Наказ : Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєс

Увага! Це є застаріла редакція документа. На останню редакцію

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ
26.08.2005 N 426

Зареєстровано
в Міністерстві юстиції України
19 вересня 2005 р. за N 1069/11349

Про затвердження Порядку проведення експертизи
реєстраційних матеріалів на лікарські засоби,
що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів протягом дії
реєстраційного посвідчення

( Із змінами, внесеними згідно з Наказами
Міністерства охорони здоров'я
N 95 від 01.03.2006
N 536 від 11.09.2007 )

Відповідно до постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)" наказую:

1. Затвердити Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення (додається).

2. Уважати такими, що втратили чинність:

2.1. Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 19.09.2000 N 220 "Про затвердження Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних документів протягом дії реєстраційного посвідчення", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 05.10.2000 за N 685/4906 (із змінами);

2.2. Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 03.05.2001 N 163 "Про затвердження Вимог до інформації про застосування лікарського засобу", зареєстрований у Міністерстві юстиції України 21.05.2001 за N 434/5625 (із змінами).

3. Скасувати наказ Міністерства охорони здоров'я України від 04.11.2004 N 536 "Про деякі питання щодо оформлення реєстраційних посвідчень".

4. Установити, що даний наказ набирає чинності з 01.01.2006.

5. Директору Державного фармакологічного центру МОЗ України Чумаку В.Т. забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до Міністерства юстиції України.

6. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Снісаря В.Ф. ( Пункт 6 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Міністр М.Є.Поліщук

Погоджено:

Голова Державного комітету України з питань регуляторної
політики та підприємництва А.В.Дашкевич

Затверджено
Наказ Міністерства охорони
здоров'я України
26.08.2005 N 426

Зареєстровано
в Міністерстві юстиції України
19 вересня 2005 р. за N 1069/11349

Порядок
проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби,
що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів протягом дії
реєстраційного посвідчення

( У тексті Порядку слово "оцінка" у всіх відмінках замінено
словом "експертиза" у відповідних відмінках згідно з
Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536
від 11.09.2007 )

1. Загальні положення

1.1. Цей Порядок розроблений відповідно до Закону України "Про лікарські засоби" ( 123/96-ВР ) та постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 N 376 "Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)" з урахуванням положень Директиви Європейського Парламенту та Ради ЄС 2001/83/ЕС від 06.11.2001, 2004/24/ЕС від 31.03.2004 та Постанови Комісії ЄС N 1085/2003 від 03.06.2003.

1.2. Порядок поширюється на діючі речовини (активні субстанції, активні фармацевтичні інгредієнти), готові лікарські засоби (за винятком медичних імунобіологічних препаратів), а також засоби, які за визначенням Міністерства охорони здоров'я України (далі - МОЗ України) реєструються як лікарські засоби, зокрема: лікарські косметичні засоби, дезінфекційні та діагностичні засоби. ( Пункт 1.2 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2. Визначення термінів

У цьому Порядку наведені нижче терміни вживаються у такому значенні. ( Розділ 2 доповнено реченням згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.1. За суттю аналогічний лікарський препарат (відтворений лікарський засіб, генеричний лікарський засіб, генерик) - лікарський препарат, який задовольняє критерії того самого кількісного та якісного складу діючих речовин або їхньої терапевтично активної частини, однієї й тієї самої лікарської форми, що й референтний препарат, відповідає вимогам тих самих або порівнюваних стандартів і є терапевтично еквівалентним щодо референтного препарату, що встановлюється за результатами дослідження біоеквівалентності або інших відповідних досліджень (in vitro, фармакологічних, токсикологічних або клінічних). Для препаратів з негайним вивільненням діючої речовини концепція аналогічності застосовується також до різних лікарських форм для орального застосування (наприклад, таблеток та капсул), які містять одні й ті самі діючі речовини. ( Пункт 2.1 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.2. Референтний препарат - лікарський препарат, що зареєстрований в Україні в установленому Порядку на підставі експертизи повного реєстраційного досьє і з яким порівнюється за суттю аналогічний лікарський препарат для проходження скороченої процедури реєстрації.

2.3. Медичні імунобіологічні препарати (далі МІБП) - вакцини, анатоксини, імуноглобуліни, сироватки, бактеріофаги, інтерферони, бактерійні препарати та інші лікарські засоби, що застосовуються в медичній практиці з метою специфічної профілактики інфекційних захворювань, які одержують шляхом культивування штамів мікроорганізмів і клітин еукаріотів, екстракції речовин з біологічних тканин та крові, включаючи тканини та кров людини, тварин та рослин (алергени), застосування технології рекомбінантної ДНК, гібридомної технології, репродукції живих агентів в ембріонах чи організмі тварин. ( Пункт 2.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.4. Гомеопатичний лікарський препарат - будь-який лікарський препарат, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного препарату, описаної в Державній фармакопеї України (далі - ДФУ) або Європейській фармакопеї, або в разі відсутності такого опису - у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе.

Гомеопатичний лікарський препарат також може містити більше однієї діючої речовини.

2.5. Радіофармацевтичний препарат - будь-який лікарський препарат, який в готовому для застосування стані містить один або декілька радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), уведених до нього з медичною метою.

2.6. Джерело радіонуклідів - будь-яка система, яка містить фіксований первинний радіонуклід, з якого утворюються вторинні радіонукліди, які витягуються шляхом елюювання або в інший спосіб та використовуються в радіофармацевтичному препараті.

2.7. Радіонуклідний набір - будь-який препарат, який повинен бути поєднаний або змішаний з радіонуклідами в готовому радіофармацевтичному препараті, як правило, перед його застосуванням.

2.8. Прекурсор радіонукліда - будь-який інший радіонуклід, призначений для введення радіоактивної мітки до іншої речовини перед її застосуванням.

2.9. Лікарські препарати, які одержують з крові або плазми крові людини, - лікарські препарати на основі компонентів крові, виготовлені промисловим шляхом на державних та приватних підприємствах; такі препарати включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження.

2.10. Біотехнологічний препарат - лікарський препарат, вироблений з використанням генно-інженерних та гібридомних технологій.

2.11. Лікарський препарат рослинного походження - будь-який лікарський препарат, який містить лише діючі речовини з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних препаратів, або одну або більше рослинних субстанцій в комбінації з одним або більше рослинними препаратами.

2.12. Рослинні субстанції - усі, переважно цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, але іноді свіжі. Певні витяжки з рослин, не призначені безпосередньо для лікування, також уважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело).

2.13. Рослинні препарати - препарати, одержані внаслідок обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Вони включають потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки.

2.14. Традиційний лікарський засіб - це лікарський засіб, перш за все рослинного походження, до якого може застосовуватися спрощена процедура реєстрації при дотриманні таких вимог:

- лікарській засіб відповідно до його складу та призначення передбачений для застосування без нагляду лікаря з ціллю діагностики, без приписання або рецепта, або без спостереження процесу лікування;

- лікарський засіб застосовується у певних концентрації та дозуванні;

- лікарський засіб призначений для орального, зовнішнього або інгаляційного застосування;

- є документальне підтвердження того, що лікарський засіб застосовувався у медичній практиці не менше 30 років у світі та не менше 10 років в Україні;

- є досить даних щодо традиційного застосування лікарського засобу (безпечність застосування при звичайних умовах, доведена ефективність). ( Пункт 2.14 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.15. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування активної(их) речовини (речовин), що входить до складу лікарського препарату, добре вивчене, визнані її ефективність та задовільний ступінь безпечності (що підтверджено докладними бібліографічними посиланнями на опубліковані наукові дані) і минуло не менше 10 років від моменту першого систематичного документованого застосування речовини (речовин) в Україні.

2.16. Виробництво лікарських засобів - діяльність, пов'язана з серійним випуском лікарських засобів, яка включає всі або хоча б одну зі стадій технологічного процесу, у тому числі процеси фасування, пакування і маркування, контроль якості в процесі виробництва, контроль якості готової продукції.

2.17. Державна реєстрація лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку з метою надання дозволу для медичного застосування лікарського засобу.

2.18. Державна перереєстрація лікарського засобу - процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку з метою подовження дозволу для медичного застосування лікарського засобу.

2.19. Побічна реакція (побічний ефект) - ненавмисна або шкідлива реакція на лікарський препарат, яка спостерігається при клінічних випробуваннях препарату або при медичному застосуванні зареєстрованого препарату.

2.19.1. Періодично оновлювані звіти з безпечності - звіти з безпечності застосування лікарського препарату, які складаються з певною періодичністю у порядку, визначеному МОЗ України.

2.19.2. Дослідження безпечності в післяреєстраційний період - фармако-епідеміологічне дослідження або клінічні випробування, які проводяться відповідно до умов видачі реєстраційного посвідчення з метою ідентифікації або кількісної експертизи ризику щодо безпечності зареєстрованого лікарського препарату.

2.20. Виробник лікарського засобу - юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу, включаючи пакування.

2.21. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) - юридична або фізична особа, яка несе відповідальність за ефективність, якість та безпечність лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством (далі - заявник).

2.22. Реєстраційні матеріали (реєстраційне досьє) - комплект документів, які стосуються матеріалів доклінічного вивчення, клінічних випробувань лікарського засобу та їх експертиз; фармакопейної статті або матеріалів щодо методів контролю якості лікарського засобу, проекту технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва; зразків лікарського засобу та його упаковки; інших матеріалів, які характеризують ефективність, безпечність та якість лікарського засобу, передбачених цим Порядком.

2.23. Біоеквівалентність - два лікарських засоби біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхня біодоступність після введення в одній і тій самій молярній дозі подібна до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпечності будуть однаковими.

2.24. Біодоступність - швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії.

2.25. Назва лікарського препарату - назва, дана лікарському препаратові, яка може бути вигаданою заявником (виробником), загальноприйнятою або науковою, поряд з назвою торгової марки або фірми-виробника; назва, вигадана виробником, не повинна бути подібною до загальноприйнятої назви.

2.25.1. Загальноприйнята назва - це міжнародна непатентована назва (далі - МНН), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я (далі - ВООЗ), або, за відсутності такої, звичайна загальноприйнята назва.

2.26. Сила дії лікарського препарату - уміст активної(их) речовини (речовин) у кількісному вираженні на одиницю дози, або одиницю об'єму, або одиницю маси відповідно до лікарської форми.

2.27. Первинна упаковка - контейнер або інша форма упаковки, яка безпосередньо контактує з лікарським препаратом.

2.28. Вторинна упаковка - упаковка, у яку вміщена первинна упаковка.

2.29. Продукція "in bulk" - будь-який лікарський засіб, який пройшов всі стадії технологічного процесу, за винятком стадії фасування та/або кінцевого пакування і маркування.

2.30. Листок-вкладиш - аркуш, який містить офіційно затверджену інструкцію для медичного застосування лікарського препарату та супроводжує лікарський препарат.

2.31. Ризик для здоров'я - усі ризики, пов'язані з якістю, безпечністю та ефективністю лікарського препарату.

