. Інформація про будь-які матеріали, які підпадають |
| |під дію Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників |
| |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами, |
| |включаючи ті, що використовуються при виробництві активної |
| |субстанції. Інформація повинна містити таке: назву |
| |виробника, види та тканини тварин, з яких було одержано |
| |лікарський засіб, країна - постачальник тваринної сировини, |
| |її використання та попередній дозвіл. |
|---+------------------------------------------------------------|
|17 |Зміни: | Умови, | Документи,| Тип |
| | |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) періодичності повторних |1, 2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |випробувань активної субстанції| | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) умов зберігання активної |1, 2 |1, 2 | ІБ |
| |субстанції | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Дослідження стабільності були виконані відповідно до |
| |затвердженого протоколу. Дослідження повинні підтвердити |
| |відповідність специфікацій. |
| |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими |
| |обставинами виробництва або пересторогами відносно |
| |стабільності. |
| |3. Активна субстанція не є субстанцією біологічного |
| |походження. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC, IIF або до|
| |відповідних розділів ЗТД. Результати досліджень стабільності|
| |повинні бути представлені в реальному часі й проведені |
| |відповідно до керівництва "Дослідження стабільності нових |
| |активних субстанцій та лікарських засобів", принаймні для |
| |двох (для трьох лікарських засобів біологічного |
| |походження) дослідно-промислових або промислових серій |
| |активної субстанції у затвердженій упаковці з відповідною |
| |періодичністю повторного контролю якості та у визначених |
| |умовах зберігання. |
| |2. Копії затверджених специфікацій на активну субстанцію. |
|---+------------------------------------------------------------|
|18 | Заміна допоміжної речовини на | Умови, | Документи,| Тип |
| | аналогічну допоміжну речовину |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | |4, 5, 6 |5, 6, 7, 8,| |
| | | |9 | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Функціональні характеристики допоміжної речовини не |
| |змінилися. |
| |2. Відсутність змін щодо профілю розчинення лікарського |
| |засобу із зміненим складом допоміжної речовини, |
| |установленого мінімум на двох дослідно-промислових серіях, у|
| |порівнянні з лікарським засобом із попереднім складом. Для |
| |лікарських засобів рослинного походження, для яких неможливо|
| |провести випробування на розчинність, можуть бути прийнятні |
| |порівняльні дані щодо розпадання. |
| |3. Нові допоміжні речовини не передбачають використання |
| |матеріалів людського або тваринного походження, для яких |
| |потрібна експертиза даних на вірусну безпечність. |
| |4. Лікарські засоби не містять біологічно активних |
| |субстанцій. |
| |5. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |6. Відсутність змін у специфікації готового лікарського |
| |засобу. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB, IIC, |
| |IIE та IIF або до відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Обґрунтування зміни/вибору допоміжних речовин, що має |
| |бути представлено відповідно до фармацевтичної розробки |
| |(уключаючи стабільність та антимікробні консерванти). |
| |3. Для твердих лікарських форм - порівняльні дані щодо |
| |профілів розчинення принаймні для двох дослідно-промислових |
| |серій готового лікарського засобу затвердженого та нового |
| |складу (див. Примітку до таблиці). Для лікарських засобів |
| |рослинного походження можуть бути прийнятні порівняльні дані|
| |щодо розпадання. |
| |4. Обґрунтування відсутності необхідності надання |
| |результатів нових досліджень на біоеквівалентність |
| |відповідно до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження |
| |біодоступності та біоеквівалентності", за потреби. |
| |5. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї |
| |для нового вихідного продукту або документальне |
| |підтвердження того, що джерело одержання субстанції, |
| |яке має ризик ГЕ, попередньо оцінено вповноваженими органами|
| |країни-виробника та продемонстровано: лікарський засіб |
| |вироблений відповідно до Керівництва з мінімізації ризику |
| |передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин |
| |з лікарськими засобами. Інформація повинна містити таке: |
| |назву виробника, види та тканини тварин, з яких було |
| |одержано лікарський засіб, країна - постачальник тваринної |
| |сировини, її використання та попередній дозвіл. |
| |6. Дані, які підтверджують, що нова допоміжна речовина |
| |не впливає на результати випробування готового лікарського |
| |засобу згідно з методиками, наведеними в специфікації |
| |на готовий лікарський засіб, (за потреби). |
| |7. Мають бути надані номери серій, використані |
| |при дослідженні стабільності. |
| |8. Сертифікати якості готового лікарського засобу |
| |(не менше двох серій) з новим складом допоміжних речовин. |
| |9. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського |
| |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки |
| |(за потреби). |
|---+------------------------------------------------------------|
|19 |Зміни в специфікації допоміжної| Умови, | Документи,| Тип |
| | речовини |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) звуження допустимих меж, |1, 2, 3 |1, 2 | ІА |
| |установлених у специфікації | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) доповнення специфікації |2, 4, 5 |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| |додатковими показниками якості | |5, 6 | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що |
| |здійснювалась для перегляду показників, визначених у |
| |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання|
| |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II). |
| |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими |
| |обставинами в процесі виробництва. |
| |3. Будь-які зміни повинні відповідати діючим затвердженим |
| |допустимим межам. |
| |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |5. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного |
| |походження. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій. |
| |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані |
| |з валідації. |
| |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій |
| |з використанням запропонованої допоміжної речовини за всіма |
| |показниками якості нової специфікації. |
| |5. Для твердих лікарських форм орального застосування - |
| |дані досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо |
| |профілю розчинення лікарського засобу принаймні однієї |
| |дослідно-промислової серії, виготовленої з допоміжної |
| |речовини, проконтрольованої за всіма показниками нової |
| |специфікації, при порівнянні з профілем розчинення |
| |лікарського засобу, до складу якого входить допоміжна |
| |речовина, контроль якої здійснювався за затвердженою |
| |специфікацією (див. примітку до таблиці). Для лікарських |
| |засобів рослинного походження можуть бути прийнятні |
| |порівняльні дані щодо розпадання. |
| |6. Обґрунтування відсутності необхідності надання |
| |результатів нових досліджень біоеквівалентності відповідно |
| |до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та |
| |біоеквівалентності", за потреби. |
|---+------------------------------------------------------------|
|20 | Зміни у методах випробування | Умови, | Документи,| Тип |
| | допоміжної речовини |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) незначні зміни в |1, 2, 3, |1 | ІА |
| |затверджених методах |5 | | |
| |випробувань | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) незначні зміни в |1, 2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |затверджених методах | | | |
| |випробувань для допоміжних | | | |
| |речовин біологічного походження| | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(в) інші зміни в методах |2, 3, 4, |1, 2 | ІБ |
| |випробувань, уключаючи заміну |5 | | |
| |затверджених методик | | | |
| |випробувань новими | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміни довжини |
| |колонки або температури, але не інший тип колонки або |
| |метод); жодних нових домішок не повинно бути виявлено. |
| |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані |
| |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик і |
| |випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних |
| |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B). |
| |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам, |
| |одержаним за новою методикою. |
| |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |5. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного |
| |походження. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або |
| |відповідних розділів ЗТД, які містять опис методології |
| |аналітичних досліджень, звіт про дані з валідації, |
| |переглянуті допустимі межі для домішок (за потреби); зміни |
| |до відповідних підрозділів розділу IIF або відповідних |
| |розділів ЗТД (за потреби). |
| |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними |
| |до результатів, одержаних за новою методикою. |
|---+------------------------------------------------------------|
|21 | Подання нового (оновленого) | Умови, | Документи,| Тип |
| | сертифіката відповідності |які мають| які мають |зміни |
| | Європейській Фармакопеї для | бути | бути | |
| | допоміжної речовини |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) від уже затвердженого |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІА |
| |виробника | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) від нового виробника | | | |
| |(заміна або доповнення) | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Допоміжні речовини для |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІБ |
| |виробництва стерильних | | | |
| |лікарських засобів | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Інші допоміжні речовини |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Специфікації при випуску та протягом терміну придатності |
| |готового лікарського засобу залишаються незмінними. |
| |2. У специфікації (ДФУ або Європейській Фармакопеї) |
| |визначені додаткові показники якості до лікарського засобу |
| |(наприклад, розмір часток, поліморфна форма) залишаються |
| |незмінними. |
| |3. Процес виробництва допоміжної речовини не включає |
| |використання матеріалів тваринного походження, для яких |
| |необхідна експертиза на вірусну безпечність. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Копія нового (оновленого) сертифіката відповідності |
| |Європейській Фармакопеї. |
| |2. Зміни відповідних підрозділів розділу IIC або |
| |до відповідних розділів ЗТД. |
| |3. Для допоміжних речовин тваринного походження інформацію |
| |про будь-які матеріли, які підпадають під Керівництво |
| |з мінімізації ризику передачі збудників губчатої |
| |енцефалопатії тварин з лікарськими засобами, уключаючи |
| |ті, які використані при виробництві допоміжної речовини. |
| |Інформація повинна містити: назву виробника, види та тканини|
| |тварин, з яких було одержано лікарський засіб, країна - |
| |постачальник тваринної сировини, її використання та |
| |попередній дозвіл. |
|---+------------------------------------------------------------|
|22 |Подання нового (оновленого) ГЕ | Умови, | Документи,| Тип |
| | сертифіката відповідності |які мають| які мають |зміни |
| | Європейській Фармакопеї від | бути | бути | |
| | ліцензованого або нового |виконані | представ- | |
| | виробника (заміна або | | лені | |
| | доповнення) для допоміжної | | | |
| | речовини | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |Немає |1, 2, 3 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |Немає. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Копія нового (оновленого) ГЕ сертифіката відповідності |
| |Європейській Фармакопеї. |
| |2. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |3. Для допоміжних речовин тваринного походження інформацію |
| |про будь-які матеріли, які підпадають під Керівництво |
| |з мінімізації ризику передачі збудників губчатої |
| |енцефалопатії тварин з лікарськими засобами, уключаючи |
| |ті, які використані при виробництві допоміжної речовини. |
| |Інформація повинна містити таке: назву виробника, види |
| |та тканини тварин, з яких було одержано матеріал, країна |
| |походження тваринної сировини, її використання та попередній|
| |дозвіл. |
|---+------------------------------------------------------------|
|23 | Заміна джерела одержання | Умови, | Документи,| Тип |
| | допоміжної речовини, що |які мають| які мають |зміни |
| |становить ризик ГЕ, на джерело | бути | бути | |
| | одержання допоміжної речовини |виконані | представ- | |
| | рослинного або синтетичного | | лені | |
| | походження | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) допоміжна речовина або |1 |1, 2 | ІБ |
| |реагент, яка використовується у| | | |
| |виробництві активної речовини | | | |
| |біологічного походження або | | | |
| |виробництві готового | | | |
| |лікарського засобу, до складу | | | |
| |якого входить речовина | | | |
| |біологічного походження | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) інші випадки |1 |1 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Специфікації та терміни зберігання допоміжної речовини та|
| |готового лікарського засобу залишаються незмінними. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Заява від виробника, яка підтверджує, що вихідна сировина|
| |є виключно рослинного або синтетичного походження. |
| |2. Результати вивчення рівноцінності вихідної сировини та |
| |впливу на виробництво готового лікарського засобу. |
|---+------------------------------------------------------------|
|24 |Зміни в синтезі або регенерації| Умови, | Документи,| Тип |
| | допоміжної речовини, яка не |які мають| які мають |зміни |
| |наведена у ДФУ або Європейській| бути | бути | |
| | Фармакопеї (за наявності |виконані | представ- | |
| | в досьє) | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1, 2 |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни не спричиняють небажаного впливу на специфікації; |
| |відсутні зміни в якісних і кількісних показниках профілю |
| |домішок або зміни фізико-хімічних властивостей. |
| |2. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного |
| |походження. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Дані аналізів (у формі таблиць порівняння) принаймні |
| |двох серій (мінімум дослідно-промислових) з використанням |
| |допоміжної речовини, виготовленої за попередньою та новою |
| |технологіями. |
| |3. Для твердих лікарських форм орального застосування дані |
| |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю |
| |розчинення лікарського засобу принаймні двох |
| |дослідно-промислових серій, у складі яких міститься |
| |допоміжна речовина, виготовлена за новою технологією, при |
| |порівнянні з профілем розчинення лікарського засобу, до |
| |складу якого входить допоміжна речовина, отримана за |
| |попередньою технологією (див. примітку до таблиці). Для |
| |лікарських засобів рослинного походження можуть бути |
| |прийнятні порівняльні дані щодо розпадання. |
| |4. Копії затверджених та нових (за потреби) специфікацій |
| |допоміжної речовини. |
|---+------------------------------------------------------------|
|25 |Зміни, пов'язані із змінами в | Умови, | Документи,| Тип |
| |ДФУ або Європейській Фармакопеї|які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |а) зміни, пов'язані з | | | |
| |необхідністю приведення у | | | |
| |відповідність до монографії ДФУ| | | |
| |або Європейської Фармакопеї | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Діюча речовина |1, 2 |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | | |5, 6 | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Допоміжна речовина |1, 2 |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | | |5, 6 | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |б) зміна специфікацій | | | |
| |фармакопейної субстанції, | | | |
| |пов'язана із змінами в ДФУ або | | | |
| |Європейській Фармакопеї | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Діюча речовина |1, 2 |1, 2 | ІА |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Допоміжна речовина |1, 2 |1, 2 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни вносяться тільки для приведення у відповідність до |
| |вимог фармакопеї. |
| |2. Не змінені специфікації (на доповнення до фармакопеї) |
| |для специфічних показників продукту (наприклад, профіль |
| |розміру часток, поліморфна форма), за потреби. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій. |
| |3. Сертифікати аналізу на дві промислові серії за всіма |
| |показниками нової специфікації. |
| |4. Дані, які підтверджують придатність монографії |
| |для контролю субстанції. |
| |5. Дані аналізів (у формі таблиць порівняння) для двох |
| |промислових серій готового лікарського засобу, який містить |
| |субстанцію, яка відповідає затвердженій та запропонованій |
| |специфікаціям. Для твердих лікарських форм орального |
| |застосування дані досліджень, що підтверджують відсутність |
| |змін щодо профілю розчинення принаймні для однієї |
| |дослідно-промислової серії готового лікарського засобу, до |
| |складу якого входить субстанція, яка відповідає |
| |запропонованій специфікації, при порівнянні з профілем |
| |розчинення лікарського засобу із субстанцією, що відповідає |
| |затвердженій специфікації (див. Примітку до таблиці). |
| |Для лікарських засобів рослинного походження можуть бути |
| |прийнятні порівняльні дані щодо розпадання. |
| |6. Для біологічних лікарських засобів має бути |
| |підтвердження, що методи контролю якості та технології |
| |виробництва не змінилися. |