2.32. Експертиза матеріалів на лікарський засіб - це перевірка, аналіз та спеціалізована експертиза реєстраційних матеріалів та матеріалів додаткових експертиз (випробувань) лікарського засобу, що здійснюється на підставі заяви про державну реєстрацію лікарського засобу, з метою підготовки вмотивованих висновків для прийняття рішення про його державну реєстрацію (перереєстрацію) або відмову в державній реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу. ( Пункт 2.32 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.33. Зміни, які можуть мати місце протягом дії реєстраційного посвідчення, - запропоновані заявником зміни, які стосуються зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу.

2.34. Експертиза змін - це експертиза наданих заявником матеріалів, які обґрунтовують пропоновані зміни, результатом якої є рекомендація МОЗ України про внесення змін або доповнень до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб або його нову реєстрацію.

2.35. Висновок Державного фармакологічного центру МОЗ України (далі - Центр) щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу - це результат експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб з наданням рекомендацій щодо його державної реєстрації (перереєстрації), експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення з рекомендацією про потребу внесення змін чи доповнень до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб або його нову реєстрацію.

2.36. Реєстраційне посвідчення - документ, який видається заявнику і є дозволом для медичного застосування лікарського засобу в Україні.

2.37. Реєстраційний номер - кодова позначка, яка присвоюється лікарському засобу при державній реєстрації і зберігається за лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку України.

Зміст інших термінів, що використовуються у цьому Порядку, відповідає визначеним законодавством України та прийнятим у світовій практиці.

2.38. Оригінальний лікарський засіб - лікарський засіб, захищений патентом, що надходить в обіг під зареєстрованою власною назвою. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.38 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.39. Безпечність лікарського засобу - характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського препарату. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.39 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.40. Ефективність лікарського засобу - сума позитивних ефектів, які характеризують ступінь позитивного впливу лікарського засобу на перебіг хвороби, що дозволяє пацієнту прожити краще та довше. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.40 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.41. Конфіденційна реєстраційна інформація - науково-технічна інформація, що міститься у заяві для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу та заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та додатках до них, включаючи частини I, II, III та IV або модулі 1, 2, 3, 4 та 5 реєстраційного досьє (за винятком інформації, яка є загальнодоступною, зокрема, про торговельну назву лікарського засобу, склад діючих речовин, силу дії, які наводяться в межах інструкції для медичного застосування, пакування, про заявника та/або виробника лікарського засобу, інструкції для медичного застосування або листка-вкладиша, інформацію щодо небезпечних властивостей лікарського засобу, які можуть нанести шкоду пацієнту під час застосування). ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.41 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.42. Неправомірне використання реєстраційної інформації відносно безпечності та ефективності лікарського засобу - посилання, спирання або інше використання інформації про ефективність та безпечність лікарського препарату, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, раніше, як за 5 років з моменту реєстрації такого лікарського препарату в Україні, для подання заяви про державну реєстрацію відповідного за суттю аналогічного лікарського препарату, що подається для державної реєстрації за скороченою заявою, за винятком випадків, коли право посилатись, спиратись або іншим чином використовувати таку інформацію одержано у встановленому законом порядку від особи чи організації, яка надала таку інформацію.

Вимоги цього пункту не стосуються випадків, коли суб'єкт здійснює відповідну розробку, у тому числі доклінічні та клінічні випробування, для подання скороченої заяви про державну реєстрацію за суттю аналогічного лікарського препарату після 5 років з моменту реєстрації лікарського препарату в Україні, визначеного у першому абзаці цього пункту. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.42 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.43. Обіг лікарських засобів - діяльність, пов'язана з створенням, виробництвом (виготовленням), зберіганням, перевезенням, увезенням в Україну, вивезенням з України, реалізацією, застосуванням та знищенням лікарських засобів. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.43 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.44. Патентований лікарський засіб - лікарський засіб, який надходить в обіг під власною назвою виробника (заявника), право на виробництво, виготовлення, реалізацію та застосування якого охороняється законодавством України про охорону прав інтелектуальної власності. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.44 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.45. Післяреєстраційний нагляд - система збору, наукової експертизи та контролю будь-якої інформації про лікарський засіб, при обігу та застосуванні якого виявляються небезпечні властивості, нестабільні показники якості, недостатній лікувальний ефект, побічні реакції, які призвели або можуть призвести до тяжких наслідків для здоров'я людей та здійснення заходів щодо запобігання завданню шкоди цим лікарським засобом здоров'ю населення України. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.45 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.46. Реєстраційна інформація - науково-технічна інформація в будь-якій формі й вигляді, збережена на будь-яких носіях у тому числі ілюстрації (карти, діаграми, органограми, малюнки, схеми тощо), фотографії та будь-які інші документовані відомості, що містяться в заяві про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та додатках до них, і в контексті цього Порядку, визначена як конфіденційна. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.46 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.47. Повна і незалежна заява (автономна заява) - комплект реєстраційних документів, який містить повне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними і надається на лікарський засіб у разі, якщо до складу препарату входить нова активна субстанція або відома активна субстанція - компонент препарату, зареєстрованого в Україні в іншій лікарській формі. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.47 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.48. Заява на фіксовану комбінацію - комплект реєстраційних документів на новий препарат, що містить відомі активні субстанції, які не використовувались раніше в цій комбінації, а також раніше не використовувались у медичній практиці у цій комбінації як окремі препарати у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні, і містить повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та клінічні дані тільки щодо цієї комбінації. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.48 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.49. Скорочена заява на генерик - комплект реєстраційних документів на препарат, який містить ту саму активну субстанцію і у тій самій лікарській формі, що і референтний препарат, і містить відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, включаючи звіт з біоеквівалентності та/або, залежно від лікарської форми, дані щодо терапевтичної еквівалентності до референтного препарату. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.49 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.50. Заява інформованої згоди - комплект реєстраційних документів на препарат, аналогічний зареєстрованому лікарському препарату, в разі, якщо власник реєстраційного посвідчення зареєстрованого раніше препарату дає згоду використовувати його дані для реєстрації генерика, а тому повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні надаватись зі згоди власника доклінічних та клінічних даних. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.50 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.51. Бібліографічна заява - комплект реєстраційних документів на препарат, який містить відому активну субстанцію та у тій же лікарській формі, що і подібні лікарські засоби, зареєстровані в Україні протягом щонайменше 10 років, і який містить повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпечність препарату. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.51 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.52. Біологічні лікарські засоби - препарати, які містять діючі речовини біологічного походження, отримані шляхом виробництва з біологічного джерела (тваринного, людського, рослинного, мікробного або біотехнологічного). Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні препарати або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.52 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.53. Високотехнологічні (біотехнологічні) препарати - лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні препарати або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.53 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

2.54. Генно-інженерні лікарські засоби - препарати, які отримані шляхом технологій рекомбінантних ДНК. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як імунобіологічні препарати або лікарські засоби при інших захворюваннях. ( Розділ 2 доповнено пунктом 2.54 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

3. Порядок проведення експертизи лікарського засобу,
що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію)

3.1. Проведенню експертизи може передувати надання Центром безкоштовних консультацій з питань державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, а також внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення.

3.2. Проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб, що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію), уключає такі етапи:

3.2.1. Первинну експертизу заяви на предмет вмотивованого висновку щодо можливості реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу з точки зору його належності до заборонених до застосування в Україні лікарських засобів, а також правильності визначення типу заяви. ( Пункт 3.2 доповнено підпунктом 3.2.1 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

3.2.2. Попередню експертизу, метою якої є визначення походження лікарського засобу, який пропонує заявник, процес виробництва препарату (за повним технологічним циклом, або фасування із in bulk, або виконання певної стадії, а також ступінь впливу виробництва на властивості препарату тощо), визначення відповідності наданих реєстраційних матеріалів, ступеня участі у виробництві препарату, коректність посилання на джерела інформації або надання бібліографічних даних щодо властивостей препарату у разі, коли Заявник здійснює заключні стадії виробництва препарату, з доведенням того, що його діяльність не може впливати на властивості препарату щодо його якості, безпечності та ефективності.

У разі реєстрації діючих речовин визначається можливість їх використання як препаратів в упаковці in bulk (гліцерин у бочках з наступним фасуванням по 50 мл, діюча речовина у вигляді порошку з наступним розсипанням у незміненому вигляді по 0,5 г у флакони тощо) та обсяг реєстраційних документів у таких випадках.

Під час попередньої експертизи визначається повнота обсягу реєстраційних матеріалів щодо доведення безпечності, ефективності та якості препарату, порядок і процедура спеціалізованої експертизи. ( Пункт 3.2.2 в редакції Наказів Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007 )

3.2.3. Спеціалізовану експертизу реєстраційних матеріалів та результатів додаткових експертиз (випробувань) лікарського засобу з метою складання вмотивованого висновку щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу.

3.3. Для проведення експертизи заявник подає до Центру:

заяву про державну реєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 1 або заяву про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу згідно з додатком 17 (за бажанням заявника);

заява про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (активних субстанцій) згідно з додатком 16;

заяву про державну перереєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 14 або заяву про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу згідно з додатком 17 (за бажанням заявника).

До заяви додаються реєстраційні матеріали згідно з вимогами розділу 6 цього Порядку.

Для державної реєстрації лікарських засобів, на які відповідно до чинного законодавства України видано патент, Заявник подає копію патенту або ліцензії, якою дозволяється виробництво та продаж зареєстрованого лікарського засобу, і лист, в якому зазначається, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу. ( Пункт 3.3 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

3.4. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь та, у разі її позитивних висновків, між Центром і заявником укладається договір про проведення експертизи, вартість якої визначається у встановленому порядку залежно від типу заяви та є однаковою для всіх суб'єктів господарювання (резидентів і нерезидентів). ( Порядок доповнено пунктом 3.4 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

3.5. Після оплати заявником державного збору за реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу та вартості експертних робіт (попередня експертиза, спеціалізована експертиза) реєстраційні матеріали приймаються Центром до розгляду.

Якщо Центром здійснювалася експертиза доклінічних та/або клінічних матеріалів у встановленому порядку, то заявник оплачує тільки експертні роботи додаткових матеріалів, якщо такі є.

Допускається початок проведення експертизи Центром після надання гарантійного листа щодо сплати зборів, передбачених абзацом першим цього пункту, але при цьому Заявнику не повідомляються результати експертизи, включаючи попередню, до виконання абзацу першого у повному обсязі. ( Пункт 3.5 доповнено абзацом третім згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 ) ( Порядок доповнено пунктом 3.5 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

3.6. Центр здійснює попередню експертизу наданих матеріалів у термін до 15 календарних днів з моменту надходження заяви. За результатами попередньої експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.

3.7. При негативних результатах попередньої експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що реєстраційне досьє не може бути прийняте до розгляду, указавши підстави, або одноразово запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності реєстраційного досьє вимогам, встановленим цим Порядком.

Заявник має доопрацювати реєстраційне досьє згідно із зауваженнями Центру в термін до 90 календарних днів у разі реєстрації або в термін до 15 календарних днів у разі перереєстрації. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності реєстраційного досьє встановленим вимогам, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу в установленому порядку.

3.8. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи реєстраційні матеріали підлягають спеціалізованій оцінці.

3.9. Центр направляє на експертизу до Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення (далі - Служба) проект технологічного регламенту або відомості про технологію виробництва лікарського засобу. За результатами експертизи проекту технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва лікарського засобу, яка здійснюється у термін до 30 календарних днів, Служба надсилає до Центру висновки з рекомендацією щодо їх погодження. ( Пункт 3.9 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

3.10. У ході проведення спеціалізованої експертизи реєстраційних матеріалів з метою одержання додаткових даних щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу Центр може запитати в заявника відповідні додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом 90 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію лікарського засобу в установленому порядку.

3.11. У разі потреби Центром здійснюються додаткове випробування лікарських засобів та/або додаткова експертиза реєстраційних матеріалів у порядку, визначеному МОЗ України.

Додаткова експертиза (випробування) здійснюється після оплати її вартості, установленої договором між заявником та суб'єктом, який проводить таку експертизу (випробування). Матеріали за результатами проведеної роботи надсилаються до Центру.

Час, потрібний для проведення додаткової експертизи (випробувань), та її вартість не входять до терміну і вартості експертних робіт.

3.12. За результатами експертизи лікарського засобу Центр складає вмотивовані висновки щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу і рекомендує або не рекомендує лікарський засіб до державної реєстрації (перереєстрації), рекомендує до затвердження інструкцію для медичного застосування, графічне зображення упаковки(-ок), методи контролю якості лікарського засобу та рекомендує до погодження технологію виробництва. ( Пункт 3.12 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

3.13. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної реєстрації, якщо за результатами експертизи встановлено, що:

а) лікарський препарат шкідливий для здоров'я за звичайних умов його застосування;

б) його терапевтична ефективність відсутня чи недостатньо обґрунтована заявником;

в) якісний та кількісний склад препарату не відповідає заявленому в документах;

г) відомості та документація, що додаються до заяви, не відповідають вимогам пунктів 6.1 та 6.3 цього Порядку;

ґ) якщо під час проведення експертизи лікарського засобу було виявлено, що реєстраційна інформація щодо ефективності та безпечності лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, використана або на неї спирались чи посилилась для подання заяви про державну реєстрацію іншого лікарського засобу у період раніше, як за 5 років з моменту реєстрації лікарського засобу, поданого на реєстрацію за повною і незалежною заявою (незалежно від терміну чинності будь-якого патенту, який має відношення до лікарського засобу), без дозволу особи чи організації, яка надала інформацію, або інформація була підготовлена заявником або для заявника; ( Пункт 3.13 доповнено підпунктом "ґ" згдіно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

д) якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, в тому числі у процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів. ( Пункт 3.13 доповнено підпунктом "д" згдіно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

3.14. За наявності об'єктивних та обґрунтованих причин і у випадках, викладених у частині 4 (G) додатка 4 до цього Порядку, після консультацій із заявником лікарський засіб може бути рекомендований до державної реєстрації за умови додержання заявником певних особливих зобов'язань:

продовжувати дослідження щодо лікарського засобу після реєстрації;

повідомляти про побічні реакції на лікарський препарат.

3.15. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної перереєстрації, якщо під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів установлено, що вони не відповідають сучасному науково-технічному рівню; одержано нові дані, що свідчать про переважання ризику від застосування лікарського засобу над очікуваною користю.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику в десятиденний термін.

3.16. У разі незгоди з рішенням Центру за результатами експертизи заявник може подати до Центру апеляцію протягом 30 календарних днів з моменту одержання рішення. Відповідні матеріали для обґрунтування апеляції мають бути надані заявником до Центру протягом 30 календарних днів після подання апеляції.

Центр здійснює експертизу наданих заявником матеріалів у термін до 60 календарних днів з моменту їх одержання з метою винесення відповідного рішення. Рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.

Заявник має право оскаржити рішення Центру в установленому чинним законодавством порядку.

4. Порядок експертизи матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб

4.1. Заявник зобов'язаний повідомити Центр про зміни в технології виробництва та/або зміну обладнання, виробника діючих та допоміжних речовин з наданням вичерпної інформації про причини цих змін та їх можливий вплив на ефективність, безпечність, якість лікарського засобу і внести відповідні зміни до реєстраційних матеріалів.

За характером зміни класифікують на:

зміни типу ІА та ІБ - незначні зміни, викладені в додатку 5 до цього Порядку, які стосуються внесення поправок до змісту реєстраційних документів, поданих на момент прийняття рішення про реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, і не потребують його нової реєстрації;

зміни типу II - будь-які зміни до реєстраційних документів, які також не потребують нової реєстрації лікарського засобу, але не можуть розглядатися як зміни типу I. До змін типу II належать, зокрема, термінові тимчасові обмеження, які пов'язані з безпечністю використання лікарського засобу і які впроваджуються заявником у разі виявлення ризику для здоров'я людини при застосуванні зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу. Про кожну причину, характер і дату передбачуваного введення в дію тимчасових термінових обмежень заявник повідомляє Центр, який протягом 24 годин приймає рішення щодо їх запровадження. При позитивному рішенні Центру подальша експертиза матеріалів про внесення змін здійснюється у порядку, описаному в даному розділі;

усі інші зміни (у тому числі зміни, викладені в додатку 6 до цього Порядку), які супроводжуються суттєвими змінами характеристик лікарського засобу і потребують його нової реєстрації. До змін, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, відносяться зміни, що призводять до розширення застосування і для яких незалежно від того, чи відбувається зміна назви лікарського засобу порівняно з уже зареєстрованим, застосовується процедура, передбачена для проведення державної реєстрації. ( Пункт 4.1 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

4.2. Експертизі підлягає кожна конкретна зміна навіть за умови одночасного їх унесення.

4.3. Для проведення експертизи матеріалів про внесення змін заявник подає до Центру заяву встановленого зразка:

для змін типу I або II - додаток 7;

для змін, що потребують нової реєстрації, - (додаток 1 або додаток 7 - за бажанням заявника). ( Абзац третій пункту 4.3 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

До заяви додаються:

матеріали, які обґрунтовують унесення змін;

відповідні матеріали з поправками, унесеними відповідно до заяви;

доповнені або оновлені існуючі експертні звіти (огляди, висновки) з урахуванням змін.

4.3.1. У разі внесення змін типу IА або IБ заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу IА або IБ. У разі одночасного внесення декількох змін типу IА або IБ окрема заява подається щодо кожної зміни, яка повинна містити посилання на інші заяви про внесення змін.

У разі, якщо зміна типу IА призводить до інших послідовних змін типу IА, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу IА.

У разі, якщо зміна типу IБ призводить до інших послідовних змін типу IА або IБ, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу I.

Якщо зміни потребують послідовної перевірки інструкції для медичного застосування , маркування, це вважається частиною змін.

4.3.2. У разі внесення значних змін типу II заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу II. Якщо необхідно внести декілька змін типу II, окрема заява повинна подаватися щодо кожної зміни; кожна така заява повинна містити посилання на іншу заяву.

У разі, якщо зміна типу II призводить до інших послідовних змін типу II, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу II.

Якщо зміни потребують послідовної перевірки інструкції для медичного застосування, маркування, це вважається частиною змін.

4.3.3. Якщо заявник у разі загрози здоров'ю людей уводить обмеження щодо безпечності, він повинен негайно повідомити про це Центр у будь-який спосіб. Якщо Центр не матиме заперечень протягом 24 годин після одержання такої інформації, обмеження щодо безпечності вважаються прийнятими.

Обмеження щодо безпечності діють протягом часу, погодженого з Центром.

Заява про зміни, пов'язані з обмеженнями щодо безпечності, повинна бути подана до Центру негайно, але не пізніше 15 днів з моменту початку введення обмежень щодо безпечності в супроводі відповідної документації.

4.4. Експертиза пропозицій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів проводиться у Центрі після оплати її вартості, установленої договором між заявником та Центром.

4.5. Експертиза матеріалів про внесення змін складається з таких етапів:

попередньої експертизи матеріалів, метою якої є перевірка відповідності наданих матеріалів заявленому типу змін, повноти і правильності їх оформлення і яка триває протягом 15 календарних днів з моменту подання заяви;

спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін.

4.6. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи матеріали про внесення змін підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.

4.7. У разі негативних висновків за результатами попередньої експертизи Центр повідомляє про це заявнику письмово і надає відповідне обґрунтування. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін до реєстраційних документів протягом дії реєстраційного посвідчення подаються в установленому порядку.

4.8. Під час проведення спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін з метою одержання додаткових даних щодо впливу змін на ефективність, безпечність та якість лікарського засобу Центр може одноразово запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої експертизи.

Якщо заявник протягом 60 календарних днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх підготовки, то Центр приймає рішення про відмову в унесенні змін. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявнику не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін можуть бути подані в установленому порядку.

4.9. За результатами експертизи матеріалів про внесення змін Центр надає рекомендації щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів або нової реєстрації лікарського засобу в установленому порядку.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

5. Терміни проведення експертизи

5.1. Не більше 210 календарних днів, починаючи з дати офіційного прийняття заяви на державну реєстрацію, триває експертиза матеріалів щодо лікарського препарату, який подається на державну реєстрацію за повною і незалежною заявою/автономною заявою.

5.2. Не більше 90 календарних днів, починаючи з дати офіційного прийняття відповідної заяви, триває експертиза матеріалів щодо:

лікарських препаратів, які подаються на державну реєстрацію відповідно до інших типів заяв, визначених у додатку 1 до цього Порядку;

діючих речовин (активних субстанцій);

лікарських препаратів, що подаються на державну перереєстрацію. ( Пункт 5.2 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

5.3. Не більше 60 календарних днів після надходження до Центру відповідної заяви триває експертиза матеріалів про внесення змін до реєстраційних документів типу I або II.

Цей період може бути скорочений через терміновість питання, якщо зміни стосуються безпечності застосування лікарського препарату.

5.4. До термінів експертних робіт, перелічених у підпунктах 5.1, 5.2 та 5.3, не входить час, коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, а також час проведення додаткових експертиз (випробувань).