|---+------------------------------------------------------------|
|26 | Зміна специфікацій первинної | Умови, | Документи,| Тип |
| | упаковки готового лікарського |які мають| які мають |зміни |
| | засобу | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) звуження допустимих меж, |1, 2, 3 |1, 2 | ІА |
| |визначених у специфікації |---------+-----------+------|
| | |2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) доповнення специфікації |2, 4 |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |новим показником якості: | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що |
| |здійснювалась для перегляду показників, визначених у |
| |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання|
| |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II). |
| |2. Зміна не повинна бути обумовлена непередбаченими |
| |обставинами в процесі виробництва. |
| |3. Зміни не повинні виходити за діючі допустимі межі |
| |затвердженої специфікації. |
| |4. Новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій. |
| |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані |
| |з валідації. |
| |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій |
| |з використанням запропонованої первинної упаковки. |
|---+------------------------------------------------------------|
|27 | Зміна в методах випробувань | Умови, | Документи,| Тип |
| | первинної упаковки готового |які мають| які мають |зміни |
| | лікарського засобу | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) незначні зміни у |1, 2, 3 |1 | ІА |
| |затверджених методах | | | |
| |випробувань | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) інші зміни в методах |2, 3, 4 |1, 2 | ІБ |
| |випробувань, включаючи заміну | | | |
| |або доповнення методу | | | |
| |випробувань | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміна довжини |
| |колонки або температури, але не інший тип колонки або інший |
| |метод). |
| |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані |
| |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик |
| |і випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних |
| |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B). |
| |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам, |
| |одержаним за новою методикою. |
| |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД, які включають опис методології |
| |аналітичних досліджень та звіт про дані з валідації. |
| |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними |
| |результатам, одержаним за новою методикою. |
|---+------------------------------------------------------------|
|28 | Зміна будь-якої частини | Умови, | Документи,| Тип |
| |матеріалу (первинної) упаковки,|які мають| які мають |зміни |
| | що не вступає в контакт | бути | бути | |
| |з готовим лікарським засобом |виконані | представ- | |
| | (такі, наприклад, як колір | | лені | |
| | кришечок, колір кодів на | | | |
| | ампулах, зміна контейнера для | | | |
| | голок (різні види пластику) | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1 |1 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна не стосується основних частин пакувального |
| |матеріалу, які б вплинули на транспортування, зручність |
| |застосування, умови зберігання, безпечність та стабільність |
| |готового продукту. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
|---+------------------------------------------------------------|
|29 | Якісні та/або кількісні зміни | Умови, | Документи,| Тип |
| | складу первинної упаковки |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) м'які й рідкі лікарські |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| |форми |4 |5 | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) усі інші лікарські форми |1, 2, 3, |1, 4, 5 | ІА |
| | |4 | | |
| | |---------+-----------+------|
| | |1, 3, 4 |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | | |5 | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Досліджуваний продукт не є речовиною біологічного |
| |походження або стерильним. |
| |2. Зміна стосується тільки однакового виду упаковки |
| |та матеріалу (наприклад, блістер на блістер). |
| |3. Запропонований пакувальний матеріал має бути ідентичним |
| |за відповідними показниками якості попередньому матеріалові.|
| |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC та IIF|
| |або до відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Відповідні дані щодо нового пакування (порівняльні дані |
| |про проникність, наприклад для О , СО , вологи). |
| | 2 2 |
| |3. Підтвердження, що не було жодної взаємодії між |
| |компонентами лікарського засобу та пакувальним матеріалом |
| |(наприклад, не було перенесення компонентів запропонованого |
| |пакувального матеріалу до лікарського засобу, показники |
| |якості лікарського засобу в новій упаковці не змінилися). |
| |4. Мають бути вказані номери серій готового лікарського |
| |засобу, використані при вивченні стабільності. |
| |5. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій, за потреби. |
|---+------------------------------------------------------------|
|30 | Зміна (заміна, доповнення або | Умови, | Документи,| Тип |
| | вилучення) постачальника |які мають| які мають |зміни |
| | матеріалів упакування або | бути | бути | |
| | комплектуючих (якщо зазначено |виконані | представ- | |
| |в досьє), за винятком спейсерів| | лені | |
| | для дозованих інгаляторів | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) вилучення постачальника |1 |1 | ІА |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) заміна або доповнення |1, 2, 3, |1, 2, 3 | ІБ |
| |постачальника |4 | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Відсутні зміни матеріалів упакування або пристрою. |
| |2. Кількісний та якісний склад матеріалів упакування/ |
| |пристроїв не змінюється. |
| |3. Специфікації і методи контролю якості не |
| |змінюються. |
| |4. Якщо використовується, метод стерилізації й умови |
| |стерилізації залишаються незмінними. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Для пристроїв для введення лікарських засобів - |
| |підтвердження СЕ маркування (за потреби) та висновок, |
| |виданий МОЗ України, про безпечність пристрою. |
| |3. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій, за потреби. |
|----------------------------------------------------------------|
| Примітка. СЕ-маркування (CE marking) - обов'язкове |
|маркування окремих груп продуктів для підтвердження |
|відповідності вимогам Європейських Директив щодо їх безпечності |
|для здоров'я. Маркування "CE" - скорочення від Conformit |
|Europeane (Європейська відповідність). До того, як |
|СЕ-маркування може бути застосоване до продукту, мають бути |
|виконані встановлені Європейськими Директивами вимоги. Крім |
|того, відповідність продукту має бути підтверджена під час |
|реєстрації та/або випробувань. |
|----------------------------------------------------------------|
|31 | Зміни показників випробувань | Умови, | Документи,| Тип |
| | або допустимих меж у процесі |які мають| які мають |зміни |
| |виробництва лікарського засобу | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) звуження допустимих меж у |1, 2, 3 |1, 2 | ІА |
| |процесі виробництва |---------+-----------+------|
| | |2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) доповнення нових показників|2, 4 |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |якості та допустимих меж | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна не є наслідком будь-яких попередніх оцінок щодо |
| |необхідності переглянути параметри специфікацій (наприклад, |
| |під час процедури реєстрації або процедури внесення змін |
| |типу II). |
| |2. Зміна не є наслідком непередбачених обставин, які виникли|
| |в процесі виробництва або через стабільність. |
| |3. Будь-яка зміна не повинна виходити за межі діючих |
| |затверджених допустимих меж. |
| |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до |
| |відповідних розділів ЗТД та розділу IID або до відповідних |
| |розділів ЗТД. |
| |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій. |
| |3. Опис нової аналітичної методики та дані з валідації. |
| |4. Сертифікати аналізу на дві (три для біологічних |
| |лікарських засобів) промислові серії за всіма показниками |
| |нової специфікації. |
|---+------------------------------------------------------------|
|32 | Зміна розміру серії готового | Умови, | Документи,| Тип |
| | лікарського засобу |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) до 10 разів у порівнянні з |1, 2, 3, |1, 4 |ІА |
| |первинним розміром серії, |4, 5 | | |
| |затвердженим при реєстрації | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) зменшення до 10 разів |1, 2, 3, |1, 4 |ІБ |
| | |4, 5, 6 | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(в) інші випадки |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|ІБ |
| | |4, 5, 6, |5 | |
| | |7 | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна не впливає на відтворюваність та/або сталість |
| |функціональних характеристик лікарського засобу. |
| |2. Зміна стосується тільки стандартних лікарських форм |
| |швидкого вивільнення для перорального застосування |
| |та нестерильних рідких лікарських засобів. |
| |3. Будь-які зміни методу виробництва та/або контролю |
| |у процесі виробництва, спричинені необхідністю зміни розміру|
| |серії, наприклад, використання устаткування, призначеного |
| |для іншого обсягу виробництва. |
| |4. Існує схема валідації або згідно із затвердженим |
| |протоколом проведена відповідно до вимог валідація |
| |виробництва з використанням принаймні трьох серій |
| |із запропонованим новим розміром серій. |
| |5. Лікарський засіб не належить до лікарських засобів, що |
| |містять речовини біологічного походження. |
| |6. Зміна не повинна бути обумовлена непередбаченими |
| |обставинами в процесі виробництва або через стабільність. |
| |7. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні |
| |однієї промислової серії узгодженого та запропонованого |
| |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають |
| |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
| |невідповідності специфікацій буде повідомлено в Центр |
| |(з відповідною пропозицією). |
| |3. Копії затверджених специфікацій при випуску та протягом |
| |терміну придатності. |
| |4. Інформація щодо кількості серій (>= 3) та їх номери, |
| |використані у валідаційних дослідженнях, або |
| |протокол (схема) валідації. |
| |5. Мають бути вказані номери серій, використані в |
| |дослідженнях стабільності. |
|---+------------------------------------------------------------|
|33 | Незначні зміни у виробництві | Умови, | Документи,| Тип |
| | готового лікарського засобу |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | |4, 5 |5, 6, 7, 8 | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Технологія виробництва не змінилася. |
| |2. Унаслідок нового виробництва повинен бути отриманий |
| |ідентичний продукт, який відповідає всім показникам якості, |
| |безпечності та ефективності. |
| |3. Лікарський засіб не містить речовин біологічного |
| |походження. |
| |4. Якщо зміна стосується процесу стерилізації, вона повинна |
| |належати тільки до стандартного фармакопейного методу. |
| |5. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Для м'яких та рідких лікарських форм, у яких діюча |
| |речовина присутня у нерозчинній формі - відповідні дані |
| |з валідації змін, уключаючи мікроскопію часток для перевірки|
| |видимих змін у морфології; порівняльні дані про розподіл |
| |за розміром за відповідним методом. |
| |3. Для твердих лікарських форм орального застосування дані |
| |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю |
| |розчинення для однієї промислової серії лікарського засобу, |
| |виробництво якого зазнало змін порівняно з останніми трьома |
| |серіями, виробленими за узгодженою технологією (див. |
| |примітку до таблиці). Дані про наступні дві серії мають бути|
| |надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
| |невідповідності специфікацій буде повідомлено у Центр (з |
| |відповідною пропозицією). Для лікарських засобів |
| |рослинного походження можуть бути прийнятними порівняльні |
| |дані щодо розпадання. |
| |4. Обґрунтування відсутності необхідності проведення |
| |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови |
| |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності |
| |та біоеквівалентності". |
| |5. У разі змін у процесі стерилізації, мають бути |
| |представлені дані з валідації. |
| |6. Копії специфікацій при випуску та протягом терміну |
| |придатності. |
| |7. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні |
| |однієї промислової серії узгодженого та запропонованого |
| |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають |
| |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
| |невідповідності специфікацій буде повідомлено у Центр |
| |(з відповідною пропозицією). |
| |8. Мають бути вказані номери серій, використані |
| |при дослідженні стабільності. |
|---+------------------------------------------------------------|
|34 | Зміна барвників або смакових | Умови, | Документи,| Тип |
| | добавок, використовуваних у |які мають| які мають |зміни |
| | виробництві готового | бути | бути | |
| | лікарського засобу |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) зменшення або вилучення | | | |
| |одного або більше компонентів: | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Барвників |1, 2, 3, |1, 2, 3 | ІА |
| | |4, 7 | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Смакових добавок |1, 2, 3, |1, 2, 3 | ІА |
| | |4, 7 | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) збільшення, доповнення або | | | |
| |заміна одного або більше | | | |
| |компонентів: | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Барвників |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | |4, 5, 6, |5 | |
| | |7 | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Смакових добавок |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| | |4, 5, 6, |5 | |
| | |7 | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Не відбулося будь-яких змін функціональних характеристик |
| |лікарської форми, наприклад часу розпадання, профілю |
| |розчинення. |
| |2. Будь-яке коригування складу для збереження загальної |
| |маси повинне належати до допоміжної речовини, що становить |
| |основну частину складу готового лікарського засобу. |
| |3. Специфікації готового лікарського засобу змінилися тільки|
| |щодо виду/запаху/смаку і, за потреби, вилучений або |
| |доповнений показник якості, що стосується барвника |
| |або смакової добавки. |
| |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). Крім того, за |
| |потреби мають бути проведені дослідження фото стабільності |
| |готового лікарського засобу. |
| |5. Будь-які нові компоненти повинні відповідати встановленим|
| |вимогам. |
| |6. Будь-який новий компонент не повинен передбачати |
| |використання матеріалів тваринного або людського походження,|
| |для яких необхідно проведення досліджень щодо підтвердження |
| |відсутності вірусів або ГЕ. |
| |7. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського |
| |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB, IIC, |
| |IIE або до відповідних розділів ЗТД (уключаючи метод |
| |ідентифікації будь-якого нового барвника, за потреби) та IIF|
| |або до відповідних розділів ЗТД (якщо були оновлені |
| |специфікації протягом терміну зберігання). |
| |2. Мають бути вказані номери серій, використані |
| |при дослідженнях стабільності. |
| |3. Зразок нового готового лікарського засобу. |
| |4. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї |
| |для будь-якого нового вихідного продукту або, якщо можливо, |
| |документальне підтвердження того, що джерело одержання |
| |субстанції, яке має ризик ГЕ, попередньо оцінено |
| |вповноваженими органами країни-виробника та |
| |продемонстровано: лікарський засіб вироблений відповідно |
| |до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників |
| |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами. |
| |Інформація повинна містити: назву виробника, види та тканини|
| |тварин, з яких було одержано лікарський засіб, країна - |
| |постачальник тваринної сировини, її використання та |
| |попередній дозвіл. |
| |5. Дані, які підтверджують, що новий барвник або смакова |
| |добавка не впливає на методи контролю готового продукту, |
| |визначені специфікацією (за потреби). |
|---+------------------------------------------------------------|
|35 | Зміна маси оболонки таблеток | Умови, | Документи,| Тип |
| | або капсул |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) лікарські форми швидкого |1, 3, 4 |1, 4 | ІА |
| |вивільнення для перорального | | | |
| |застосування | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) лікарські форми, стійкі до |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |дії шлункового соку, з |4 | | |
| |модифікованим вивільненням або | | | |
| |пролонгованої дії | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Відсутність змін щодо профілю розчинення принаймні двох |
| |дослідно-промислових серій лікарського засобу нового складу |
| |при порівнянні з профілем розчинення двох промислових серій |
| |затвердженого складу. Для лікарських засобів рослинного |
| |походження можуть бути прийнятними порівняльні дані щодо |
| |розпадання. |
| |2. Оболонка не є вирішальним чинником механізму вивільнення.|
| |3. Специфікації готового лікарського засобу змінені тільки |
| |щодо маси і розміру, за потреби. |
| |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно |
| |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових |
| |або промислових серіях із задовільними показниками |
| |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB та IIE|
| |або до відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Дані досліджень, які підтвереджують відсутність змін |