6. Основні вимоги до реєстраційних матеріалів

6.1. Реєстраційні матеріали, які супроводжують заяву, повинні містити відомості та документи з таких питань:

а) назви (найменування), місцезнаходження виробника та заявника;

б) назви лікарського засобу;

в) відомостей про якісні та кількісні характеристики всіх складових речовин лікарського засобу з використанням узвичаєної термінології, без приведення емпіричної хімічної формули, але із зазначенням міжнародної непатентованої назви, рекомендованої Всесвітньою організацією охорони здоров'я;

г) проекту технологічного регламенту або відомостей про технологію виробництва лікарського засобу;

ґ) терапевтичних показань, протипоказань та побічних реакцій;

д) відомостей про дозування, лікарську форму, спосіб застосування, передбачуваний термін зберігання;

е) обґрунтування причин для вжиття застережних заходів та заходів безпеки при зберіганні лікарського препарату, його введенні пацієнтам та видаленні відходів лікарського препарату із зазначенням наявності будь-якої потенційної небезпеки, яку лікарський препарат може становити для навколишнього середовища (у разі необхідності);

є) опису методів контролю якості лікарського засобу, які використовуються виробником (якісний та кількісний аналіз складових речовин і готової продукції);

ж) матеріалів доклінічного вивчення і клінічних випробувань лікарського засобу;

з) проекту короткої характеристики препарату, інструкції для медичного застосування лікарського препарату разом з одним або декількома зразками лікарського препарату або макетом його первинної та вторинної упаковок, вимоги до яких викладені в додатках 8-10 до цього Порядку;

и) копії ліцензії на виробництво лікарського засобу або документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, який свідчить про наявність у виробника ліцензії на виробництво;

і) копії реєстраційного посвідчення з країни заявника та/або виробника, перелік країн, де даний лікарський препарат зареєстрований (перереєстрований), разом з переліком тих країн, до яких подана і в яких розглядається заява. Копія короткої характеристики лікарського препарату, затверджена уповноваженим органом країни заявника (за наявності). Докладні відомості про всі відмови у видачі реєстраційного посвідчення та причини, на підставі яких винесено таке рішення;

ї) гарантійний лист, в якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв'язку з реєстрацією лікарського засобу (додаток 20). ( Пункт 6.1 доповнено підпунктом "ї" згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Зазначені відомості необхідно регулярно поновлювати. При підготовці реєстраційних матеріалів заявник може використовувати рекомендації, наведені в додатку 4 до Порядку. ( Пункт 6.1 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

6.2. Матеріали щодо державної реєстрації джерела радіонуклідів повинні також містити таку інформацію та характеристики:

загальний опис системи разом з докладним описом компонентів системи, які можуть вплинути на склад та якість препарату із вторинних нуклідів;

якісні та кількісні характеристики елюату або сублімату.

6.3. Від заявника не вимагається надання результатів токсикологічних та фармакологічних випробувань або результатів клінічних випробувань, якщо він може надати один з таких доказів:

6.3.1. Лікарський препарат є за суттю аналогічним до вже зареєстрованого в Україні референтного лікарського препарату і заявник вже зареєстрованого референтного лікарського препарату згоден з тим, аби при вивченні заяви про аналогічний лікарський препарат були використані дані фармакологічних, токсикологічних та/або клінічних випробувань, які містяться в реєстраційних матеріалах на референтний лікарський препарат;

6.3.2. Медичне застосування речовини або речовин, які входять до складу лікарського препарату, добре вивчене, визнана їх ефективність та задовільний ступінь безпечності (шляхом надання докладних бібліографічних посилань на опубліковані наукові дані);

6.3.3. Лікарський препарат є за суттю аналогічним до референтного лікарського препарату, який був зареєстрований в Україні в установленому порядку за повним реєстраційним досьє не раніше як за 5 років перед тим. ( Пункт 6.3.3 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

6.4. Якщо за суттю аналогічний лікарський препарат призначений для іншого терапевтичного застосування, ніж інші лікарські препарати, які перебувають у продажу, або для іншого способу введення, або для приймання в іншій дозі, необхідно надавати результати відповідних токсикологічних, фармакологічних та/або клінічних випробувань.

6.5. Якщо лікарські препарати містять у своєму складі відомі інгредієнти, які раніше не застосовувались у даному сполученні з терапевтичною метою, то необхідно надати результати токсикологічних, фармакологічних або клінічних випробувань, що належать до цього сполучення; при цьому немає необхідності надавати посилання, які стосуються кожного інгредієнта окремо.

Це не стосується випадків, коли комбіновані лікарські засоби містять відомі діючі речовини, які раніше використовувались у медичній практиці як окремі препарати у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні для досягнення тієї ж терапевтичної мети. При цьому необхідно надати результати досліджень, що засвідчать як на стадії виробництва, так і протягом терміну зберігання комбінованого лікарського засобу, відсутність між інгредієнтами будь-якої взаємодії, яка може вплинути на ефективність та безпечність препарату. ( Пункт 6.5 доповнено абзацом другим згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

6.6. Якщо лікарські препарати є гомеопатичними лікарськими препаратами, які відповідають умовам додатка 11 до цього Порядку, або традиційними лікарськими препаратами рослинного походження, які відповідають умовам додатка 12 до цього Порядку і перелік яких визначає МОЗ України, від заявника не вимагаються наукові клінічні дані. При цьому матеріали щодо якісних аспектів лікарського препарату повинні бути надані в повному обсязі, а також у разі виникнення сумнівів щодо його безпечності на запит Центру повинні надаватися дані, необхідні для експертизи безпечності лікарського препарату.

6.7. Якщо відповідно до підпункту 6.3.2. надані бібліографічні посилання на опубліковані дані, вони викладаються з урахуванням рекомендацій, наведених у додатку 4, в обсягах, які дозволяють заявнику довести правомірність застосування підпункту 6.3.2. ( Пункт 6.7 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

6.8. Реєстраційні матеріали структуруються відповідно до додатків 2, 3, а в разі подання заяви відповідно до додатка 17, матеріали структуруються відповідно до додатка 18. ( Пункт 6.8 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

6.9. Обсяг реєстраційних матеріалів на лікарські препарати, що подаються на державну реєстрацію, визначається типом заяви (додаток 1 або додаток 17). Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної реєстрації активної (діючої) речовини (субстанції) визначений у додатку 13 до цього Порядку. ( Пункт 6.9 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007 )

6.10. Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу, визначений у додатку 15, а в разі подання заяви відповідно до додатка 17 обсяг матеріалів визначається додатком 19. Для державної перереєстрації діючих речовин разом із заявою про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (активних субстанцій) (додаток 16) подаються оновлені методи контролю якості та оновлені дані про технологію виробництва, або інформація щодо відсутності змін у методах контролю та технології виробництва діючих речовин. ( Пункт 6.10 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

6.11. Реєстраційні матеріали подаються до Центру в трьох примірниках українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання матеріалів англійською мовою у перекладі українською або російською мовою додатково надаються матеріали, перелічені в частині I додатка 2 або модулі 1 додатка 3 до цього Порядку, інформація, передбачена модулем 2 додатка 3 до цього Порядку, методи контролю якості готового лікарського засобу, технологічний регламент або відомості про технологію виробництва. У разі реєстрації діючої речовини інформація, передбачена додатком 13 до пункту 6.9 Порядку, подається англійською мовою з перекладом українською або російською мовою. ( Пункт 6.11 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

7. Порядок розрахунків

7.1. Оплаті заявником підлягає попередня експертиза та спеціалізована експертиза матеріалів для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, додаткова експертиза (випробування), експертиза пропозицій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів.

7.2. Оплата вищезазначених робіт проводиться за умовами договору між заявником та Центром або між заявником та суб'єктом, який проводить додаткову експертизу (випробування).

8. Захист конфіденційної реєстраційної інформації

8.1. Під час проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення Центр зобов'язаний забезпечити захист конфіденційної реєстраційної інформації від розголошення і недобросовісного комерційного використання.

8.2. Не допускається ознайомлення третіх осіб з конфіденційною реєстраційною інформацією, зняття копій з таких матеріалів на паперових, електронних або інших носіях без письмової згоди власника такої інформації чи інших випадках, встановлених чинним законодавством.

8.3. Обіг документів, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, здійснюється в Центрі відповідно до інструкції про порядок обліку, зберігання і використання матеріалів, які містять конфіденційну інформацію, затвердженої директором Центру.

8.4. Не допускаються до роботи з документами, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, особи, які можуть мати конфлікт інтересів із Заявником через поєднання в одній особі функцій автора розробки аналогічного лікарського засобу або доклінічного та клінічного його випробування, чи іншим чином зацікавленої особи.

8.5. Встановлення фактів розголошення, недобросовісного комерційного використання конфіденційної реєстраційної інформації та притягнення винних осіб до відповідальності здійснюється відповідними уповноваженими органами у порядку, встановленому чинним законодавством. ( Порядок доповнено розділом 8 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Директор Державного фармакологічного центру МОЗ України В.Т.Чумак

Додаток 1
до пункту 3.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

З додатком 1 можна ознайомитись в розділі "Довідники", підрозділ "Додатки до документів", папка "Накази".

( Нову редакцію додатку 1 див. в Наказі Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 2
до пункту 6.8 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Структура
реєстраційного досьє

Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:

Частина I. Резюме досьє

IА. Адміністративні дані

Зміст реєстраційного досьє

Форма заяви

Зразки лікарського засобу (примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках. За відсутності - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.

Сертифікат якості на три виробничі серії лікарського засобу або один сертифікат на одну вироблену серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)

IВ. Коротка характеристика лікарського препарату, маркування та листок-вкладиш

IВ 1. Коротка характеристика препарату

IВ 2. Пропозиції щодо зразків/макетів упаковки, маркування, листка-вкладиша

IВ 3. Копія короткої характеристики лікарського препарату, уже затвердженої в країні заявника/виробника

IС. Звіти експертів

IС 1. Звіт експерта щодо хімічної, фармацевтичної та біологічної документації

IС 2. Звіт експерта щодо фармако-токсикологічної документації

IС 3. Звіт експерта щодо клінічної документації

Частина II. Хімічна, фармацевтична
та біологічна документація

Зміст

IIА. Склад

IIА 1. Склад лікарського препарату

IIА 2. Упаковка (короткий опис)

IIА 3. Склад для клінічних випробувань

IIА 4. Фармацевтична розробка

IIВ. Метод виготовлення (схема технологічного процесу або проект технологічного регламенту)

IIВ 1. Виробнича формула

IIВ 2. Виробничий процес

IIВ 3. Валідація процесу

IIС. Методи контролю вихідних матеріалів *

IIС 1. Активна субстанція *

IIС 1.1. Специфікації та стандартні методики *

IIС 1.2. Наукові дані *

IIС 1.2.1. Номенклатура *

IIС 1.2.2. Опис *

IIС 1.2.3. Виробництво *

IIС 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва

IIС 1.2.5. Хімічна розробка

IIС 1.2.6. Домішки *

IIС 1.2.7. Аналіз серії *

______________

* Мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати у розділі IIС 1

IIС 2. Допоміжні речовини (ексципієнти)

IIС 2.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIС 2.2. Наукові дані

IIС 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)

IIС 3.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIС 3.2. Наукові дані

IID. Методи контролю якості проміжних продуктів (за необхідності)

IIЕ. Методи контролю якості кінцевого продукту

IIЕ 1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

IIЕ 1.1. Специфікації продукту та методи контролю якості в процесі виробництва, специфічні стандарти

IIЕ 1.2. Методи контролю якості

IIЕ 1.2.1. Методи для ідентифікації та кількісного визначення активної(них) субстанції(цій)

IIЕ 1.2.2. Ідентифікація та визначення ексципієнта(тів)

IIЕ 2. Наукові дані

IIЕ 2.1. Валідація аналітичних методів та коментарі, стандарти (робочі стандарти)

IIЕ 2.2. Аналіз серії

IIF. Стабільність

IIF 1. Методики визначення стабільності активної(них) субстанції (субстанцій)

IIF 2. Методики визначення стабільності готового лікарського препарату

IIG. Біодоступність/біоеквівалентність

Дайте посилання на відповідні розділи частини IV, якщо це необхідно.

IIH. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища препаратів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми (ГМО)

IIQ. Інша інформація

Частина III. Фармакологічна
та токсикологічна документація

Зміст

IIIА. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз

IIIА 1. Дослідження токсичності при однократному введенні

IIIА 2. Дослідження токсичності при повторних введеннях

IIIВ. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)

IIIС. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

IIID. Мутагенний потенціал

IIIЕ. Канцерогенний потенціал

IIIF. Фармакодинаміка

IIIF 1. Фармакодинамічні ефекти відносно пропонованих показань

IIIF 2. Загальна фармакодинаміка

IIIF 3. Лікарські взаємодії

IIIG. Фармакокінетика

IIIG 1. Фармакокінетика при введенні однократної дози

IIIG 2. Фармакокінетика при повторних уведеннях

IIIG 3. Розподіл в інтактних та вагітних тваринах

IIIG 4. Біотрансформація

IIIH. Місцева переносність

IIIQ. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо)

IIIR. Експертиза вірогідного ризику для навколишнього середовища/екотоксичність (не обумовлена ГМО)

Частина IV. Клінічна документація

Зміст

IVА. Клінічна фармакологія

IVА 1. Фармакодинаміка

IVА 2. Фармакокінетика

IVВ. Клінічний досвід

IVВ 1. Клінічні випробування

IVВ 2. Післяреєстраційний досвід (якщо такий є)

IVВ 3. Опубліковані та неопубліковані дані щодо клінічного досвіду

IVQ. Інша інформація

Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.

Для лікарських препаратів тваринного походження у розділі IIС 1 має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Примітка. Додаток 2 складено на основи документа: The Rules governing medicinal products in the Europian Union, v. 2B, Notice to Applicants, 1998.

( Додаток 2 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Додаток 3
до пункту 6.8 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Структура
реєстраційного досьє
(формат загального технічного документа - ЗТД)

Повне реєстраційне досьє складається з п'яти модулів:

Модуль 1. Адміністративна інформація

1.1. Загальний зміст

1.2. Форма заяви

1.3. Коротка характеристика лікарського препарату, маркування та листок-вкладиш в упаковці

1.3.1. Коротка характеристика лікарського препарату

1.3.2. Маркування

1.3.3. Листок-вкладиш в упаковці

1.3.4. Макети та зразки торгових упаковок (за відсутності зразків торгових упаковок - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на партію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання)

1.3.5. Коротка характеристика лікарського препарату, уже затверджена в країні виробника/заявника

1.4. Інформація про експертів

1.4.1. Інформація про експерта з якості

1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних

1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв

1.5.1. Інформація щодо бібліографічних заяв відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку

1.5.2. Інформація щодо скорочених заяв відповідно до пункту 6.3.3 цього Порядку

Додаток 1 до модуля 1. Експертиза небезпеки для навколишнього середовища

Модуль 2. Резюме ЗТД

2.1. Зміст модулів 2.3.4.5

2.2. Уведення до ЗТД

2.3. Загальне резюме з якості

2.4. Огляд доклінічних даних

2.5. Огляд клінічних даних

2.6. Резюме доклінічних даних

2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі

2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць

2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі

2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць

2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі

2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць

2.7. Резюме клінічних даних

2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов'язаних з ними аналітичних методів

2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології

2.7.3. Резюме з клінічної ефективності

2.7.4. Резюме з клінічної безпечності

2.7.5. Копії використаних літературних джерел

2.7.6. Короткі огляди індивідуальних випробувань

Модуль 3. Якість

3.1. Зміст

3.2. Основні дані

3.2.S. Активна субстанція (для лікарських препаратів, що містять більше однієї активної субстанції, інформація надається в повному обсязі щодо кожної з них) *

3.2.S.1. Загальна інформація *

3.2.S.1.1. Назва *

3.2.S.1.2. Структура *

3.2.S.1.3. Загальні властивості *

3.2.S.2. Виробництво *

3.2.S.2.1. Виробник *

3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю *

3.2.S.2.3. Контроль матеріалів

3.2.S.2.4. Контроль критичних етапів і проміжної продукції

3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його експертиза

3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу

3.2.S.3. Характеристика *

3.2.S.3.1. Доказ структури й інші характеристики

3.2.S.3.2. Домішки *

3.2.S.4. Контроль активної субстанції *

3.2.S.4.1. Специфікація *

3.2.S.4.2. Аналітичні методики *

3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик

3.2.S.4.4. Аналізи серій *

3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації

3.2.S.5. Стандартні зразки або речовини

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка *

3.2.S.7. Стабільність *

3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності й висновки *

3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності і зобов'язання щодо стабільності *

3.2.S.7.3. Дані про стабільність *

____________

* Мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати у розділі 3.2.S.

3.2.Р. Лікарський препарат

3.2.Р.1. Опис і склад лікарського препарату

3.2.Р.2. Фармацевтична розробка

3.2.Р.2.1. Складові речовини лікарського препарату

3.2.Р.2.1.1. Активна субстанція

3.2.Р.2.1.2. Допоміжні речовини

3.2.Р.2.2. Лікарський препарат

3.2.Р.2.2.1. Розробка складу

3.2.Р.2.2.2. Надлишки

3.2.Р.2.2.3. Фізико-хімічні і біологічні властивості

3.2.Р.2.3. Розробка виробничого процесу

3.2.Р.2.4. Система упаковка/укупорка

3.2.Р.2.5. Мікробіологічні характеристики

3.2.Р.2.6. Сумісність

3.2.Р.3. Виробництво

3.2.Р.3.1. Виробник(ки)

3.2.Р.3.2. Склад на серію

3.2.Р.3.3. Опис виробничого процесу і контролю процесу

3.2.Р.3.4. Контроль критичних етапів і проміжної продукції

3.2.Р.3.5. Валідація процесу та/або його експертиза

3.2.Р.4. Контроль допоміжних речовин

3.2.Р.4.1. Специфікації

3.2.Р.4.2. Аналітичні методики

3.2.Р.4.3. Валідація аналітичних методик

3.2.Р.4.4. Обґрунтування специфікацій

3.2.Р.4.5. Допоміжні речовини людського і тваринного походження

3.2.Р.4.6. Нові допоміжні речовини

3.2.Р.5. Контроль лікарського препарату

3.2.Р.5.1. Специфікація(ції)

3.2.Р.5.2. Аналітичні методики

3.2.Р.5.3. Валідація аналітичних методик

3.2.Р.5.4. Аналізи серій

3.2.Р.5.5. Характеристика домішок

3.2.Р.5.6. Обґрунтування специфікації(цій)

3.2.Р.6 . Стандартні зразки і речовини

3.2.Р.7. Система упаковка/укупорка

3.2.Р.8. Стабільність

3.2.Р.8.1. Резюме і висновок про стабільність

3.2.Р.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності і зобов'язання щодо стабільності

3.2.Р.8.3. Дані про стабільність

3.2.А. Доповнення

3.2.А.1. Технічні засоби й устаткування

3.2.А.2. Експертиза безпечності щодо сторонніх мікроорганізмів

3.2.А.3. Нові допоміжні речовини

3.2.R. Регіональна інформація

3.3. Копії використаних літературних джерел

Модуль 4. Звіти про доклінічні дослідження

4.1. Зміст

4.2. Звіти про дослідження

4.2.1. Фармакологія

4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка

4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка

4.2.1.3. Фармакологія безпечності

4.2.1.4. Фармакодинамічні лікарські взаємодії

4.2.2. Фармакокінетика

4.2.2.1. Аналітичні методи та звіт щодо їх валідації

4.2.2.2. Усмоктування

4.2.2.3. Розподіл

4.2.2.4. Метаболізм

4.2.2.5. Виведення

4.2.2.6. Фармакокінетичні лікарські взаємодії (доклінічні)

4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження

4.2.3. Токсикологія

4.2.3.1. Токсичність при введенні однократної дози

4.2.3.2. Токсичність при введенні повторних доз

4.2.3.3. Генотоксичність

4.2.3.4. Канцерогенність

4.2.3.5. Репродуктивна та онтогенетична токсичність

4.2.3.6. Місцева переносність

4.2.3.7. Інші дослідження токсичності

4.3. Копії використаних літературних джерел

Модуль 5. Звіти про клінічні випробування

5.1. Зміст

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць

5.3. Звіти про клінічні випробування

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

5.3.2. Звіти про дослідження, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людини

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпечності

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів

5.4. Копії використаних літературних джерел

Для лікарських препаратів тваринного походження у розділі 3.2.S має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Примітка. Додаток 3 складений на основі документа: Rules governing medicinal product in the Europian Union, NTA, vol. 2B-CTD, 2001 (у разі використання інших версій - наведіть відповідне посилання).

( Додаток 3 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006, N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 4
до пункту 6.1. Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Аналітичні, фармако-токсикологічні
й клінічні стандарти та протоколи, що відносяться
до випробувань лікарських препаратів

Частина I. Резюме досьє

А. Адміністративні дані

Лікарський препарат, що є об'єктом заяви про реєстрацію, ідентифікується за назвою препарату та за назвою активних речовин разом з лікарською (фармацевтичною) формою, способом уведення, силою дії та кінцевою формою випуску готового препарату, уключаючи упаковку.

Указуються назва та місцезнаходження заявника разом з назвою та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, пов'язаних з різними стадіями виробництва (уключаючи виробника готового лікарського препарату і виробників активних субстанцій), та, у відповідних випадках, з назвою та місцезнаходженням імпортера.

Заявник указує кількість томів документації, що супроводжує заяву, та зразки, якщо вони також додаються.

До адміністративних даних належать копії ліцензій на виробництво або документів, виданих уповноваженими органами країни-виробника, які свідчать про те, що виробник має ліцензії на виробництво (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування); копію реєстраційного посвідчення, виданого в країні заявника разом з переліком країн, у яких видана торговельна ліцензія; копію короткої характеристики лікарського препарату, затверджену в країні заявника/виробника, а також перелік країн, у які представлена заява на реєстрацію.

В. Коротка характеристика лікарського препарату

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського препарату, складеної відповідно до вимог додатка 8 до цього Порядку.

Крім того, заявник представляє зразки або макети упаковок, етикеток та листків-вкладишів в упаковки для заявленого лікарського препарату, складені відповідно до вимог додатків 9-10 до цього Порядку.

С. Звіти експертів

Звіти експертів з документації стосовно хімічних, фармацевтичних та біологічних випробувань лікарського препарату, а також стосовно документації про фармако-токсикологічні та клінічні випробування повинні бути підготовлені експертами-фахівцями, зокрема:

експертом-аналітиком - відомості про те, чи відповідає лікарський препарат заявленому складу, із зазначенням та обґрунтуванням методів контролю, які використовуються у виробництві;

експертом-фармакологом або фахівцем з аналогічною експериментальною компетенцією - дані щодо токсичності лікарського препарату та його фармакологічних властивостей;

експертом-клініцистом - висновки про те, чи зміг він переконатися, що ефекти лікарського препарату в осіб, які його приймали, збігаються з відомостями, наданими заявником відповідно до встановлених вимог; що препарат добре переноситься; рекомендації відносно дозувань, результати обговорення протипоказань та побічних реакцій.

При цьому за необхідності експерти мають указати підстави для використання бібліографічних посилань на наукову літературу.