| |щодо профілю розчинення принаймні двох дослідно-промислових |
| |серій лікарського засобу нового складу, при порівнянні |
| |з профілем розчинення двох промислових серій лікарського |
| |засобу затвердженого складу (див. примітку до таблиці). |
| |Для лікарських засобів рослинного походження можуть бути |
| |прийнятними порівняльні дані щодо розпадання. |
| |3. Обґрунтування відсутності необхідності проведення |
| |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови |
| |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та |
| |біоеквівалентності". |
| |4. Мають бути вказані номери серій, використані |
| |в дослідженнях стабільності. |
|---+------------------------------------------------------------|
|36 | Зміна форми або розмірів | Умови, | Документи,| Тип |
| |контейнера чи закупорювального |які мають| які мають |зміни |
| | засобу | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) стерильні лікарські форми і|1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІБ |
| |біологічні лікарські засоби | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) інші лікарські форми |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Відсутні якісні або кількісні зміни складу контейнера. |
| |2. Зміна не стосується основної частини пакувального |
| |матеріалу, яка вплинула б на транспортування, зручність |
| |застосування, умови зберігання, безпечність та стабільність |
| |готового продукту. |
| |3. У разі змін вільного простору над продуктом або |
| |співвідношення поверхня/об'єм у розпорядженні заявника |
| |повинні бути дані досліджень стабільності, розпочатих |
| |відповідно до встановлених вимог на двох |
| |дослідно-промислових (трьох для біологічних лікарських |
| |засобів) або промислових серіях із задовільними |
| |показниками стабільності протягом 3 місяців або більше |
| |(шість для біологічних лікарських засобів); при цьому |
| |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть |
| |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
| |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну |
| |зберігання (з відповідною пропозицією). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC або до |
| |відповідних розділів ЗТД (уключаючи опис, детальне |
| |зображення та склад контейнера або закупорювального засобу).|
| |2. Мають бути вказані номери серій, використані в |
| |дослідженнях стабільності. |
| |3. Зразки нового контейнера/закупорювального засобу. |
|---+------------------------------------------------------------|
|37 | Зміна специфікації готового | Умови, | Документи,| Тип |
| | лікарського засобу |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) звуження допустимих меж, |1, 2, 3 |1, 2 | ІА |
| |установлених у специфікації |---------+-----------+------|
| | |2, 3 |1, 2 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) доповнення нового показника|2, 4, 5 |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |якості | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна не є наслідком будь-яких попередніх оцінок, які |
| |потребують перегляду допустимих меж, установлених у |
| |специфікації (наприклад, під час процедури реєстрації або |
| |процедури внесення змін типу II). |
| |2. Зміна не є наслідком непередбачених обставин, що виникли |
| |в процесі виробництва або через стабільність. |
| |3. Будь-яка зміна не повинна виходити за межі діючих |
| |затверджених допустимих меж у специфікації. |
| |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |5. Метод випробування не застосовується для діючих |
| |або допоміжних речовин біологічного походження, що входять |
| |до складу лікарського засобу. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Поправка до відповідного підрозділу розділу IIE або до |
| |відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
| |специфікацій. |
| |3. Опис нової аналітичної методики та дані з валідації. |
| |4. Сертифікати аналізу на дві промислові серії за всіма |
| |показниками запропонованої специфікації. |
|---+------------------------------------------------------------|
|38 | Зміна методу випробувань | Умови, | Документи,| Тип |
| | готового лікарського засобу |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) незначна зміна |1, 2, 3, |1 | ІА |
| |затвердженого методу |4, 5 | | |
| |випробувань | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |б) незначна зміна затвердженого|1, 2, 3, |1, 2 | ІБ |
| |методу випробувань для діючої |4 | | |
| |або допоміжних речовин | | | |
| |біологічного походження | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(в) Інші зміни процедур |2, 3, 4, |1, 2 | ІБ |
| |випробувань, уключаючи заміну |5 | | |
| |або доповнення методу | | | |
| |випробувань | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміна довжини |
| |колонки або температури, але не інший тип колонки або |
| |метод). |
| |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані |
| |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик |
| |і випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних |
| |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B). |
| |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам, |
| |одержаним за новою методикою. |
| |4. Новий метод випробувань не належить до нового |
| |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
| |у новий спосіб. |
| |5. Метод випробування не застосовується для діючих |
| |або допоміжних речовин біологічного походження, що входять |
| |до складу лікарського засобу. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна до відповідних підрозділів розділу IIE або до |
| |відповідних розділів ЗТД, що включає опис аналітичної |
| |методики, короткий опис даних з валідації, переглянуті |
| |специфікації для домішок (за потреби); доповнення до |
| |відповідних підрозділів розділу IIF або до відповідних |
| |розділів ЗТД (за потреби). |
| |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати, |
| |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними |
| |результатам, одержаним за новою методикою. |
|---+------------------------------------------------------------|
|39 | Зміна або доповнення штампів, | Умови, | Документи,| Тип |
| | потовщень або інших маркувань |які мають| які мають |зміни |
| | (крім рисок) на таблетках або | бути | бути | |
| | штампів на капсулах, уключаючи|виконані | представ- | |
| | заміну або доповнення фарб, | | лені | |
| |використовуваних для маркування| | | |
| | продукту | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1, 2 |1, 2 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Специфікації на випуск готового продукту і протягом |
| |терміну зберігання не змінилися (крім зовнішнього вигляду). |
| |2. Будь-яка фарба повинна відповідати встановленим вимогам. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC (у |
| |разі використання нового чорнила), IID та IIE або |
| |відповідних розділів ЗТД (уключаючи детальне зображення або |
| |письмовий опис затвердженого та запропонованого вигляду). |
| |2. Зразки готового лікарського засобу. |
| |3. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського |
| |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. |
|---+------------------------------------------------------------|
|40 | Зміна розмірів таблеток, | Умови, | Документи,| Тип |
| | капсул, супозиторіїв або |які мають| які мають |зміни |
| | песаріїв без кількісних та | бути | бути | |
| |якісних змін складу і середньої|виконані | представ- | |
| | маси | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) лікарські форми, стійкі до |1, 2 |1, 2, 3, 4,| ІБ |
| |дії шлункового соку, | |5 | |
| |модифікованого або | | | |
| |пролонгованого вивільнення, та | | | |
| |ділимі таблетки | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) усі інші таблетки, капсули,|1, 2 |1, 2 | ІА |
| |супозиторії та песарії | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Відсутність змін щодо профілю розчинення для лікарського |
| |засобу з новими розмірами при порівнянні з профілем |
| |розчинення лікарського засобу з попередніми розмірами. Для |
| |лікарських засобів рослинного походження, де тест на |
| |розчинність може бути неприйнятним, можуть бути представлені|
| |порівняльні дані щодо розпадання. |
| |2. Специфікації при випуску лікарського засобу і протягом |
| |терміну придатності лікарського засобу не змінюються (крім |
| |розміру). |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIB та IIE |
| |(уключаючи детальне зображення затвердженого та |
| |запропонованого розміру таблеток, капсул, супозиторіїв або |
| |песаріїв) або до відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Для твердих лікарських форм орального застосування дані |
| |досліджень, які підтверджують відсутність змін щодо профілю |
| |розчинення для однієї дослідно-промислової серії лікарського|
| |засобу нового розміру, при порівнянні з профілем розчинення |
| |лікарського засобу з попередніми розмірами (див. примітку |
| |до таблиці). Для лікарських засобів рослинного походження |
| |можуть бути прийнятними порівняльні дані щодо розпадання. |
| |3. Обґрунтування відсутності необхідності проведення |
| |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови |
| |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та |
| |біоеквівалентності". |
| |4. Зразки готового лікарського засобу. |
| |5. За потреби, мають бути представлені дані тесту |
| |на стійкість таблеток до роздавлювання при випуску та має |
| |бути надане зобов'язання представити дані про стійкість |
| |таблеток до роздавлювання протягом терміну зберігання. |
|---+------------------------------------------------------------|
|41 | Зміна розміру пакування | Умови, | Документи,| Тип |
| | готового продукту |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) зміна кількості одиниць | | | |
| |(наприклад, таблеток, ампул та | | | |
| |ін.) в упаковці: | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Зміна в рамках затвердженого|1, 2 |1, 3 | ІА |
| |розміру упаковки | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Зміна поза затвердженим |1, 2 |1, 2, 3 | ІБ |
| |розміром упаковки | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) зміна маси/об'єму |1, 2 |1, 2, 3, 4 | ІБ |
| |вмісту контейнера для | | | |
| |непарентеральних | | | |
| |багатодозових лікарських | | | |
| |засобів | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Новий розмір упаковки повинен відповідати дозуванню і |
| |тривалості лікування відповідно до затвердженої короткої |
| |характеристики лікарського засобу. |
| |2. Основний пакувальний матеріал не змінився. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC та IIE|
| |до відповідних розділів ЗТД. |
| |2. Обґрунтування для нового розміру пакування про те, |
| |що новий розмір відповідає режиму дозування та тривалості |
| |використання, затвердженому в короткій характеристиці |
| |лікарського засобу. |
| |3. Заява, що дослідження стабільності будуть проводитись |
| |відповідно до керівництва "Дослідження стабільності нових |
| |активних субстанцій та лікарських засобів", якщо показники |
| |стабільності будуть змінені. Дані мають бути представлені |
| |лише в разі відхилень від специфікації (з відповідною |
| |пропозицією). |
| |4. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського |
| |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. |
|---+------------------------------------------------------------|
|42 |Зміни: | Умови, | Документи,| Тип |
| | |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) терміну зберігання готового| | | |
| |продукту: | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Для торгової упаковки |1, 2, 3 |1, 2, 3 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Після першого відкриття |1, 2 |1, 2, 3 | ІБ |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |3. Після розчинення або |1, 2 |1, 2, 3 | ІБ |
| |розведення у розчині | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) умов зберігання готового |1, 2, 4 |1, 2, 3 | ІБ |
| |лікарського засобу або | | | |
| |розчиненого/розведеного | | | |
| |лікарського засобу | | | |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Дослідження стабільності, виконані відповідно до |
| |затвердженого протоколу. Дослідження повинні підтверджувати,|
| |що відповідних затверджених специфікацій дотримано. |
| |2. Зміна не повинна бути результатом непередбачених ситуацій|
| |у процесі виробництва або стосуватися стабільності. |
| |3. Термін зберігання не перевищує п'яти років. |
| |4. Продукт не є біологічним лікарським засобом. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIF або до |
| |відповідних розділів ЗТД мають містити результати досліджень|
| |стабільності в реальному часі, проведених відповідно до |
| |керівництва "Дослідження стабільності нових активних |
| |субстанцій та лікарських засобів", принаймні двох |
| |промислових серій готового лікарського засобу в |
| |затвердженому пакувальному матеріалі та/або після першого |
| |відкриття або розчинення/розведення, за потреби; за потреби,|
| |мають бути включені результати мікробіологічних досліджень. |
| |2. Копія затвердженої специфікації протягом терміну |
| |зберігання готового лікарського засобу та, за потреби, |
| |специфікації після розчинення/розведення або першого |
| |відкриття. |
| |3. Зміни стосовно короткої характеристики лікарського |
| |засобу, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки. |
|---+------------------------------------------------------------|
|43 | Доповнення, заміна або | Умови, | Документи,| Тип |
| | вилучення комплектуючих для |які мають| які мають |зміни |
| | вимірювання дози або введення | бути | бути | |
| | лікарського засобу, які не |виконані | представ- | |
| | є частиною первинної упаковки | | лені | |
| | (за винятком спейсерів для | | | |
| | дозованих інгаляторів) | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |1. Доповнення або заміна |1, 2 |1, 2, 4 | ІА |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |2. Вилучення |3 | | ІБ |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Запропонований пристрій для вимірювання дози повинен |
| |точно видавати необхідну дозу лікарського засобу відповідно |
| |до затвердженого дозування, також повинні бути представлені |
| |результати відповідних досліджень. |
| |2. Новий пристрій повинен бути сумісний з лікарським |
| |засобом. |
| |3. Лікарський засіб, як і раніше, має відтворюваність |
| |дози. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA та частини |
| |IIC або до відповідних розділів ЗТД (уключаючи опис, |
| |детальне зображення та склад матеріалу пристрою та |
| |постачальника, за потреби). |
| |2. Доказ (перевірка СЕ маркування), за потреби, |
| |або відповідний висновок МОЗ України про безпечність |
| |пристрою. |
| |3. Посилання на СЕ маркування пристрою, за потреби, |
| |або дані, які підтверджують безпечність, точність |
| |та сумісність пристрою, якщо СЕ маркування недоступне. |
| |4. Зразки нового пристрою. |
|---+------------------------------------------------------------|
|44 |Зміни в короткій характеристиці| Умови, | Документи,| Тип |
| | лікарського засобу, |які мають| які мають |зміни |
| | листку-вкладиші та маркуванні,| бути | бути | |
| |які внесені в інтересах охорони|виконані | представ- | |
| | здоров'я, зокрема за | | лені | |
| | результатами | | | |
| | післяреєстраційного нагляду | | | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| | |1 |1, 2 | ІБ |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Зміни стосуються лише внесення змін у коротку |
| |характеристику лікарського засобу, листок-вкладиш та |
| |маркування, беручи до уваги рішення, унесені в інтересах |
| |охорони здоров'я, зокрема за результатами |
| |післяреєстраційного нагляду. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Обґрунтування внесення змін. |
| |2. Оновлені тексти короткої характеристики лікарського |
| |засобу, маркування, листка-вкладиша, оригінал-макети |
| |графічного оформлення упаковки. |
|---+------------------------------------------------------------|
|45 |Вилучення | Умови, | Документи,| Тип |
| | |які мають| які мають |зміни |
| | | бути | бути | |
| | |виконані | представ- | |
| | | | лені | |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(а) лікарських форми |1 |1, 2, 3 | ІА |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(б) сили дії |1 |1, 2, 3 | ІА |
| |-------------------------------+---------+-----------+------|
| |(в) розмірів упаковки |1 |1, 2, 3 | ІА |
| |------------------------------------------------------------|
| |Умови |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Характеристики лікарського засобу, що залишилися, повинні|
| |відповідати інструкції з дозування та тривалості лікування, |
| |як викладено в короткій характеристиці лікарського засобу. |
| |------------------------------------------------------------|
| |Документація |
| |------------------------------------------------------------|
| |1. Обґрунтування вилучення лікарської форми, сили дії та/або|
| |упаковки (упаковок) та заява, що зміни безпечності |
| |лікарського засобу не відбудуться. |
| |2. Заява, що лікарський засіб, який залишається, |
| |відповідає дозуванню та періоду лікування, визначеним |
| |у короткій характеристиці лікарського засобу. |
| |3. Оновлена коротка характеристика лікарського засобу, |
| |листок-вкладиш, упаковка (за потреби). |
------------------------------------------------------------------
Примітка до таблиці
Підтвердження подібності профілів розчинення
для твердих лікарських форм орального застосування
Проведення випробування на підтвердження подібності профілів розчинення для твердих лікарських форм орального застосування мають відповідати вимогам загальної статті "Розчинення" ДФУ або Європейській Фармакопеї у разі, якщо не доведено, що ці вимоги є неприйнятними. Якщо ж ці умови проведення на розчинення не відповідають фармакопейним, необхідно представити результати валідації зазначеного випробування.
При представленні даних щодо профілю розчинення має бути зазначено таке:
1. Короткий опис лікарського засобу, що зазнав змін, уключаючи інформацію про розмір серії, номери серій, термін придатності, дозування, кількість випробовуваних зразків.
2. Використовуваний прилад (прилад з лопаттю або прилад з кошиком, або інший прилад при обґрунтуванні).
3. Швидкість обертання (для приладу з лопаттю - 50 об/хв, для приладу з кошиком - 100 об/хв або інші зазначення при обґрунтуванні).
4. Обґрунтування складу середовищ розчинення для забезпечення значень pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8.
5. Об'єм середовищ розчинення 900 мл, якщо не зазначений інший при обґрунтуванні.
6. Температура середовища розчинення (37.0 +- 0.5) град. С.
7. Час відбирання проб (наприклад, для лікарських засобів з негайним вивільненням - 10, 15, 30, 45, 60 хвилин і для лікарських засобів з пролонгованим вивільненням - 1, 2, 3, 5, 8 годин).
8. Аналітичні методики кількісного визначення активної субстанції, що перейшла в розчин, та результати валідації наданих методик.
9. Дані щодо розчинення, одержані для 12 індивідуальних одиниць лікарського засобу, що зазнав змін, та лікарського засобу, виробленого за попередньою технологією, одержаних у трьох різних середовищах розчинення в інтервалі значень pH 1.2 -6.8 (повинні бути зазначені розрахункові дані щодо кількісного визначення активної субстанції, яка перейшла у розчин, середнє значення (у відсотках), відносне стандартне відхилення та графічне надання профілів розчинення.
10. Дані, які підтверджують подібність профілів розчинення лікарського засобу, який зазнав змін, та лікарського засобу, виробленого за попередньою технологією (наприклад, за допомогою методу статистичного порівняння параметрів функції Вейбулла або за допомогою обчислення коефіцієнта подібності). При використанні коефіцієнта подібності розрахунки здійснюють за формулою
n 2 -0,5
f = 50 * log([1 + (1/n) * E (R - T ) ] * 100)
2 t=1 t t
де
f2 - коефіцієнт подібності;
n - кількість точок контролю;
R(t) - середнє значення кількісного визначення активної субстанції, що перейшла у розчин при кожній зазначеній точці відбору, при дослідженні лікарського засобу, виробленого за попередньою технологією (у відсотках);
T(t) - середнє значення кількісного визначення активної субстанції, що перейшла в розчин при кожній зазначеній точці відбору, при дослідженні лікарського засобу, який зазнав змін (у відсотках).
Експертиза подібності має бути обґрунтована за таких умов:
- не менше трьох часових точок контролю (крім нуля);
- 12 окремих значень у кожній часовій точці контролю для кожного лікарського засобу;
- не більше одного середнього значення, що перевищує 85%, для кожного складу;
- стандартне відхилення середнього значення для кожного лікарського засобу має становити менше 10%, починаючи з другої і до останньої часової точки контролю.
Значення коефіцієнта подібності (f2 ) від 50 до 100 підтверджує, що два профілі розчинення є подібними.
Якщо понад 85% лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, то профілі розчинення можуть бути подібними без подальшої статистичної експертизи.
( Додаток 5 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
Додаток 6
до пункту 4.1 Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу МОЗ
N 95 від
01.03.2006 )
Зміни,
які потребують нової реєстрації лікарського засобу
До змін, які потребують нової реєстрації лікарського засобу, належать:
1. Зміни активних речовин:
додання однієї чи більше активних речовин;
вилучення однієї чи більше активних речовин;
кількісні зміни активних речовин;
заміна активної речовини на її сольове чи ізомерне похідне з тим самим терапевтичним ефектом;
заміна ізомерів та їхніх сумішей;
заміна речовини, виділеної з природних джерел або одержаної біотехнологічним шляхом, на речовину або продукт з іншою хімічною будовою;
новий носій для радіоактивних лікарських засобів.
2. Зміни терапевтичних показань:
додання показань в іншій терапевтичній галузі (лікування, діагностика або профілактика - визначається відповідно до діючої АТС-класифікації);
зміни показань в іншій терапевтичній галузі (лікування, діагностика або профілактика - визначається відповідно до діючої АТС-класифікації).
3. Зміни дозування, лікарської форми та способу застосування:
зміни біодоступності;
зміни фармакокінетики;
зміни дозування лікарського засобу;
зміна або додання нової лікарської форми;
зміна або додання нового шляху введення (для парентеральних форм у зв'язку з відмінностями в ефективності та безпечності лікарського засобу при внутрішньоартеріальному, внутрішньовенному, внутрішньом'язовому та інших шляхах уведення).
При таких змінах заявник разом з обґрунтуванням потреби внесення змін подає до Центру відповідні розділи реєстраційних матеріалів, які обґрунтовують указані зміни і є достатніми для експертизи лікарського засобу. ( Додаток 6 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )
Додаток 7
до пункту 4.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)
ЗАЯВА
про проведення експертизи матеріалів про внесення
змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб
Дата надходження заяви N ______________
___ __________ 200__ року
------------------------------------------------------------------
|Цим я заявляю, що (позначте необхідне): |
|---- |
|| | немає інших змін, крім тих, що вказані у даній заяві |
|---- (виняток: інші зміни, що подаються паралельно та вказані |
| в розділі "інші заяви"); |
| |
|---- зміна(и) не спричинить(ять) негативного впливу на якість, |
|| | ефективність та безпечність лікарського засобу; |
|---- |
|---- усі умови (згідно з додатком 5 цього Порядку), |
|| | які стосуються змін(и), виконані; |
|---- |
|---- |
|| | необхідні документи, що стосуються змін(и), подані; |
|---- |
|---- усі внески сплачено/буде сплачено відповідно до вимог |
|| | чинного законодавства. |
|---- |
|Зміни будуть введені: |
|---- |
|| | з наступного виробничого циклу/наступного випуску |
|---- |
|---- |
|| | дата __________________________________________ |
|---- |
| |
|Основний підпис _____________ Посада ______________________ |
| |
|Прізвище ____________________ Дата ________________________ |
| |
|Другий підпис _______________ Посада ______________________ |
| (якщо необхідно) |
| |
|Прізвище ____________________ Дата ________________________ |
| |
------------------------------------------------------------------
Примітка. Подайте підтвердження про оплату вартості
експертних робіт до Державного фармакологічного центру МОЗ України
(далі - Центр) одразу після її здійснення або долучіть гарантійний
лист щодо здійснення необхідних проплат.
------------------------------------------------------------------
|Тип змін |
|---- |
|| | Тип ІА |
|---- |
|---- |
|| | Тип ІБ |
|---- |
|---- |
|| | Тип II |
|---- |
| ---- |
| | | безпечність |
| ---- |
| ---- |
| | | термінові обмеження, пов'язані із безпечністю |
| ---- |
| ---- |
| | | якість |
| ---- |
| ---- |
| | | інші |
| ---- |
| ---- |
| | | зміни, які потребують нової реєстрації |
| ---- лікарського засобу |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Торговельна назва |Назва, місцезнаходження заявника |
|лікарського засобу | |
| | |
|Діюча(і) речовина(и) |Прізвище, ім'я та місцезнаходження |
| |уповноваженої особи |
| | |
|Лікарська форма та сила дії |Телефон |
| |Факс |
| |e-mail |
| | |
|Номер реєстраційного |Посилання заявника |
|посвідчення | |
| | |
------------------------------------------------------------------
Зміни типу ІА та ІБ (нижче позначте необхідне)
Примітки:
У разі змін типу II із заяви вилучають перелік змін типу I,
наведений нижче.
У разі змін типу I вилучають ті зміни типу I, на які не
поширюється заява.
У разі змін, які потребують нової реєстрації, вилучають ті
зміни типу I та II, на які не розповсюджується заява.
--------------------------------------------------------------------------
| N | Назва зміни | Основна | Супутня |
|з/п| | зміна | зміна |
| | |---------+---------|
| | | ІА | ІБ | ІА | ІБ |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|1. |Зміна назви та/або адреси заявника (власника |----| |----| |
| |реєстраційного посвідчення) || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|2. |Зміна назви лікарського засобу | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|3. |Зміна назви активної субстанції |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|4. |Зміна назви та/або місцезнаходження виробника |----| |----| |
| |активної субстанції (за відсутності сертифіката || || || || |
| |відповідності Європейській Фармакопеї) |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|5. |Зміна назви та/або місцезнаходження виробника |----| |----| |
| |готового лікарського засобу || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|6. |Зміна коду ATC |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|7. |Заміна або введення додаткової дільниці виробництва для частини або |
| |всього виробничого процесу готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) місце вторинного пакування для всіх типів |----| |----| |
| |лікарських форм || || || || |
| | |----| |----| |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) місце первинного пакування |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Тверді лікарські форми, наприклад, таблетки |----| |----| |
| |або капсули || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. М'які або рідкі лікарські форми | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |3. Рідкі лікарські форми (суспензії, емульсії) | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) усі інші виробничі стадії, за винятком | |----| |----|
| |випуску серії | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|8. |Зміни виробничої дільниці випуску серій і місця проведення контролю |
| |якості готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) заміна або додаткова ділянка для проведення |----| |----| |
| |контролю серії/випробувань || || || || |
| | |----| |----| |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) заміна або додатковий виробник, відповідальний за випуск серії |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Не включаючи контроль серії/випробування |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Включаючи контроль серії/випробування |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|9. |Вилучення виробничої дільниці (для активної |----| |----| |
| |субстанції, проміжного або готового продукту або|| || || || |
| |готового лікарського засобу, дільниці для |----| |----| |
| |проведення пакування, якщо виробник несе | | | | |
| |відповідальність за випуск серії і дільницю для | | | | |
| |проведення контролю серії) | | | | |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|10.|Незначні зміни в процесі виробництва активної | |----| |----|
| |субстанції | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|11.|Зміни розміру серії активної субстанції або проміжного продукту |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) до 10 разів у порівнянні з оригінальним |----| |----| |
| |розміром серії, затвердженим при реєстрації || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) зменшення обсягу виробництва |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) понад 10 разів у порівнянні з оригінальним | |----| |----|
| |розміром серії, затвердженим при реєстрації | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|12.|Зміни в специфікаціях активної субстанції або вихідного/проміжного |
| |продукту/реагенту, що використовується в процесі виробництва |
| |активної субстанції |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) звуження допустимих меж, визначених у |----|----|----|----|
| |специфікації || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) доповнення специфікації новим показником якості |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Активної субстанції | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Вихідного/проміжного продукту/реагенту, що | |----| |----|
| |використовується у виробничому процесі активної | || || || ||
| |субстанції | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|13.|Зміни в методах випробування активної субстанції або |
| |вихідного/проміжного продукту/реагенту, що використовується у |
| |процесі виробництва активних субстанцій |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) незначні зміни в затверджених методах |----| |----| |
| |випробувань || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) інші зміни в методах випробувань, включаючи | |----| |----|
| |заміну або доповнення методу випробувань | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|14.|Зміна виробника активної субстанції або вихідного/проміжного |
| |продукту/реагенту у виробничому процесі активної субстанції, якщо |
| |відсутній сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) зміна місця виробництва вже затвердженого | |----| |----|
| |виробника (заміна або доповнення) | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) новий виробник (заміна або доповнення) | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|15.|Подання нового або оновленого сертифіката відповідності Європейській|
| |Фармакопеї для активної субстанції або вихідного/проміжного |
| |продукту/реагенту, які використовуються у виробничому процесі |
| |активної субстанції |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) від уже затвердженого виробника |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) від нового виробника (заміна або доповнення) |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Субстанції для виробництва стерильних | |----| |----|
| |лікарських форм | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Інші субстанції |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|16.|Подача нового або оновленого сертифіката |----| |----| |
| |відповідності губчатої енцефалопатії (далі - ГЕ)|| || || || |
| |Європейській Фармакопеї активної субстанції або |----| |----| |
| |вихідного/ проміжного продукту/реагенту, які | | | | |
| |використовуються у виробничому процесі активної | | | | |
| |субстанції для вже затвердженого виробника та | | | | |
| |узгодженого виробничого процесу | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|17.|Зміни: |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) періодичності повторних випробувань активної| |----| |----|
| |субстанції | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) умов зберігання активної субстанції | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|18.|Заміна допоміжної речовини на аналогічну | |----| |----|
| |допоміжну речовину | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|19.|Зміни у специфікації допоміжної речовини |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) звуження допустимих меж, установлених у |----|----|----|----|
| |специфікації || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) доповнення специфікації додатковими | |----| |----|
| |показниками якості | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|20.|Зміни у методах випробування допоміжної речовини |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) незначні зміни в затверджених методах |----| |----| |
| |випробувань || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) незначні зміни в затверджених методах | |----| |----|
| |випробувань для допоміжних речовин біологічного | || || || ||
| |походження | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) інші зміни в методах випробувань, включаючи | |----| |----|
| |заміну затверджених методик випробувань новими | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|21.|Подача нового (оновленого) сертифіката відповідності Європейській |
| |Фармакопеї для допоміжної речовини |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) від уже затвердженого виробника |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) від нового виробника (заміна або доповнення) |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Допоміжні речовини для виробництва стерильних| |----| |----|
| |лікарських засобів | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Інші допоміжні речовини |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|22.|Подання нового (оновленого) ГЕ сертифіката |----| |----| |
| |відповідності Європейській Фармакопеї від || || || || |
| |ліцензованого або нового виробника (заміна або |----| |----| |
| |доповнення) для допоміжної речовини | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|23.|Заміна джерела одержання допоміжної речовини, що становить ризик ГЕ,|
| |на джерело одержання допоміжної речовини рослинного або |
| |синтетичного походження |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) допоміжна речовина або реагент, що | |----| |----|
| |використовується у виробництві діючої речовини | || || || ||
| |біологічного походження або виробництві готового| |----| |----|
| |лікарського засобу, до складу якого входить | | | | |
| |речовина біологічного походження | | | | |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) інші випадки |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|24.|Зміни в синтезі або регенерації допоміжної | |----| |----|
| |речовини, яка не наведена у Державній фармакопеї| || || || ||
| |України (далі - ДФУ) або Європейській Фармакопеї| |----| |----|
| |(за наявності в досьє) | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|25.|Зміни, пов'язані із змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) зміни, пов'язані з необхідністю приведення у відповідність |
| |до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Діюча речовина | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Допоміжна речовина | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) зміна специфікацій фармакопейної субстанції, пов'язана із |
| |змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Діюча речовина |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Допоміжна речовина |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|26.|Зміна специфікацій первинної упаковки готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) звуження допустимих меж, визначених у |----|----|----|----|