Звіти експертів повинні містити критичну експертизу якості лікарського препарату, досліджень, виконаних на тваринах і за участю людини, а також усі дані, які мають відношення до експертизи. Звіт пишеться таким чином, аби при читанні можна було скласти чітке уявлення про властивості, якість, пропоновані специфікації та методи контролю, про безпечність, ефективність, переваги та недоліки лікарського препарату.

Усі важливі деталі узагальнюються в доповненнях до звітів експертів, за змогою, включаючи дані у формі таблиць та графіків. Звіти експертів та резюме повинні містити чіткі перехресні посилання на інформацію, яка міститься в основній документації.

Кожен експертний звіт повинен готуватися кваліфікованим та досвідченим спеціалістом. Він повинен бути підписаний та датований експертом. До звіту додається коротка інформація про освіту, спеціалізацію та професійний досвід експерта, а також інформація про професійні стосунки між заявником та експертом.

Частина II. Хімічні, фармацевтичні та біологічні
випробування лікарських препаратів

Загальні вимоги

Усі методики випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також пройти перевірку на достовірність. При цьому повинні бути надані результати досліджень з перевірки на достовірність.

Усі процедури випробувань описуються достатньо точно та докладно, аби можна було відтворити їх при проведенні контрольного випробування на запит Центру.

Усі спеціальні прилади та устаткування описуються досить докладно та, за змогою, супроводжуються схемою.

За потреби наводяться склади лабораторних реактивів із зазначенням способу їх приготування.

Якщо методики випробувань описані в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, то їх опис може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

А. Склад (якісні та кількісні характеристики складових речовин)

Документи, що супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, повинні включати опис якісних та кількісних характеристик усіх складових лікарського засобу, а також матеріали щодо фармацевтичної розробки. Зазначені характеристики та документи слід подавати відповідно до наведених нижче вимог.

1. Якісні характеристики

1.1. Під якісними характеристиками усіх складових лікарського препарату мають на увазі зазначення або опис:

активних субстанцій;

допоміжної(них) речовини (речовин) незалежно від її(їх) походження або використовуваної кількості, включаючи барвники, антиоксиданти, консерванти, ад'юванти, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, ароматизатори, смакові добавки тощо;

складових речовин оболонок лікарських препаратів, призначених для внутрішнього застосування або введення пацієнтам в інший спосіб, - капсули, капсули желатинові, капсули ректальні тощо.

На доповнення до цих характеристик має бути надана будь-яка необхідна інформація про первинну упаковку і, у відповідних випадках, про спосіб її укупорення разом з докладними відомостями про пристрої для застосування або введення лікарського препарату, які будуть постачатися разом з лікарським препаратом.

У разі реєстрації субстанції у документах, що супроводжують заяву, мають бути наведені такі відомості:

структурна формула, а також обґрунтовані докази структури, наприклад на основі синтезу та спектральних даних (якщо такі є);

інформація щодо можливої ізомеризації із зазначенням ізомерів або можливості утворення поліморфних модифікацій;

фізико-хімічні та інші властивості, уключаючи біологічну активність;

інформація щодо домішок.

1.2. Для радіофармацевтичних препаратів, до яких уводять радіоактивні мітки після постачання виробником, активною субстанцією вважається та частина складу лікарської форми, яка призначена для перенесення або зв'язування радіонукліда. Наводяться докладні відомості про джерело радіонукліда. Крім того, указуються усі сполуки, які мають першочергове значення для введення радіоактивної мітки.

У джерелі активними субстанціями вважають як первинні, так і вторинні радіонукліди.

2. Узвичаєна термінологія, яку використовують при описі складових речовин лікарського препарату, означає таке:

для субстанцій, які наведені в ДФУ або Європейській фармакопеї, має бути вказана основна назва, яка наведена на початку відповідної монографії, з посиланням на фармакопею;

для інших субстанцій має бути наведена міжнародна непатентована назва, рекомендована ВООЗ, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності - точною науковою (хімічною) назвою; для субстанцій, які не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, мають бути наведені дані про те, яким чином та з чого вони приготовані (за необхідності, ця інформація має бути доповнена відповідними докладними вказівками);

для барвників має бути наведений відповідний код "Е" згідно з Директивою 78/25 ЕЕС про зближення законодавчих положень держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських препаратах.

3. Кількісні характеристики

3.1. Для того аби навести кількісні характеристики активних субстанцій лікарських препаратів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, указати масу кожної активної субстанції або кількість одиниць біологічної дії у розрахунку на одиницю дози або на одиницю маси, або об'єму.

Для субстанцій, які не можна визначити хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці не встановлені, то одиниці біологічної активності повинні бути виражені таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанцій. За змогою має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.

Додатково вказуються:

для ін'єкційних форм: маса та кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції із розрахунку на об'єм препарату в одиничній упаковці, ураховуючи у відповідних випадках об'єм препарату, що використовується після його підготовки для безпосереднього застосування;

для препаратів у формі крапель: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції у кількості крапель, яка відповідає 1 мл або 1 г препарату;

для сиропів, емульсій, гранульованих та інших лікарських форм, призначених для введення у виміряних кількостях: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції на відмірену кількість.

3.2. Якщо активні субстанції присутні у вигляді складних сполук або похідних, то слід визначити їх у кількісному вираженні, указавши їх сумарну масу, а за необхідності - масу активної частини або частин молекули.

3.3. Кількісний вміст активної субстанції, яка є сіллю або гідратом, завжди виражається у перерахуванні на масу активної частини (частин) молекули.

3.4. Вимога виражати вміст активних субстанцій в одиницях маси активних частин, як наведено в пункті 3.3, не може бути застосована до радіофармацевтичних препаратів. Для радіонуклідів радіоактивність виражається в бекерелях на певну дату та, якщо потрібно, на певний час із зазначенням часового поясу. Зазначається вид випромінення.

4. Фармацевтична розробка

4.1. Інформація щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу повинна містити обґрунтування вибору складу, складових речовин та первинної упаковки, а також пояснення щодо призначення допоміжних речовин у готовому лікарському засобі. Обґрунтування має супроводжуватись науковими даними фармацевтичних досліджень. Необхідно зазначити надлишки в процесі виробництва з їх обґрунтуванням. Крім того, мають бути зазначені характеристики технологічного процесу (критичні параметри), які можуть впливати на відтворюваність від серії до серії, функціональні характеристики та якість лікарського засобу. До цього розділу можуть бути включені публікації літературних джерел.

Повинна бути надана інформація щодо придатності системи упаковка/укупорка з точки зору вибору матеріалів, захисту від вологи та світла, сумісності конструкційних матеріалів з лікарським засобом, уключаючи сорбцію контейнером речовин або видалення речовин з контейнера та/або безпечність матеріалів контейнерів.

4.2. Для радіофармацевтичних препаратів має бути додатково наведене обґрунтування хімічної/радіохімічної чистоти та її взаємозв'язок з біорозподілом.

В. Метод виготовлення (опис способу виробництва)

Опис способу виробництва лікарського засобу має надаватися у вигляді проекту технологічного регламенту або у вигляді відомостей про технологію виробництва. Відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні відповідати наведеним нижче вимогам.

Опис способу виробництва складається таким чином, щоб дати адекватний короткий огляд характеру дій, що виконуються під час виробництва лікарського засобу, і повинен містити інформацію про різні стадії виробництва, що дає змогу оцінити, чи можуть процеси, здійснювані при виробництві лікарського засобу, негативно змінювати його компоненти. У разі безперервного виробництва - докладну інформацію про запобіжні заходи, що застосовуються для забезпечення однорідності готової продукції.

З цією метою відомості про технологію виробництва лікарського засобу щонайменше повинні містити:

а) виробничу формулу (згідно з вимогами, наведеними в пункті 1.1 цього розділу);

б) технологічну схему стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.2 цього розділу);

в) опис усіх стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.3 цього розділу);

г) інформацію про експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу, якщо використовується нестандартний спосіб виробництва або якщо він критичний для продукції;

ґ) докладний опис процесів стерилізації та/або процедур забезпечення асептичних умов (для виробництва стерильних лікарських засобів).

1.1. Виробнича формула (рецептура) повинна щонайменше містити таку інформацію:

передбачуваний розмір серії (у разі змінюваного та/або альтернативного розміру серії має бути надане відповідне обґрунтування) та дані, які доводять постійну відповідність готової продукції усім специфікаціям;

назву і кількість усіх використовуваних у ході виробництва речовин, включаючи інгредієнти, які видаляють з продукції під час технологічного процесу, наприклад розчинники. Мають бути також указані речовини, які можуть використовуватися не завжди (наприклад, кислоти і луги для регулювання рН). Для всіх речовин повинні бути надані посилання на стандарти їх якості. Надлишки повинні бути вказані в кількісному вираженні й обґрунтовані в розділі реєстраційного досьє, що описує фармацевтичну розробку (пункт 4.1 розділу А);

для кожного інгредієнта повинні бути вказані верхня і нижня межі прийнятності для дійсної кількості кожної речовини від номінальної кількості у виробничій рецептурі на серію. Для діючих речовин ці межі прийнятності повинні бути в інтервалі від 95% до 105% від номінальної кількості; для допоміжних речовин межі прийнятності в інтервалі від 90% до 110% від номінальної кількості є допустимими без додаткового обґрунтування. Можуть допускатися ширші межі прийнятності, які повинні бути обґрунтовані доказом, що серії зі складом, подібним до значень нижніх і верхніх запропонованих меж прийнятності, продовжують відповідати специфікаціям на готову продукцію. Якщо кількість діючої речовини, яка повинна використовуватися, розраховують з урахуванням дійсного кількісного вмісту в серії цієї діючої речовини (факторизація), то це має бути зазначено. Якщо використовують інші речовини для того, щоб загальна маса серії готової продукції дорівнювала масі, передбаченій у виробничій рецептурі на серію, то це також має бути зазначено.

2. Виробничий процес та його валідація

2.1. Схема стадій технологічного процесу повинна містити:

зазначення стадій та операцій технологічного процесу (уключаючи операції пакування готової продукції);

зазначення, де вихідну сировину і матеріали вводять у процес;

зазначення критичних стадій (операцій) технологічного процесу, а також точки проведення контролю процесу, випробувань проміжної продукції або контролю готової продукції;

при реєстрації субстанції повинна бути наведена схема синтезу із зазначенням молекулярних формул, маси, діапазонів виходів, хімічної структури вихідних інгредієнтів, проміжної продукції, реактивів, самої субстанції (включаючи стереохімію), режимів роботи та розчинників (там, де це можливо).

2.2. Опис усіх стадій технологічного процесу має бути достатній для експертизи того, чи можуть ці процеси негативно вплинути на якість лікарського засобу під час виробництва. Опис виробничого процесу, уключаючи упаковку, повинен відображати послідовність стадій і масштаб виробництва. Представлена інформація повинна свідчити про те, що з високим ступенем вірогідності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції. Для цього:

нові (нестандартні) процеси або технології та операції з пакування, які безпосередньо впливають на якість лікарського препарату, мають бути описані більш детально. Має бути вказане обладнання, щонайменше його вид (наприклад, барабанний змішувач, гомогенізатор на лінії) і у відповідних випадках робочі параметри. Надана інформація повинна свідчити про те, що з високою мірою імовірності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції;

для стадій (операцій) процесу необхідно вказати відповідні параметри, такі як час, температура або рН. Числові значення взаємопов'язаних параметрів повинні бути представлені як очікуваний діапазон. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані. У деяких випадках необхідно вказувати умови навколишнього середовища (наприклад, низька вогкість для шипучого препарату);

заява про дозвіл альтернативних стадій виробничого процесу (наприклад, два альтернативних способи стерилізації контейнерів) повинна супроводжуватися доказом, що всі процеси, які пропонуються, постійно забезпечуватимуть виробництво готової продукції відповідно до специфікацій;

повинні бути описані точки проведення контролю в процесі виробництва і відповідні межі прийнятності. Так мають бути надані критерії прийнятності і випробування (з обґрунтуванням, уключаючи експериментальні дані), що виконуються на критичних етапах виробничого процесу для гарантії того, що процес є контрольованим. Потрібно також надати інформацію про якість і контроль проміжної продукції, що виділяється під час виробництва;

має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції.

3. Для наборів радіофармацевичних препаратів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського препарату.

Для радіонуклідів наводяться пов'язані з ними ядерні реакції.

С. Методи контролю вихідного матеріалу

1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського препарату та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки відповідно до пункту 1 розділу А.

У разі, якщо активна субстанція, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або активна субстанція описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для адекватного контролю її якості, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо до Центру виробником активної субстанції. Однак у такому разі виробник активної субстанції надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський препарат. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.

Документи та характеристики, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.

До характеристик та документів, які супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, уключаються результати випробувань, пов'язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для активних субстанцій. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче.

1.1. Вихідні речовини, наведені у фармакопеях

Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх субстанцій, які в них зазначені.

Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.

Барвники повинні відповідати вимогам, установленим МОЗ України.

Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред'являються цією фармакопеєю.

Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості субстанції, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.

Центр надає інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.

Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї третьої сторони; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, при потребі, документи перевірки правильності вказаних в монографії методик випробувань.

1.2. Вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях

Якщо складова речовина не наведена у фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:

а) назва речовини (відповідно до вимог пункту 2 розділу А); наводяться усі торгові або наукові синоніми;

б) опис субстанції у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо субстанцію можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики субстанції, постійної як за складом, так і за дією;

в) методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні субстанції, так і у формі методик для рутинних випробувань;

г) тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, при потребі, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими субстанціями, до яких має відношення заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського препарату або викривити результати аналітичних випробувань;

ґ) для складних субстанцій рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли субстанції містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;

д) при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;

е) для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;

є) зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, при необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань.

1.3. Фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність

При загальному описі характеристик активних субстанцій, від яких може залежати біодоступність лікарського препарату, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:

кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;

розмір часток (у відповідних випадках - після їх розпилення);

стан сольватації;

коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення рК та рН).

Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за останнім пунктом.

2. Для радіофармацевтичних препаратів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення.

3. При реєстрації субстанції повинні бути надані:

перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні субстанції (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;

інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;

інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).

D. Методи контролю проміжних продуктів (контрольні випробування на проміжних стадіях виробничого процесу)

У матеріалах реєстраційного досьє мають міститися докладні відомості про контрольні випробування продукту на проміжних стадіях виробничого процесу з метою забезпечення сталості технічних характеристик та технологічного процесу.

Ці випробування мають більше значення для контролю відповідності лікарського препарату його складу, коли у виключних випадках заявник пропонує для випробувань готової продукції аналітичний метод, який не передбачає кількісного визначення усіх активних субстанцій (або усіх допоміжних складових речовин, до яких пред'являються ті самі вимоги, що й до активних субстанцій). Це застосовується і в разі, коли контроль якості готової продукції залежить від контрольних випробувань, які виконуються в процесі виробництва, особливо якщо лікарський препарат, переважно, характеризують за способом його одержання.

Для лікарських засобів тваринного походження заявник повинен продемонструвати, що лікарський засіб тваринного походження виготовлений в умовах, що зводять до мінімуму ризик передачі губчатої енцефалопатії.

E. Методи контролю готового лікарського засобу (контрольні випробування готової продукції)

1. При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського препарату належать усі одиниці даної лікарської форми, які були виготовлені з однієї кількості сировини і підлягали однаковій послідовності виробничих операцій та/або стерилізації, або при безперервному технологічному процесі всі одиниці готової продукції, виготовлені за певний час.

У реєстраційному досьє повинна міститися специфікація, згідно з якою заявник (виробник) здійснює контроль якості цього лікарського засобу. У специфікації повинні бути зазначені всі випробування, які регулярно виконуються для кожної серії готової продукції. Для випробувань, які виконуються нерегулярно, указується частота їх проведення. Також указуються граничні значення характеристик показників для продукції, що випускається.

Матеріали реєстраційного досьє (специфікації) повинні включати докладні відомості про контрольні випробування готового препарату, які проводяться на етапі видачі дозволу на випуск. Вони повинні відповідати вимогам, наведеним нижче в цьому пункті, та включати:

загальні характеристики готової продукції (визначені в пункті 1.1);

ідентифікацію та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) (визначені в пункті 1.2);

ідентифікацію та кількісне визначення допоміжних речовин (визначені в пункті 1.3);

випробування безпечності (визначені в пункті 1.4);

вимоги до пакування лікарського препарату (визначені в пункті 1.5).

Положення монографій ДФУ або Європейської фармакопеї на лікарські форми та радіофармацевтичні препарати застосовуються до всіх визначених у них препаратів.

Якщо використовуються методи випробувань та граничнодопустимі величини, відмінні від наведених у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, то наводяться докази того, що готовий препарат при випробуванні відповідно до вимог цих монографій відповідає фармакопейним вимогам, які пред'являються до якості відповідної лікарської форми.

1.1. Загальні характеристики готової продукції

Випробування готової продукції завжди включають і певні випробування її загальних показників якості. Ці випробування залежно від вимог ДФУ або Європейської фармакопеї пов'язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними і мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких як щільність, рН, показник заломлення тощо. Заявник у кожному конкретному випадку вказує на норми і граничнодопустимі значення для кожної з цих характеристик.

Докладно описуються умови проведення випробувань, обладнання/прилади, які використовуються, та норми, якщо вони не наведені в монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї і якщо описані у фармакопеях методи не застосовуються.

Крім того, тверді лікарські форми, призначені для приймання внутрішньо, підлягають дослідженню in vitro для визначення ступеня вивільнення та розчинення активної субстанції або субстанцій; такі дослідження здійснюються також у тих випадках, коли введення препарату відбувається в інший спосіб, якщо Центр вважатиме це за необхідне.

1.2. Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій)

Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) проводиться або на усередненій репрезентативній пробі, відібраній з виробленої серії, або на певній кількості одиниць дозування, які аналізуються окремо.

Максимально припустиме відхилення вмісту активної субстанції в готовому препараті на момент його виробництва не повинно перевищувати +-5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.

На основі проведених випробувань стабільності виробник повинен запропонувати та обґрунтувати граничнодопустиму кількість активної субстанції в готовому препараті аж до закінчення рекомендованого терміну зберігання.

В окремих виключних випадках, якщо препарат має особливо складний склад і кількісне визначення активних субстанцій, яких багато або які присутні в дуже малих кількостях, потребує проведення складних досліджень, що важко виконати для кожної виробленої серії, то кількісне визначення одного або декількох активних інгредієнтів, які містяться у готовому препараті, можна не проводити за умови, що такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу. Це положення може не розповсюджуватися на визначення характеристик цих речовин. Така спрощена методика повинна бути доповнена методом кількісної експертизи, яка дає змогу встановити відповідність лікарського препарату, що надійшов у продаж, його специфікаціям.

Якщо фізико-хімічні методи не можуть надати адекватну інформацію про якість препарату, обов'язково проводиться кількісне визначення біологічними методами in vivo та in vitro. За змогою при таких дослідженнях використовуються стандартні речовини і статистичний аналіз, який дає змогу визначити довірчі границі. Якщо такі випробування неможливо виконати щодо готового препарату, їх проводять на проміжній стадії якомога ближче до закінчення виробничого процесу.

Якщо відповідно до докладних відомостей, наведених у розділі В, показано, що при виробництві лікарського препарату використовують значний надлишок активної субстанції, то опис контрольних випробувань готової продукції повинен включати хімічне, а за необхідності й фармако-токсикологічне, вивчення змін, яким була піддана ця активна субстанція, а також, можливо, визначення характеристик та/або кількісне визначення продуктів розкладання.

1.3. Ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин

Допоміжні речовини настільки, наскільки це необхідно, піддаються тестам на тотожність.

Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному в додатку до Директиви Ради 78/25/ЕЕС.

Для консервантів обов'язкові випробування щодо визначення верхньої та нижньої меж умісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов'язковим є визначення верхньої межі. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність активної субстанції, то обов'язковим є визначення верхньої та нижньої меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими адекватними випробуваннями.

1.4. Випробування безпечності

Крім фармако-токсикологічних випробувань, які надаються разом із заявою про державну реєстрацію, в аналітичних документах наводяться докладні відомості про випробування безпечності, такі як визначення стерильності, бактеріальних ендотоксинів, пірогенності та місцевої переносності на тваринах, мікробіологічної чистоти у тих випадках, коли випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості препарату.

Для радіофармацевтичних препаратів описуються чистота радіонуклідів, радіохімічна чистота та специфічна активність. Відхилення від значення радіоактивності, указаного на етикетці, не повинно перевищувати +-10%. Для джерел потрібні докладні відомості про випробування первинних та вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів повинні бути передбачені випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.

Для наборів специфікації на готовий препарат включають випробування характеристик препарату після введення радіоактивної мітки.

Повинен бути передбачений відповідний контроль радіохімічної чистоти та чистоти радіонуклідів міченої сполуки. Необхідно проводити якісне та кількісне визначення будь-якої речовини, яка має суттєве значення для введення радіоактивної мітки.

1.5. Вимоги до упаковки

Повинен бути наведений опис системи упаковка/укупорка, уключаючи зазначення матеріалів, з яких виготовлений кожний компонент первинної упаковки, а також зазначена специфікація для контролю їх якості.

Для нефункціональних компонентів вторинної упаковки (наприклад, для тих, що не забезпечують додаткового захисту) достатньо наводити лише скорочений опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки повинна бути наведена докладна інформація.

F. Стабільність (випробування стабільності)

1. У документах реєстраційного досьє наводиться нижчезазначена інформація. Наводяться опис досліджень, на підставі яких заявник визначив пропонований термін зберігання, рекомендовані умови зберігання та специфікації на момент закінчення терміну зберігання.

Якщо в готовому препараті можливе утворення продуктів розпаду, то заявник повинен указати ці продукти розкладання та навести методи визначення їх характеристик та методики випробувань.

Висновки містять результати аналізів, які обґрунтовують пропонований термін зберігання при рекомендованих умовах зберігання і специфікації на готовий препарат на час закінчення терміну зберігання при цих рекомендованих умовах зберігання.

Указується граничнодопустимий рівень продуктів розпаду на момент закінчення терміну зберігання.

Якщо можливий ризик взаємодії лікарського препарату з первинною упаковкою, особливо в разі ін'єкційних препаратів або аерозолів для системного застосування, то надаються результати досліджень з цього питання.

2. Для радіофармацевтичних препаратів необхідно наводити інформацію щодо стабільності джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів та препаратів, які містять радіоактивну мітку. Слід задокументовувати стабільність під час використання радіофармацевтичних препаратів у багатодозових флаконах.

G. Біодоступність/біоеківалентність

Наводяться дані щодо біодоступності/біоеквівалентності або даються посилання на відповідні розділи частини IV реєстраційного досьє (при потребі). У цьому разі відповідні розділи частини IV мають бути включені до складу реєстраційного досьє.

Частина III. Фармакологічна та токсикологічна
документація

1. Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до наведених нижче вимог.

Держава забезпечує відповідність досліджень безпечності лікарських препаратів положенням належної лабораторної практики.

Токсикологічні та фармакологічні випробування повинні визначити:

а) потенційну токсичність лікарського препарату та будь-які небезпечні або побічні токсичні ефекти, які можуть спостерігатися у людини при додержанні рекомендованих умов застосування лікарського препарату; ця експертиза повинна бути проведена з урахуванням відповідних патологічних станів;

б) фармакологічні властивості лікарського препарату з урахуванням взаємозв'язку його якісних та кількісних характеристик з рекомендованими умовами застосування у людини. Усі результати повинні бути достовірними та загальнозастосовуваними. При плануванні експериментальних досліджень, а також при оцінці одержаних даних використовуються відповідні методи математичної та статистичної обробки результатів.

Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про потенційний терапевтичний ефект лікарського препарату.

2. Якщо лікарський препарат призначений для місцевого застосування, необхідно провести дослідження системної абсорбції, а також урахувати можливість застосування препарату на ушкоджених ділянках шкіри та його всмоктування через інші відповідні поверхні. Тільки в тому випадку, коли доведено, що системна абсорбція в даних умовах незначна, можна не досліджувати системну токсичність у разі використання повторних доз та фетотоксичність, а також вплив на репродуктивну функцію.

Однак, якщо в ході досліджень терапевтичної ефективності відзначається системне всмоктування препарату, слід провести дослідження токсичності на тваринах, а за необхідності - фетотоксичності.

У всіх випадках необхідно з особливою увагою проводити дослідження місцевої переносності після застосування повторних доз препарату, включаючи гістологічні дослідження; досліджувати ймовірність сенсибілізації та наявність можливої канцерогенної дії у випадках, передбачених розділом IIЕ даної частини додатка.

3. Для біологічних лікарських препаратів, таких як лікарські препарати, одержані з крові або плазми крові людини, вимоги цієї частини даного додатка повинні бути адаптовані до конкретного препарату; таким чином, заявник повинен обґрунтувати виконану програму випробувань препарату.

При плануванні програми випробувань необхідно також взяти до уваги таке:

усі випробування, які потребують повторного введення препарату, необхідно планувати з урахуванням імовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;

слід розглянути питання про проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної та перинатальної токсичності, а також можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є неактивні субстанції, то можна не проводити дослідження, якщо доведено, що ці компоненти видалені з препарату.

4. Для радіофармацевтичних препаратів вважається, що токсичність може бути пов'язана з дозою радіоактивного випромінення. При діагностиці це є наслідком застосування даних препаратів, при терапії - необхідною властивістю. При оцінці безпечності та ефективності радіофармацевтичних препаратів ураховуються їх застосування та дані дозиметрії. Повинен бути задокументований вплив випромінення на органи та тканини. Визначення дози випромінення, що поглинається, проводиться відповідно до прийнятої міжнародної системи залежно від особливостей способу введення цих препаратів.

5. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.

6. Якщо існує імовірність значного розпаду лікарського препарату в процесі його зберігання, то слід розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розкладання.

II. Проведення випробувань

А. Токсичність

1. Дослідження токсичності при однократному введенні

Це дослідження призначене для якісного та кількісного вивчення гострих токсичних реакцій, які можуть виникнути після однократного введення активної субстанції або субстанцій, які містяться в лікарському препараті, у тих пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони присутні в готовому лікарському препараті.

Дослідження гострої токсичності слід виконувати на двох або більше видах ссавців, які належать до вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови обґрунтування причин для прийняття такого рішення. Зазвичай використовується не менше двох різних способів уведення, один з яких ідентичний або подібний до того, який рекомендується для введення препарату людині, а інший забезпечує системну дію речовини.

При дослідженні вивчаються різні ознаки токсичності, уключаючи місцеві реакції. Період нагляду за досліджуваними тваринами повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і зазвичай становить близько 14 діб, але не менше 7, однак не слід прирікати тварин на тривалі страждання. Необхідно провести розтин тварин, загиблих в період нагляду, і всіх тварин, які вижили до закінчення терміну нагляду, а також гістологічне дослідження будь-якого органу, макроскопічні зміни якого були виявлені при розтині. У ході досліджень на тваринах слід одержати максимальну кількість інформації.

Дослідження токсичності при однократному введенні слід проводити таким чином, аби знайти ознаки гострої токсичності та з'ясувати причину загибелі тварини. У тварин відповідних видів слід провести кількісну експертизу приблизної величини летальної дози та одержати інформацію про залежність ефекту від дози, однак при цьому високого ступеня точності не потрібно.

Ці дослідження можуть дати уявлення про ймовірні прояви гострого передозування у людини та бути корисними для планування досліджень токсичності при введенні тваринам відповідних видів повторних доз.

У разі комбінації активних субстанцій дослідження виконується таким чином, аби визначити наявність або відсутність ефекту підсилення токсичності, а також знайти нові токсичні ефекти.

2. Дослідження токсичності при повторному введенні (підгостра або хронічна токсичність)

Дослідження токсичності при введенні повторних доз призначені для виявлення фізіологічних та/або патолого-анатомічних змін, спричинених повторним уведенням досліджуваної субстанції або комбінації активних субстанцій, та для визначення залежності цих змін від дози.

Як правило, бажано провести два види випробувань: одне короткострокове (протягом 2-4 тижнів), інше - тривале. Тривалість останнього повинна залежати від умов клінічного застосування. Його мета - експериментальне визначення нетоксичного діапазону доз препарату, а звичайна тривалість - 3-6 місяців.

Якщо лікарський препарат призначений лише для однократного введення пацієнту, то можна провести лише одне випробування тривалістю від 2 до 4 тижнів.

Однак, коли дослідник, виходячи з передбачуваної тривалості застосування лікарського препарату в людини, уважає, що тривалість дослідження можна скоротити або збільшити щодо вказаної вище, таке рішення необхідно обґрунтувати.

Має бути надано також обґрунтування доз.

Дослідження токсичності при введенні повторних доз слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір способу введення препарату залежить від рекомендованого терапевтичного застосування та можливості системної абсорбції лікарського препарату. Слід чітко обумовити метод та частоту введення доз.

Максимальну дозу слід підбирати таким чином, аби можна було виявити шкідливий вплив препарату. Тоді нижчі дози допоможуть визначити переносність лікарського препарату для тварин.

При плануванні експерименту бажано, а в разі проведення досліджень на дрібних гризунах - обов'язково, щоб експеримент та методики контролю відповідали масштабам проблеми, що вивчається, та дали змогу визначити довірчі межі.

Експертиза токсичних ефектів повинна базуватися на вивченні поведінки тварин та їх зросту, гематологічних та біохімічних дослідженнях, особливо тих, що мають відношення до механізмів виведення препарату, а також на даних розтину та супутніх гістологічних дослідженнях. Вибір та об'єм кожної групи досліджень залежать від видів використовуваних тварин і сучасних наукових даних, наявних на момент їх проведення.

Якщо препарат представлений новою комбінацією відомих субстанцій, які вже досліджені у відповідності до вимог, дослідник може внести необхідні зміни в методику проведення тривалих випробувань, обґрунтувавши такі зміни. Виняток становлять випадки, коли при дослідженні гострої або підгострої токсичності виявлені нові токсичні ефекти або їх потенціювання.

В. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)

Якщо внаслідок проведення інших випробувань одержані будь-які дані, які вказують на те, що препарат може спричиняти шкідливий вплив на потомство або порушувати чоловічу або жіночу репродуктивну функцію, слід провести відповідні випробування.

С. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

Ці дослідження спрямовані на виявлення токсичного та особливо тератогенного ефектів, які спостерігаються на стадії розвитку організму після запліднення внаслідок уведення досліджуваного лікарського препарату самкам у період вагітності.

Хоча до теперішнього часу такі випробування мали лише обмежене прогностичне значення щодо прийнятності даних результатів для людини, вважається, що вони дають важливу інформацію при виявленні токсичних ефектів, таких як резорбція та інші аномалії.

Відмова від проведення таких випробувань у зв'язку з тим, що лікарський препарат не призначений для жінок дітородного віку або з якихось інших причин, повинна бути відповідним чином обґрунтована.

Вивчення ембріональної/фетальної токсичності, як правило, слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в пери- та постнатальний період слід проводити як мінімум на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського препарату в певного виду тварин подібний до такого в людини, для досліджень краще використовувати даний вид тварин. Бажано, аби один з використовуваних видів тварин відповідав тому виду, на якому проводились дослідження токсичності при введенні повторних доз препарату.

Особливості випробування (кількість тварин, кількість препарату, що вводиться, вибір часу введення та критерії експертизи результатів) залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви та ступеня статистичної достовірності результатів.

D. Мутагенний потенціал

Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін, які досліджувана речовина може спричинити в генетичному матеріалі індивідів або в клітинах та які можуть призвести до постійної та спадкоємної відміни нащадків від своїх пращурів. Проведення таких досліджень обов'язкове при вивченні будь-якої нової речовини.

Об'єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.

Е. Канцерогенний потенціал

Проведення випробувань з метою виявлення канцерогенної дії, як правило, потрібне:

а) для речовин, які подібні за хімічною будовою з відомими канцерогенами або канцерогенними сполуками;

б) для речовин, які при проведенні тривалих токсикологічних випробувань спричинили підозрілі зміни;

в) для речовин, у яких під час вивчення мутагенної активності або при проведенні короткострокових випробувань на канцерогенність були одержані підозрілі результати.

Проведення таких випробувань може знадобитися також для речовин, які входять до складу лікарського препарату, який передбачається регулярно приймати протягом тривалого періоду життя пацієнта.

При визначенні особливостей проведення випробувань ураховується сучасний рівень наукових знань на момент подання заяви.

F. Фармакодинаміка

Фармакодинаміка вивчає зміни функцій фізіологічних систем, які спричиняє лікарський препарат, незалежно від того, чи є ці функції нормальними або модифікованими з метою експерименту.

Таке вивчення повинно включати два різних підходи.

По-перше, необхідно адекватно описати всі види дії препарату, на підставі яких рекомендується його терапевтичне застосування. Результати повинні бути надані в кількісному вираженні (наприклад, за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект тощо) та