| |специфікації || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) доповнення специфікацій новим показником | |----| |----|
| |якості | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|27.|Зміна в методах випробувань первинної упаковки готового лікарського |
| |засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) незначні зміни у затверджених методах |----| |----| |
| |випробувань || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) інші зміни в методах випробувань, включаючи | |----| |----|
| |заміну або доповнення методу випробувань | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|28.|Зміна будь-якої частини матеріалу (первинної) |----| |----| |
| |упаковки, що не вступає в контакт з готовим || || || || |
| |лікарським засобом (такі, наприклад, як колір |----| |----| |
| |кришечок, колір кодів на ампулах, зміна | | | | |
| |контейнера для голок (різні види пластику) | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|29.|Якісні та/або кількісні зміни складу первинної упаковки |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) м'які та рідкі лікарські форми | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) усі інші лікарські форми |----|----|----|----|
| | || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|30.|Зміна (заміна, доповнення або вилучення) постачальника матеріалів |
| |упаковки або комплектуючих (якщо зазначено в досьє), за винятком |
| |спейсерів для дозованих інгаляторів |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) вилучення постачальника |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) заміна або доповнення постачальника | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|31.|Зміни показників випробувань або допустимих меж у процесі |
| |виробництва лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) звуження допустимих меж у процесі |----|----|----|----|
| |виробництва || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) доповнення нових показників якості та | |----| |----|
| |допустимих меж | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|32.|Зміна розміру серії готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) до 10 разів у порівнянні з первинним |----| |----| |
| |розміром серії, затвердженим при реєстрації || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) зменшення до 10 разів | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) інші випадки | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|33.|Незначні зміни у виробництві готового | |----| |----|
| |лікарського засобу | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|34.|Зміна барвників або смакових добавок, що використовуються у |
| |виробництві готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) зменшення або вилучення одного або більше компонентів |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Барвників |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Смакових добавок |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(б) збільшення, додання або заміна одного або більше компонентів |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Барвників | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Смакових добавок | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|35.|Зміна маси оболонки таблеток або капсул |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) лікарські форми швидкого вивільнення для |----| |----| |
| |перорального застосування || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) лікарські форми, стійкі до дії шлункового | |----| |----|
| |соку, з модифікованим вивільненням або | || || || ||
| |пролонгованої дії | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|36.|Зміна форми або розмірів контейнера або закупорювального засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) стерильні лікарські форми і біологічні | |----| |----|
| |лікарські засоби | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) інші лікарські форми |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|37.|Зміна специфікації готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) звуження допустимих меж, установлених у |----|----|----|----|
| |специфікації || ||| ||| ||| ||
| | |----|----|----|----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) доповнення нового показника якості | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|38.|Зміна методу випробувань готового лікарського засобу |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) незначна зміна затвердженого методу |----| |----| |
| |випробувань || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) незначна зміна затвердженого методу | |----| |----|
| |випробувань для діючої або допоміжних речовин | || || || ||
| |біологічного походження | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) інші зміни процедур випробувань, включаючи | |----| |----|
| |заміну або доповнення методу випробувань | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|39.|Зміна або доповнення штампів, потовщень або |----| |----| |
| |інших маркувань (крім рисок) на таблетках або || || || || |
| |штампів на капсулах, включаючи заміну або |----| |----| |
| |доповнення фарб, що використовуються для | | | | |
| |маркування продукту | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|40.|Зміна розмірів таблеток, капсул, супозиторіїв або песаріїв без |
| |кількісних та якісних змін складу і середньої маси |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) лікарські форми, стійкі до дії шлункового | |----| |----|
| |соку, модифікованого або пролонгованого | || || || ||
| |вивільнення та ділимі таблетки | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) усі інші таблетки, капсули, супозиторії та |----| |----| |
| |песарії || || || || |
| | |----| |----| |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|41.|Зміна розміру пакування готового продукту |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) зміна кількості одиниць (наприклад, таблеток, ампул тощо) в |
| |упаковці |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Зміна в рамках затвердженого розміру упаковки|----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Зміна поза затвердженим розміром упаковки | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) зміна маси/об'єму вмісту контейнера для | |----| |----|
| |непарентеральних багатодозових лікарських | || || || ||
| |засобів | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|42.|Зміни: |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) терміну зберігання готового продукту |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Для торгової упаковки | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Після першого відкриття | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |3. Після розчинення або розведення у розчині | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) умов зберігання готового лікарського засобу | |----| |----|
| |або розчиненого/розведеного лікарського засобу | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|43.|Доповнення, заміна або вилучення комплектуючих для вимірювання дози |
| |або введення лікарського засобу, які не є частиною первинної |
| | упаковки (за винятком спейсерів для дозованих інгаляторів) |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |1. Доповнення або заміна |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |2. Вилучення | |----| |----|
| | | || || || ||
| | | |----| |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|44.|Зміни в короткій характеристиці лікарського | |----| |----|
| |засобу, листку-вкладиші та маркуванні, які | || || || ||
| |внесені в інтересах охорони здоров'я, зокрема за| |----| |----|
| |результатами післяреєстраційного нагляду | | | | |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|45.|Вилучення: |
| |--------------------------------------------------------------------|
| |(а) лікарської форми |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(б) сили дії |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
| |------------------------------------------------+----+----+----+----|
| |(в) розмірів упаковки |----| |----| |
| | || || || || |
| | |----| |----| |
--------------------------------------------------------------------------
Примітка. Окремі послідовні зміни можуть бути відсутні, тому
робити відповідну позначку у квадратику не потрібно.
Послідовна(і) зміна(и) може(уть) належати або не належати до
того самого типу, що й основна, або може(уть) бути менш
суворою(ими) (наприклад, зміна типу ІБ з послідовною зміною типу
ІБ або ІА, але не зміна типу ІА з послідовною зміною типу ІБ).
Зміни типу II (позначте необхідне)
Для документів, що подавалися на реєстрацію у форматі,
передбаченому додатком 2 до цього Порядку
------------------------------------------------------------------
|Зміни у частині I реєстраційного досьє | 0 |Звіт експерта |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині II реєстраційного досьє | 0 |Оновлення |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині III реєстраційного досьє | 0 |Доповнення |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині IV реєстраційного досьє | 0 | | |
------------------------------------------------------------------
Для документів, що подавалися на реєстрацію у форматі ЗТД
(додаток 3 до цього Порядку)
------------------------------------------------------------------
|Зміни у модулі 1 реєстраційного досьє | 0 |Короткий огляд | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 2 реєстраційного досьє | 0 |Резюме | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 3 реєстраційного досьє | 0 |Оновлення | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 4 реєстраційного досьє | 0 |Доповнення | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 5 реєстраційного досьє | 0 | | |
|----------------------------------------------------------------|
|Інша(і) заява(и) |
|(дайте коротке обґрунтування запропонованим змінам або іншим |
|змінам, заявленим паралельно, або поновленню заяви, або |
|розширенню заяви) |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Зміст (перерахуйте всі зміни в стислій формі) |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Передумови для внесення змін та обґрунтування послідовних змін |
|(якщо необхідно) |
|(дайте коротке пояснення передумовам для пропонованих змін, а |
|також обґрунтування у разі послідовних змін) |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Діюча редакція* |Пропонована редакція* |
|-----------------------------+----------------------------------|
| | |
------------------------------------------------------------------
* Укажіть точну діючу та пропоновану редакцію або
специфікацію; у разі змін, які стосуються етикетки та
листка-вкладиша, підкресліть або виділіть змінені слова, указані в
таблиці вище, або подайте окремим додатком.
Додайте (за необхідності) пропоновані тексти інформації про
лікарський засіб (коротка характеристика лікарського засобу,
інструкція для медичного застосування, етикетки) та інші
матеріали, які обґрунтовують внесення змін.
( Додаток 7 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 8
до пункту 6.1(з) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Інструкція
для медичного застосування, що супроводжує
рецептурний лікарський засіб або лікарський
засіб, що застосовується лише в умовах стаціонару,
та коротка характеристика лікарського засобу
1. Уміщення в упаковку всіх рецептурних лікарських засобів інструкції для медичного застосування є обов'язковим, якщо вся необхідна інформація згідно з вимогами додатка 9 до цього Порядку не наведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці.
2. Текст Інструкції для медичного застосування повинен бути викладений чітко, виразно, українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування, яка визначена законодавством України. Це не виключає можливості надання відомостей декількома мовами, одна з яких мова виробника, за умови, що в текстах усіма мовами буде наведена ідентична інформація.
3. Стосовно певних лікарських засобів може бути відмінена вимога щодо необхідності вказувати в Інструкції для медичного застосування деякі дані українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування в Україні за умови, якщо лікарський засіб не призначений для самостійного застосування пацієнтом.
4. При друкуванні Інструкцій для медичного застосування повинен використовуватися шрифт не менше 8 пунктів Дідо з відстанню між рядками не менше 3 мм.
5. Інструкція для медичного застосування та коротка характеристика лікарського засобу повинні містити таку інформацію:
5.1. Назва лікарського засобу;
5.2. Якісний та кількісний склад з указанням активних субстанцій і тих допоміжних речовин, інформація про які важлива для правильного застосування лікарського засобу (використовується загальноприйнята назва або хімічний опис).
Однак, якщо лікарський засіб призначений для парентерального введення або є лікарським засобом для місцевого застосування, або для офтальмології, повинні бути вказані всі допоміжні речовини;
5.3. Лікарська (фармацевтична) форма;
5.4. Фармакологічні властивості та, якщо така інформація корисна для лікування, фармакокінетичні характеристики;
5.5. Клінічні характеристики:
5.5.1. Терапевтичні показання;
5.5.2. Протипоказання;
5.5.3. Побічні реакції (частота та вираженість);
5.5.4. Особливі заходи безпеки (за необхідності), яких треба дотримуватися особам, які працюють з лікарськими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватися пацієнту;
5.5.5. Застосування у період вагітності або годування груддю;
5.5.6. Лікарські взаємодії та інші форми взаємодій;
5.5.7. Дози і спосіб уведення для дорослих, а за необхідності - для дітей;
5.5.8. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування та антидоти);
5.5.9. Спеціальні перестороги;
5.5.10. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами;
5.6. Фармацевтичні характеристики:
5.6.1. Несумісність (основні види);
5.6.2. Термін придатності (за необхідності вказується термін зберігання після підготовки лікарського засобу для безпосереднього застосування, наприклад після розчинення або після першого відкриття первинної упаковки);
5.7. Особливі заходи безпеки при зберіганні;
5.8. Тип і місткість первинної упаковки;
5.9. Особливі заходи безпеки, якщо це необхідно, при поводженні з невикористаними лікарськими засобами або відходами лікарських засобів;
5.10. Назва (найменування) та місцезнаходження виробника, а за бажанням заявника й назва (найменування) і місцезнаходження заявника;
5.11. Категорія відпуску лікарського засобу, установлена Центром, відповідно до критеріїв, затверджених МОЗ України;
5.12. Дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування;
5.13. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії, а також додаткові докладні інструкції щодо приготування для негайного застосування та контролю якості таких лікарських засобів, а за необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, такий як елюат, або готовий для застосування фармацевтичний лікарський засіб, буде відповідати власним специфікаціям.
Крім того, інструкція для медичного застосування радіофармацевтичного лікарського засобу повинна містити опис усіх заходів безпеки, яких необхідно дотримуватися медичним працівникам та пацієнтам під час приготування та використання лікарського засобу, а також спеціальні заходи безпеки з утилізації упаковки або її невикористаного вмісту.
6. Коротка характеристика* лікарського засобу (SPС) повинна містити таку інформацію:
6.1. Назва лікарського засобу, після якої вказуються дозування та лікарська форма.
6.2. Якісний і кількісний склад із зазначенням діючих та тих допоміжних речовин, інформація про які є важливою для належного застосування лікарського засобу. Необхідно використовувати загальноприйняті або хімічні назви.
6.3. Лікарська форма.
6.4. Клінічна інформація:
6.4.1. Терапевтичні показання.
6.4.2. Нозологія і спосіб застосування для дорослих і, якщо необхідно, для дітей.
6.4.3. Протипоказання.
6.4.4. Особливі застереження та запобіжні заходи щодо застосування і, у випадку імунологічного лікарського засобу, будь-які особливі запобіжні заходи, що повинні бути вжиті лікарями, які працюють з цими засобами та вводять їх пацієнтам, а також усі запобіжні заходи, яких повинен дотримуватися пацієнт.
6.4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.
6.4.6. Застосування під час вагітності та годування груддю.
6.4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.
6.4.8. Побічні реакції.
6.4.9. Передозування (ознаки, термінові заходи лікування, протиотрути).
6.5. Фармакологічні властивості:
6.5.1. Фармакодинамічні властивості.
6.5.2. Фармакокінетичні властивості.
6.5.3. Доклінічні дані з безпеки.
6.6. Фармацевтична інформація:
6.6.1. Перелік допоміжних речовин.
6.6.2. Основні випадки несумісності.
6.6.3. Термін придатності, у разі необхідності вказується термін придатності після розведення лікарського засобу або після першого розкриття первинної упаковки.
6.6.4. Особливі запобіжні заходи при зберіганні.
6.6.5. Тип та вміст первинної упаковки.
6.6.6. Спеціальні заходи безпеки при поводженні з невикористаним лікарським засобом або відходами лікарського засобу (у разі необхідності).
6.7. Власник реєстраційного посвідчення.
6.8. Номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).
6.9. Дата першої реєстрації або перереєстрації лікарського засобу.
6.10. Дата перегляду тексту короткої характеристики.
6.11. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії.
6.12. Для радіофармацевтичних лікарських засобів - додаткові інструкції для приготування лікарських засобів для негайного застосування та контролю якості такого лікарського засобу і, за необхідності, максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний лікарський засіб, наприклад елюат, або готовий до застосування лікарський засіб будуть відповідати своїм специфікаціям.
____________________
* - Коротка характеристика лікарського засобу затверджується на бажання заявника.
( Додаток 8 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 9
до пункту 6.1 (3) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)
Вимоги
до маркування на упаковці
1. Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку).
1.1. На вторинній упаковці лікарського засобу, а за її відсутності - на первинній упаковці вказуються такі відомості:
а) штрих-код лікарського засобу;
б) назва лікарського засобу, яка супроводжується зазначенням міжнародної непатентованої або у разі її відсутності загальноприйнятої назви (коли лікарський засіб містить лише одну діючу речовину); якщо назва лікарського засобу може застосовуватися у декількох лікарських формах та/або мати різну силу дії, то необхідно вказати лікарську форму та/або силу дії із зазначенням того, чи призначений цей лікарський засіб для дітей віком до 1 року, старше 1 року або дорослих;
в) зазначення діючих речовин у якісному та кількісному вираженні, з указанням їхнього вмісту в одиниці дози або, залежно від способу застосування, в одиниці об'єму чи маси, з використанням їх міжнародних непатентованих або загальноприйнятих назв;
г) лікарська форма із зазначенням маси, об'єму або кількості одиниць дозування, що містяться в упаковці;
ґ) перелік допоміжних речовин (пункт 6.1 цього додатка), стосовно яких відомо, що вони спричиняють певну дію або ефект і їх назви вказуються разом з формулюванням: "для докладної інформації див. інструкцію для медичного застосування". Однак на упаковці повинні бути вказані всі допоміжні речовини, якщо лікарський засіб використовується парентерально, або в офтальмологічній практиці, або для місцевого застосування (нашкірні та трансдермальні лікарські засоби, лікарські засоби для інгаляцій, для ротової порожнини, назальні, ректальні та вагінальні лікарські засоби, тобто такі, що мають місцеву або трансдермальну дію);
д) спосіб, а за необхідності і шлях введення лікарського засобу;
е) особливі застереження відносно того, чи слід зберігати лікарський засіб у недоступному для дітей місці і, за необхідності - поза полем зору дітей;
є) дата закінчення терміну придатності (місяць/рік);
ж) за необхідності особливі вказівки відносно того, що робити з невикористаним лікарським засобом або відходами, які залишаються після використання такого лікарського засобу, а також, за бажанням заявника, посилання на будь-яку придатну систему збирання відходів на місці;
з) назва та місцезнаходження виробника та/або заявника і за необхідності назва представництва, призначеного цим заявником;
и) реєстраційний номер;
і) номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
ї) якщо лікарський засіб призначений для самостійного лікування, інформація для його застосування;
й) за необхідності особливі застереження стосовно лікарського засобу;
к) за необхідності особливі умови зберігання.
У разі відсутності відповідної площі на упаковці для нанесення повної інформації обов'язково наносяться дані, перелічені в підпунктах "а", "б", "в", "г", "є", "з", "і", за умови наявності листка-вкладиша.
1.2. На вторинній упаковці можуть бути також вміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, вказану в пункті 1 цього додатка, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу та є корисною для пацієнта, за винятком будь-яких елементів, які сприяють просуванню даного лікарського засобу на ринку.
1.3. Зазначена у пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка інформація вказується на всіх первинних упаковках, за винятком випадків, описаних у пункті 1.4 цього додатка.
1.4. На первинній упаковці у формі блістера, стрипа тощо та на первинній упаковці невеликого розміру (ампулі, тюбику-крапельниці, шприці-тюбику тощо), що вкладається у вторинну упаковку, яка відповідає вимогам, викладеним у пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка, вказується, як мінімум, така інформація:
- назва лікарського засобу (українською та/або російською, та/або англійською мовою, та/або латиною);
- маса, об'єм, концентрація або кількість одиниць дії лікарського засобу;
- номер серії лікарського засобу;
- дата закінчення терміну придатності;
- назва виробника та/або заявника.
У разі відсутності відповідної площі на первинній упаковці для нанесення зазначеної інформації обов'язково вказуються дані, перелічені в перших трьох пунктах.
2. Вторинна упаковка та первинна упаковка лікарських засобів, що містять радіонукліди, повинні бути марковані відповідно до Правил безпечного транспортування радіоактивних матеріалів, установлених Міжнародною агенцією з атомної енергії, та відповідати таким вимогам:
2.1. Етикетка на захисному контейнері повинна містити докладні відомості, вказані в пункті 1.1 цього додатка. Додатково маркування на захисному контейнері повинно повністю пояснювати кодування на флаконі та за необхідності містити зазначення кількості одиниць радіоактивності лікарського засобу у дозі або цілому флаконі з указанням дати, а у разі необхідності часу, а також кількості капсул або для рідини - об'єм у мілілітрах вмісту флакона.
2.2. Маркування флакона повинно містити таку інформацію:
- назву або код лікарського засобу, включаючи назву або хімічний символ радіонукліда;
- номер серії та дату закінчення терміну придатності;
- міжнародний символ радіоактивності;
- назву виробника;
- кількість одиниць радіоактивності, як указано в пункті 2.1 цього додатка.
3. Для гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають умовам, викладеним у додатку 11 до пункту 6.6 Порядку, на етикетці повинна бути наведена така інформація (і жодної іншої):
- штрих-код лікарського засобу;
- наукова назва сировини або видів сировини з наступним зазначенням ступеня розведення із застосуванням символів Державної фармакопеї України (далі - ДФУ) або іншої визнаної в Україні фармакопеї;
- назва та місцезнаходження виробника та/або заявника і за необхідності назва представництва, призначеного цим заявником;
- спосіб застосування та, за необхідності, шлях введення;
- дата закінчення терміну придатності (місяць/рік);
- лікарська форма;
- вміст упаковки для продажу;
- за необхідності особливі умови зберігання;
- за необхідності особливі застереження щодо лікарського засобу;
- номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;
- реєстраційний номер;
- формулювання "гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування";
- застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу.
4. Для традиційних лікарських засобів рослинного походження етикетка повинна містити докладні відомості, вказані в пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка. Додатково повинні бути наведені вказівки про те, що:
- лікарський засіб є традиційним лікарським засобом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
- користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не вказані в інструкції для медичного застосування.
5. Основні вимоги до нанесення текстів
Дані на упаковці мають бути нанесені шрифтом не менше 7 пунктів Дідо.
Допускається викладення інформації декількома мовами, одна з яких визначена законодавством України як мова міжнаціонального спілкування, за умови ідентичності інформації.
На первинних упаковках невеликого розміру (пункт 1.4 цього додатка) дані мають бути наведені українською та/або російською, та/або англійською мовою, та/або латиною.
Допускається, за необхідності, нанесення на упаковку інформації за допомогою стикера, текст якого затверджено Державним фармакологічним центром (далі - Центр).
Стикери затверджуються для оригінальних (інноваційних) лікарських засобів (терміном на одни рік з дати їх державної реєстрації), препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) або, за необхідності, в інших випадках, які не суперечать законодавству про лікарські засоби.
Назва лікарського засобу на упаковці, за необхідності, може бути вказана шрифтом Брайля.
6. Вимоги щодо допоміжних речовин, які мають бути нанесені на упаковку.
6.1. Перелік допоміжних речовин, які мають бути обов'язково вказані на упаковці:
------------------------------------------------------------------
|Апротинін |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія арахісова |
|----------------------------------------------------------------|
|Аспартам (Е 951) |
|----------------------------------------------------------------|
|Азобарвники: |
|----------------------------------------------------------------|
|- тартразин (Е 102) |
|----------------------------------------------------------------|
|- жовтий захід FCF (Е 110) |
|----------------------------------------------------------------|
|- азорубін, кармоїзин (Е 122) |
|----------------------------------------------------------------|
|- амарант (Е 123) |
|----------------------------------------------------------------|
|- понсо 4R (пунцовий 4R), кошеніль червона А (Е 124) |
|----------------------------------------------------------------|
|- діамантовий чорний BN, чорний PN (Е 151) |
|----------------------------------------------------------------|
|Перуанський бальзам |
|----------------------------------------------------------------|
|Бензалконію хлорид |
|----------------------------------------------------------------|
|Кислота бензойна та бензоати: |
|----------------------------------------------------------------|
|- кислота бензойна (Е 210) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію бензоат (Е 211) |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію бензоат (Е 212) |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт бензиловий |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія бергамота |
|----------------------------------------------------------------|
|Бронопол |
|----------------------------------------------------------------|
|Бергаптен |
|----------------------------------------------------------------|
|Бутилгідроксіанізол (Е 320) |
|----------------------------------------------------------------|
|Бутилгідрокситолуол (Е 321) |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія рицинова поліетоксильована |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт цетостеариловий |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт цетиловий |
|----------------------------------------------------------------|
|Хлоркрезол |
|----------------------------------------------------------------|
|Диметилсульфоксид |
|----------------------------------------------------------------|
|Етанол |
|----------------------------------------------------------------|
|Формальдегід |
|----------------------------------------------------------------|
|Фруктоза |
|----------------------------------------------------------------|
|Галактоза |
|----------------------------------------------------------------|
|Глюкоза |
|----------------------------------------------------------------|
|Гліцерин |
|----------------------------------------------------------------|
|Гепарин |
|----------------------------------------------------------------|
|Цукор інвертний |
|----------------------------------------------------------------|
|Лактит (Е 966) |
|----------------------------------------------------------------|
|Лактоза |
|----------------------------------------------------------------|
|Ланолін |
|----------------------------------------------------------------|
|Латекс |
|----------------------------------------------------------------|
|Мальтит (Е 965) |
|----------------------------------------------------------------|
|Ізомальтитол (Е 953) |
|----------------------------------------------------------------|
|Мальтит рідкий |
|----------------------------------------------------------------|
|Маніт (Е 421) |
|----------------------------------------------------------------|
|Органічні сполуки ртуті: |
|----------------------------------------------------------------|
|- тіомерсал |
|----------------------------------------------------------------|
|- фенілртуті нітрат |
|----------------------------------------------------------------|
|- фенілртуті ацетат |
|----------------------------------------------------------------|
|- фенілртуті борат |
|----------------------------------------------------------------|
|Парагідроксибензоати та їх ефіри: |
|----------------------------------------------------------------|
|- етилпарагідроксибензоат (Е 214) |
|----------------------------------------------------------------|
|- пропілпарагідроксибензоат (Е 216) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217) |
|----------------------------------------------------------------|
|- метилпарагідроксибензоат (Е 218) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219) |
|----------------------------------------------------------------|
|Фенілаланін |
|----------------------------------------------------------------|
|Калій |
|----------------------------------------------------------------|
|Пропіленгліколь та ефіри |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія кунжутна |
|----------------------------------------------------------------|
|Натрій |
|----------------------------------------------------------------|
|Кислота сорбінова та її солі |
|----------------------------------------------------------------|
|Сорбіт (Е 420) |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія соєва, олія соєва гідрогенізована |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт стеариловий |
|----------------------------------------------------------------|
|Цукроза (сахароза) |
|----------------------------------------------------------------|
|Сульфіти, включаючи метабісульфіти: |
|----------------------------------------------------------------|
|- сірки діоксид (Е 220) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію сульфіт (Е 221) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію гідросульфіт (Е 222) |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію метабісульфіт (Е 223) |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію метабісульфіт (Е 224) |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію гідросульфіт (Е 228) |
|----------------------------------------------------------------|
|Крохмаль пшеничний |
|----------------------------------------------------------------|
|Ксиліт |
------------------------------------------------------------------
6.2. Назви допоміжних речовин на упаковці повинні вказуватись у такий спосіб:
- допоміжні речовини мають бути представлені за їхніми міжнародними непатентованими назвами (далі - МНН) відповідно до Європейської Фармакопеї, або за відсутності таких - загальноприйнятими назвами;
- назву допоміжної речовини має супроводжувати номер "Е", якщо такий є. На упаковці може бути зазначений тільки номер "Е" за умови, що повна назва (МНН, а за її відсутності - загальноприйнята назва) та номер "Е" буде наведено в інструкції для медичного застосування у розділі, де зазначено повний якісний склад;
- патентовані коригенти або ароматизатори мають бути надані у загальноприйнятих термінах (наприклад, "апельсиновий смак", "лимонний аромат"); мають бути зазначені будь-які відомі основні компоненти або такі, що мають певну визнану дію або реакцію;
- хімічно модифіковані допоміжні речовини мають бути вказані у такий спосіб, аби уникнути плутанини з немодифікованими допоміжними речовинами (наприклад, крохмаль прежелатинізований);
- усі компоненти складних допоміжних речовин або сумішей мають бути заявлені, перелічені в описі загального складу із зазначенням основних складових речовин (наприклад, фарба для друку, що містить x, y, z). Загальна назва складної допоміжної речовини або суміші може бути використана на упаковці у випадку, якщо більш повна інформація надається в інструкції для медичного застосування. Будь-який компонент, здатний спричинити певну дію або реакцію, має бути вказаний на упаковці.
Ці вимоги не стосуються маркування на упаковках діючих речовин і встановлюються в матеріалах реєстраційного досьє.
( Додаток 9 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 10
до пункту 6.1(з) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Інструкція
для медичного застосування, що супроводжує
безрецептурний лікарський засіб
Вміщення в упаковку усіх лікарських засобів інструкції для медичного застосування є обов'язковим, якщо уся необхідна інформація згідно з вимогами додатка 9 до цього Порядку не приведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці.
1. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує безрецептурний лікарський засіб, повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського засобу; у ній повинна бути вказана в наведеному нижче порядку така інформація:
а) для ідентифікації лікарського засобу:
назва лікарського засобу, яка супроводжується зазначенням загальноприйнятої назви, якщо лікарський засіб містить лише один активний інгредієнт та назва лікарського засобу, вигадана заявником/виробником; якщо лікарський засіб випускається в декількох лікарських формах та/або формах, які відрізняються за силою дії (наприклад, для дітей віком до 1 року, старше 1 року, дорослих), ця інформація повинна бути включена в назву лікарського засобу;
зазначення усіх активних та тих допоміжних речовин, інформація про які важлива для правильного застосування лікарського засобу, у якісному вираженні та вказання активних речовин у кількісному вираженні, з використанням їх загальноприйнятих найменувань для кожної форми випуску лікарського засобу; однак, якщо лікарський засіб призначений для місцевого застосування або для офтальмології, повинні бути вказані усі допоміжні речовини;
лікарська (фармацевтична) форма;
фармакотерапевтична група або тип дії у формі, зрозумілій для пацієнта;
назва та місцезнаходження виробника, назва та місцезнаходження заявника лікарського засобу;
б) показання для застосування;
в) інформація, з якою необхідно ознайомитися перед застосуванням лікарського засобу:
протипоказання;
належні заходи безпеки при застосуванні;
форми взаємодії з іншими лікарськими засобами, а також інші форми взаємодії (наприклад, з тютюном, алкоголем, харчовими продуктами), які можуть вплинути на дію лікарського засобу;
особливі застереження (ця інформація має враховувати особливості деяких категорій споживачів, наприклад: діти, вагітні або матері, які годують груддю, пацієнти зі специфічними видами патології; містити відомості, якщо це необхідно, про можливий вплив лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами; містити відомості про допоміжні речовини, які є важливими для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу);
необхідні та звичайні вказівки щодо правильного застосування, зокрема:
дозування;
спосіб застосування та, за необхідності, уведення;
частота застосування із зазначенням (за необхідності) відповідного часу, коли можна або не слід приймати лікарський засіб, а також (при потребі) залежно від властивостей лікарського засобу:
тривалість лікування, якщо її слід обмежити;
заходи, яких необхідно вжити при передозуванні (наприклад симптоми, заходи щодо надання необхідної допомоги);
дії, яких слід ужити в разі пропуску прийому однієї або декількох доз лікарського засобу;
указівки, за необхідності, щодо ризику розвитку синдрому відміни лікарського засобу;
г) опис небажаних ефектів, які можуть спостерігатися при звичайному застосуванні лікарського засобу, а також заходи, яких необхідно вжити для їх усунення; пацієнтам слід настійно рекомендувати при появі побічної реакції (ефекту), про який не вказано у листку-вкладиші, звертатися до лікаря або фармацевта;
ґ) посилання на дату закінчення терміну придатності, зазначену на етикетці, а також:
попередження про заборону користуватися лікарським засобом після закінчення зазначеної дати;
особливі умови зберігання (у разі необхідності);
застереження про візуальні ознаки непридатності лікарського засобу (якщо такі є);
д) категорія відпуску лікарського засобу, установлена Центром відповідно до критеріїв, затверджених МОЗ України;
е) дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування.
2. Незважаючи на умови, викладені в пункті 1(б), при експертизі інструкції для медичного застосування Центром може бути прийнято рішення не вносити деякі показання до неї, якщо розповсюдження такої інформації може завдати відчутної шкоди пацієнту.
3. Текст інструкції для медичного застосування повинен бути викладений з використанням чітких та зрозумілих для пацієнта термінів українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування в Україні. Поряд з мовою виробника використовується інша мова міжнаціонального спілкування, яка визначена законодавством України, при цьому тексти мають містити ідентичну інформацію.
4. Вищевикладене не виключає можливості надання відомостей декількома мовами, одна з яких мова виробника, за умови, що в текстах усіма мовами буде наведена ідентична інформація.
5. В інструкції для медичного застосування можуть бути розміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, надану в ній, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу і є корисною для санітарної просвіти, за винятком будь-яких елементів, які сприяють просуванню лікарського засобу на ринку.
6. Інструкція для медичного застосування традиційного лікарського лікарського засобу рослинного походження повинна містити вказівки на те, що:
лікарський засіб є звичайним лікарським засобом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;
користувач повинен проконсультуватися у лікаря, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не вказані в листку-вкладиші.
7. Інструкція для медичного застосування гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають умовам, викладеним у додатку 11 до цього Порядку, повинна містити:
формулювання "гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування";
застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми зберігаються при застосуванні лікарського лікарський засобу.
8. При друкуванні інструкцій для медичного застосування, що будуть вкладатися у вторинну упаковку, повинен використовуватися шрифт не менше 8 пунктів Дідо з відстанню між рядками не менше 3 мм.
9. Власник реєстраційного посвідчення повинен гарантувати, що, у разі необхідності, зможе надати організаціям пацієнтів з обмеженим зором текст інструкції для медичного застосування у доступному для них форматі.
_____________________
*(На бажання заявника затверджується коротка характеристика лікарського засобу /див. пункт 6 додатка 8/).
( Додаток 10 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 11
до пункту 6.6 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Умови,
яким повинні відповідати гомеопатичні лікарські
засоби, реєстраційні матеріали для яких можуть
не містити наукові клінічні дані, та обсяг даних,
необхідних для демонстрації їхньої якості
1. Гомеопатичні лікарські засоби, реєстраційні матеріали для яких можуть не містити доказів їх терапевтичної ефективності, повинні відповідати таким умовам:
лікарські засоби призначені для перорального введення або зовнішнього застосування;
на етикетці лікарського засобу або в будь-якій інформації, що його стосується, не повинні наводитися конкретні показання для застосування;
ступінь розведення лікарського засобу є достатнім для того, аби гарантувати його безпечність; зокрема, лікарський засіб не може містити більше однієї частини на 10 000 маткового розчину або 1/100 від мінімальної дози, яка використовується в алопатії щодо активних субстанцій, наявність яких в алопатичному лікарському засобі потребує обов'язкового пред'явлення рецепта лікаря.
2. Заява може охоплювати одну серію лікарського засобу, одержаного з однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів сировини. Для того, аби продемонструвати, зокрема, фармацевтичну якість лікарських засобів та їх однорідність від серії до серії, реєстраційні матеріали повинні включати:
наведену у фармакопеї наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;
досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обїрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;
опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії лікарського засобу;
копію ліцензії на виробництво для даного лікарського засобу або копію документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має ліцензію на виробництво;
копії свідоцтв про реєстрацію, одержаних в країні заявника/виробника, та перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований;
один або декілька зразків або макетів вторинної та первинної упаковок;
інструкцію для медичного застосування у разі, якщо на зовнішній упаковці наведена неповна інформація, передбачена пунктом 2 додатка 9 до цього Порядку;
дані про стабільність лікарського засобу.
( Додаток 11 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
Додаток 12
до пункту 6.6 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Умови,
яким повинні відповідати традиційні лікарські
засоби рослинного походження, та особливості
реєстраційних матеріалів на них
1. Традиційні лікарські засоби рослинного походження повинні відповідати таким умовам:
а) показання для їх застосування мають відповідати традиційним лікарським засобам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для використання без контролю з боку лікаря;
б) вони повинні застосовуватися в певній концентрації та певному дозуванні;
в) мають бути лікарськими засобами для перорального, зовнішнього або інгаляційного застосування;
г) період традиційного застосування має становити понад 30 років у світі і понад 15 років в Україні;
ґ) є достатня кількість даних про традиційне використання лікарського засобу, зокрема його використання у звичайних умовах не завдає шкоди, фармакологічна ефективність лікарського засобу доведена тривалим використанням і досвідом.
2. Наявність у складі лікарського засобу рослинного походження вітамінів та мінералів, безпечність яких представлена задокументованими доказами, не повинна бути перешкодою для реєстрації таких лікарських засобів, як традиційних лікарських засобів рослинного походження за умови, що дія вітамінів або мінералів є допоміжною або здатна підсилювати дію активних інгредієнтів рослинного походження щодо заявлених показань.
3. Заява про реєстрацію повинна супроводжуватися:
а) Докладними звітами та документами:
відповідно до пункту 6.1 цього Порядку від (а) до (є), а також підпункти (з) та (и);
результатами фармакологічних випробувань, на які є посилання у пункті 6.1(ж) цього Порядку;
коротким викладенням характеристик лікарського засобу без даних, указаних у пункті 4 додатка 8 до цього Порядку;
б) Копіями дозволів або свідоцтв про реєстрацію, одержаних заявником у власній країні разом з переліком країн, де даний лікарський засіб зареєстрований, а також відомостями про відмови в реєстрації і їх докладні причини;
в) Бібліографічними або експертними висновками відносно дії лікарського засобу, а також відомостями щодо того, чи використовувався даний лікарський засіб протягом понад 30 років в країні заявника або понад 15 років в Україні;
г) Бібліографічним оглядом даних з безпечності разом зі звітом експерта, а також, на вимогу Центру, даними, необхідними для перевірки безпечності лікарського засобу.
При цьому положення додатка 4 повинні застосовуватися за аналогією з докладними звітами та документами, вказаними в пункті 2(а) цього додатка.
4. Відповідний лікарський засіб, як указано у пункті 3 (в) цього додатка, характеризується тим самим активним інгредієнтом незалежно від наповнювачів, які використовуються, тим самим або подібним призначенням, еквівалентною силою дії та дозуванням і однаковим чи подібним способом уведення, що й лікарський засіб, який заявляється.
5. Надання документа про медичне використання протягом 30 років, як вказано в пункті 3(в) цього додатка, є достатнім навіть за відсутності реєстрації або навіть якщо кількість інгредієнтів лікарського засобу була знижена протягом цього періоду.
( Додаток 12 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
Додаток 13
до пункту 6.9 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
Перелік
документів для проведення експертизи матеріалів
для державної реєстрації активної (діючої)
речовини (субстанції)
Частина I. Резюме досьє
IА. Адміністративні дані
Зміст реєстраційного досьє
Форма заяви
Сертифікати якості на три виробничі серії субстанції або один сертифікат на одну вироблену серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)
IВ 2. Пропозиції щодо зразків/макетів упаковки, маркування
Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація
Зміст
IIС. Методи контролю вихідних матеріалів
IIС 1. Активна субстанція
IIС 1.1. Специфікації, стандартні методики та дані з валідації методик
IIС 1.2. Наукові дані
IIС 1.2.1. Номенклатура
IIС 1.2.2. Опис
IIС 1.2.3. Виробництво
IIС 1.2.6. Домішки
IIС 1.2.7. Аналіз серії
IIС 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)
IIF. Стабільність
IIF 1. Методики визначення стабільності активної субстанції та дані з їх валідації (якщо необхідно)
Усі матеріали подаються в перекладі на українську або російську мову.
Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.
Для апробації методів аналізу якості субстанції можуть бути запитані зразки, еталонні субстанції з сертифікатами на серію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.
Для субстанцій тваринного походження у розділі IIС 1 має бути надана така додаткова інформація:
дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;
дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;
технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;
методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).
( Додаток 13 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
Додаток 14
до пункту 3.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення
змін до реєстраційних
матеріалів протягом
дії реєстраційного
посвідчення
ЗАЯВА
про державну перереєстрацію лікарського засобу
Дата надходження заяви N ________
"___" __________ 200__ року
------------------------------------------------------------------
|Цим я подаю заяву на перереєстрацію. |
|Я заявляю, що якість лікарського засобу, методи виготовлення та |
|контролю регулярно оновлювалися відповідно до процедури внесення|
|змін з огляду на технічний і науковий прогрес. |
|Я підтверджую, що до звіту про лікарський засіб не було внесено |
|змін, крім тих, які схвалені МОЗ України. |
|Усі передбачені збори будуть сплачені відповідно до вимог |
|законодавства. |
|Основний підпис ______________ Посада _________________ |
|Прізвище _____________________ Дата ___________________ |
|Другий підпис ________________ Посада _________________ |
| (якщо необхідно) |
|Прізвище ____________________ Дата ___________________ |
| |
|М.П. |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Торгова назва |Назва та місцезнаходження |
|Діюча(-і) речовина(-и) |заявника |
|Фармакотерапевтична класифікація|(для вітчизняних виробників - |
|(група + код АТС) |українською, зарубіжних - |
|Лікарська(-і) форма(-и) та |українською та англійською |
|сила(-и) дії (дозування) |мовами) |
|Спосіб(-оби) уведення |Уповноважена особа, що виступає|
|Наявні різновиди упаковки |від імені заявника в Україні |
|Номер(-и) реєстраційного(-их) |Ім'я та прізвище |
|посвідчення(-нь) |Місцезнаходження |
| |Номер телефону |
| |Номер факсу |
| |e-mail |
|Дата першої реєстрації в Україні|Пропонована дата продовження |
|Дата закінчення дії | |
|реєстраційного посвідчення | |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Затверджені зміни або зміни, що перебувають на розгляді для |
|внесення або розширення заяви, які мали місце з моменту видачі |
|реєстраційного посвідчення або останнього продовження дії |
|Укажіть у хронологічному порядку список затверджених змін або |
|змін, що перебувають на розгляді. Укажіть дату подачі, дату |
|затвердження (якщо затверджено) і короткий опис зміни. |
|Дата подання |
|номер процедури, якщо необхідно |
|дата затвердження |
|короткий опис зміни |
|Дата подання |
|номер процедури, якщо необхідно |
|дата затвердження |
|короткий опис зміни |
|3. Дата подання |
|номер процедури, якщо необхідно |
|дата затвердження |
|короткий опис зміни |
|Усі інші зміни мають бути зазначені в такому самому форматі. |
|----------------------------------------------------------------|
|Затверджені виробники: |
|Примітка. Затверджений(-і) виробник(-и), який(-і) |
|відповідає(-ють) за випуск серії (як зазначено в інструкції/ |
|листку-вкладиші або на етикетці). |
|назва; |
|місцезнаходження; |
|країна; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail. |
|Інші виробники, які відповідають за випуск серії, мають бути |
|зазначені нижче у такому самому форматі. |
|Ділянки, на яких проводиться контроль/випробування серії, якщо |
|відрізняється від зазначеного вище: |
|назва; |
|місцезнаходження; |
|країна; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail. |
|Інші ділянки мають бути зазначені нижче у такому самому |
|форматі |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Виробник(-и) лікарського засобу і ділянка(-и) виробництва |
|(включаючи ділянки виробництва розріджувачів і розчинників): |
|назва; |
|місцезнаходження; |
|країна; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail. |
|Короткий опис функцій, виконуваних виробником лікарських |
|форм/пакувальником тощо. |
|Інші ділянки мають бути зазначені нижче у такому самому форматі.|
|Виробник(-и) діючих речовин: |
|Примітка. Повинні бути зазначені всі ділянки виробництва, |
|задіяні у виробничому процесі кожного джерела діючої речовини. |
|Недостатньо даних про посередника або постачальника. |
|назва; |
|місцезнаходження; |
|країна; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail. |
|Інші виробники діючих речовин мають бути зазначені нижче в |
|такому самому форматі |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Якісний і кількісний склад діючих та допоміжних речовин |
|Повинна бути надана примітка, на яку кількість розрахований |
|склад (наприклад, 1 капсула). |
|Укажіть діючу(-і) речовину(-и) окремо від допоміжних |
|Назва діючої речовини Кількість Одиниця Стандарт |
|монографії |
|(речовин)* |
|Назва допоміжних Кількість Одиниця Стандарт |
|монографії речовин* |
| |
|-------------- |
|* Повинна вказуватися тільки одна назва в такому порядку: МНН, |
|ДФУ, Європейська фармакопея, загальноприйнята назва, наукова |
|назва. Діюча речовина повинна бути заявлена за рекомендованою |
|МНН із зазначенням форми солі або гідрату, якщо необхідно. |
|Докладну інформацію про надлишкову кількість не слід |
|указувати в графі про склад, а слід вказати нижче: |
|діюча(-і) речовина(-и): |
|допоміжні речовини: |
------------------------------------------------------------------
Документи, що додаються (позначте необхідне):
- Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання
документів від імені заявника
- Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо
такі є.
- Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні,
якщо такий є.
( Додаток 14 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 15
до пункту 6.10 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)
Перелік
документів для проведення експертизи матеріалів
для державної перереєстрації лікарського засобу
Разом із заявою про перереєстрацію встановленого зразка (додаток 14) подаються такі документи:
1. Супровідний лист.
2. Повний зміст.
3. Заява для державної перереєстрації з такими додатками:
3.1. Інформація про уповноважених осіб (кваліфікований працівник заявника в Україні для здійснення фармаконагляду);
3.2. Висновки про відповідність належній виробничій практиці (GMP) (зроблені уповноваженим органом не пізніше як за три роки), якщо такі є;
3.3. Копія ліцензії на виробництво;
3.4. Перелік країн, де лікарський засіб представлений на ринку, із зазначенням першої дати реєстрації.
4. Перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що слугували підставами для видачі рекламацій, та заходів, вжитих заявником для запобігання їх у майбутньому.
5. Перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку) із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контролюючими та іншими органами тощо).
6. Переглянутий перелік усіх гарантій та зобов'язань, які залишилися, і підписаний лист зобов'язань (за необхідності).
7. Інформація про лікарський засіб:
7.1. Проекти оновлених короткої характеристики лікарського засобу, упаковки (етикетки) та інструкції для медичного застосування. Діюча редакція короткої характеристики лікарського засобу українською, російською чи англійською мовами (з відповідним перекладом) або, якщо необхідно, пропонована редакція короткої характеристики лікарського засобу українською, російською чи англійською мовами (з відповідним перекладом) з усіма змінами, чітко виділеними.
8. Затверджені при реєстрації та оновлені методи контролю якості готового лікарського засобу.
9. Затверджені при реєстрації та оновлені технологічний регламент або відомості про технологію виробництва.
10. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу або узагальнюючий звіт.
11. Зведені дані виробника/заявника (або його представника) про стан безпеки медичного застосування лікарського засобу в Україні за період дії останнього реєстраційного посвідчення згідно з формою, затвердженою відповідно до додатка 8 Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я України від 27.12.2006 N 898, зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 29.01.2007 за N 73/13340.
Примітка. Якщо при поданні заяви для державної перереєстрації лікарського засобу декларуються зміни до реєстраційних матеріалів, які не були схвалені у встановленому порядку під час дії реєстраційного посвідчення, заявник разом з заявою для державної перереєстрації подає заяву про внесення змін до реєстраційних матеріалів та документи, які обґрунтовують внесення таких змін.
( Додаток 15 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 16
до пункту 3.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення
змін до реєстраційних
документів протягом
дії реєстраційного
посвідчення
ЗАЯВА
про державну реєстрацію (перереєстрацію)
діючих речовин (активних субстанцій)
Дата надходження заяви N ___________
"___" __________ 200__ року
------------------------------------------------------------------
|Гарантійне зобов'язання |
|Торгова назва діючої ---------------------------- |
|речовини (активної субстанції) ---------------------------- |
|Заявник ---------------------------- |
| ---------------------------- |
|Уповноважена ---------------------------- |
|особа, що виступає від ---------------------------- |
|імені заявника |
------------------------------------------------------------------
Цим підтверджується, що всі існуючі дані, що стосуються
якості діючої речовини (активної субстанції), по змозі,
представлені в реєстраційному досьє.
Також цим підтверджується, що всі передбачені збори
сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.
Від імені заявника ______________________________________________
Підпис(-и)
______________________________________________
Прізвище/ім'я
______________________________________________
Посада
______________________________________________
Місцезнаходження дата (.. / .. / ....)
1. Особливі пункти заяви про державну реєстрацію діючих
речовин (активних субстанцій)
------------------------------------------------------------------
|1.1. Пропонована (торгова) назва діючої речовини (активної |
|субстанції) в Україні ------------------------------------- |
| ------------------------------------- |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|1.2. Назва діючої речовини (активної субстанції) |
| --------------------------------------- |
| --------------------------------------- |
|1.2.1. Форма випуску (порошок, рідина тощо)* |
| Примітка. Тільки одна назва повинна бути наведена в такому |
|порядку: МНН**, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята |
|назва, наукова назва; |
|--------------- |
| * - потрібно вказати, для виробництва яких лікарських |
|форм (стерильних або нестерильних) призначена ця діюча речовина|
|(активна субстанція) |
| ** - діюча речовина (активна субстанція) повинна бути |
|названа за рекомендованою МНН відповідно до форми солі або |
|гідрату (якщо існує). |
------------------------------------------------------------------
1.3. Упаковка
------------------------------------------------------------------
|1.3.1. Упаковка, кришка, уключаючи опис матеріалу, з якого вони |
|виготовлені (використовуйте діючий список стандартних термінів -|
|ДФУ або Європейської Фармакопеї) |
| ---------------------------------- |
| ---------------------------------- |
|Для кожного типу пакування вкажіть |
|1.3.1.1. Розмір(-и) пакування. |
|1.3.1.2. Пропонований термін придатності. |
|1.3.1.3. Пропонований термін придатності (після першого |
|розкриття упаковки). |
|1.3.1.4. Пропоновані умови зберігання. |
|1.3.1.5. Пропоновані умови зберігання після першого розкриття |
|упаковки. |
------------------------------------------------------------------
1.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/контактна
особа/компанія)
------------------------------------------------------------------
|1.4.1. Власник реєстраційного посвідчення в Україні: |
|назва компанії: |
|адреса; |
|країна; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail; |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|1.4.2. Особа/компанія, визначена для ведення переговорів від |
|імені заявника під час процедури реєстрації в Україні: |
|прізвище, ім'я/ назва компанії: |
|адреса; |
|телефон; |
|факс; |
|e-mail. |
------------------------------------------------------------------
1.5. Виробник
------------------------------------------------------------------
|1.5.1. Виробник (або імпортер), що відповідає за випуск серії |
|діючої речовини (активної субстанції), яка надходить на ринок |
|України: |
|назва виробника (або прізвище та ім'я уповноваженої особи) |
|адреса; |
|країна; |
|телефон/факс; |
|e-mail. |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|1.5.2. Виробник діючої речовини (активної субстанції) |
|Примітка. Повинен бути зазначений тільки кінцевий(-і) |
|виробник(-и) |
|назва; |
|адреса; |
|країна; |
|телефон/факс; |
|е-mail. |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|1.5.3. Якщо діюча речовина (активна субстанція) тваринного |
|походження, через яку існує ризик передачі губчастої |
|енцефалопатії (ГЕ) |
|--- Додайте сертифікат відповідності ДФУ або Європейській |
|--- Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий компетентними |
| органами ветеринарного нагляду країни походження сировини |
| щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного |
| та лабораторного контролю) випадків губчастої |
| енцефалопатії (пункт 3.3 цього додатка) |
------------------------------------------------------------------
2. Інші відомості
------------------------------------------------------------------
|2.1. Чи захищена діюча речовина (активна субстанція) патентами, |
|дія яких розповсюджується на Україну? |
| --- Ні --- Так |
| --- --- |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію: |
| |
|--------------------------------------------------- |
||Номер патенту|Дата видачі|Діє до |Власник патенту| |
||-------------+-----------+-------+---------------| |
|| | | | | |
|--------------------------------------------------- |
|--- |
|--- Укладіть копії патентів (пункт 3.4 цього додатка) |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|2.2. Чи захищений товарний знак в Україні? |
| --- Ні --- Так |
| --- --- |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію: |
| |
|------------------------------------------------------- |
||Номер документу|Дата видачі|Діє до |Власник документу| |
||---------------+-----------+-------+-----------------| |
|| | | | | |
|------------------------------------------------------- |
|--- |
|--- Вкладіть копії документів (пункт 3.5 цього додатка) |
------------------------------------------------------------------
3. Документи, що додаються (позначте необхідне)
3.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання
документів від імені заявника.
3.2. Ліцензія на виробництво (для виробництва в Україні).
3.3. Сертифіката відповідності ДФУ або Європейській
Фармакопеї щодо ГЕ (у разі тваринного походження).
3.4. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну,
якщо такі є.
3.5. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні,
якщо такий є.
( Додаток 16 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 17
до пункту 3.3. Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу
МОЗ України
01.03.2006 N 95)
ЗАЯВА
про державну реєстрацію (перереєстрацію)
лікарського засобу
Дата надходження заяви N __________________
"___"__________ 200_ р.
1. Назва лікарського засобу (українською та англійською мовами)
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
2. Міжнародна непатентована назва або загальноприйнята назва
(англійською мовою) _____________________________________________
_________________________________________________________________
3. Лікарська форма (українською та англійською мовами) __________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
4. Упаковка:
зовнішня ________________________________________________________
внутрішня _______________________________________________________
5. Заявник (для вітчизняних виробників - українською,
зарубіжних - українською та англійською мовами)
Назва компанії (фірми) __________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
Юридична адреса _________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
Адреса місцезнаходження _________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
Телефон _________________________________________________________
Факс ____________________________________________________________
Керівник ________________________________________________________
________________________________________________________
Повноважний представник заявника в Україні (українською мовою):
Прізвище, ім'я, по батькові _____________________________________
_____________________________________
Юридична адреса _________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
Адреса місцезнаходження _________________________________________
_________________________________________
_________________________________________
Телефон _________________________________________________________
Факс ____________________________________________________________
6. Виробник(и) лікарського засобу (для вітчизняних виробників -
українською, зарубіжних - українською та англійською мовами)
6.1. Назва компанії (фірми) _____________________________________
_____________________________________
_____________________________________
Юридична адреса _________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
Телефон _________________________________________________________
Факс ____________________________________________________________
Керівник ________________________________________________________
________________________________________________________
Виробництво лікарського засобу (потрібне позначити):
---
| | повністю на даній фірмі
---
---
| | частково на даній фірмі
---
---
| | повністю на іншій фірмі
---
6.2. Назва компанії (фірми) _____________________________________
_____________________________________
_____________________________________
Юридична адреса _________________________________________________
_________________________________________________
_________________________________________________
Телефон _________________________________________________________
Факс ____________________________________________________________
Керівник ________________________________________________________
________________________________________________________
Виробництво лікарського засобу (потрібне позначити):
---
| | повністю на даній фірмі
---
---
| | частково на даній фірмі
---
---
| | повністю на іншій фірмі
---
7. Якісний і кількісний склад лікарського засобу, у т.ч.
допоміжні речовини *, виробники діючих і допоміжних речовин
------------------------------------------------------------------
| Речовина |Кількість на одиницю | Виробник |
| | лікарської форми | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| | | |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| | | |
------------------------------------------------------------------
---------------
* В одиницях ваги чи біологічних одиницях на 1 одиницю
лікарської форми: драже, таблетки, супозиторії, ампули, флакони; у
відсотках чи мг/г: мазі, креми, розчини, неподільні порошки,
збори.
8. Фармакологічна дія
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
9. АТС код або пропозиції щодо нього ____________________________
10. Галузь застосування (зазначити захворювання, при яких
лікарський засіб рекомендується як профілактичний чи лікувальний
засіб) __________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
11. Рекомендовані дози:
разова: середня - ___________ вища - ________________________
добова: середня - ___________ вища - ________________________
курсова: середня - ___________ вища - _______________________
12. Реєстрація в інших країнах (перелік країн) __________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
13. Захищеність патентами в Україні (потрібне закреслити):
----- -----
|так| | ні|
----- -----
13.1. Якщо так, то навести інформацію:
------------------------------------------------------------------
| Номер | Дата видачі | Термін дії | Володар патенту |
| патенту | | | |
|------------+----------------+-------------+--------------------|
| | | | |
------------------------------------------------------------------
14. Захищеність товарного знака в Україні (потрібне закреслити):
----- -----
|так| | ні|
----- -----
14.1. Якщо так, то навести інформацію:
------------------------------------------------------------------
| Номер | Дата видачі | Термін дії | Володар документа |
| документа | | | |
|--------------+--------------+-------------+--------------------|
| | | | |
------------------------------------------------------------------
15. Термін зберігання лікарського засобу
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
16. Умови зберігання (потрібне позначити):
Температура Спеціальні умови
--- --- --- --- контро-
| | - 18 град. С | | 4-8 град. С - | | отруйні | | люються
--- --- 15 град. С --- --- міжнародним
комітетом з
контролю за
наркотиками
--- --- --- ---
| | (-1-2 град. С) - | | кімнатна | | сильно- | | інші
--- (-8 град. С) --- темп. --- дійні ---
17. Форма продажу в країні заявника (уписується буквений індекс
відповідної форми продажу)
---
| | А - строго за рецептом лікаря (без права повтору)
---
---
| | Б - в аптеках за рецептом
---
---
| | В - в аптеках та аптечних кіосках
---
---
| | Г - у закладах торговельної мережі
---
----- -----
18. Чи передбачена реклама (потрібне закреслити): |так| | ні|
----- -----
Заявник бере на себе відповідальність за ефективність,
безпечність і якість лікарського засобу, гарантує достовірність
інформації, що міститься в реєстраційних матеріалах, а також
підтверджує, що всі наявні дані стосовно якості, безпечності та
ефективності лікарського засобу представлені в реєстраційному
досьє. Всі дані одержані Заявником в установленому законом порядку
і не будуть порушені права третьої сторони, захищені патентом,
свідоцтвом про знак для товарів та послуг, у зв'язку з реєстрацією
лікарського засобу.
Дата заповнення: Підпис керівника фірми
або офіційного представника
"____"___________ 200__ р. ___________________________
печатка
( Додаток 17 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )
( Додаток 18 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
( Додаток 19 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 543 від 25.09.2008 )
Додаток 18
до пункту 6.10 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення
(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)
Директору Державного
фармакологічного
центру МОЗ України
____________________________
ГАРАНТІЙНИЙ ЛИСТ
Представник (заявник, уповноважена особа) __________________,
(назва представництва)
в особі ______________________,
(прізвище та ініціали)
гарантую, що при наданні на державну реєстрацію такого лікарського
засобу: __________________________________________________________
_________________________________________________________________,
(назва лікарського засобу із зазначенням лікарської форми)
на який надаються матеріали реєстраційного досьє, мною додержано
вимоги ст. 9 Закону України "Про лікарські засоби", а саме: права
третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку із
реєстрацією вказаного лікарського засобу.
Мені відомо, що у державній реєстрації даного лікарського
засобу може бути відмовлено у разі, коли після проведення розгляду
заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація
призвела до порушення захищених патентом України майнових прав
інтелектуальної власності, в тому числі у процесі виробництва,
використання, продажу лікарських засобів.
Дата ___________________ ________________________
(прізвище та ініціали)
М.П.
( Порядок доповнено додатком згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )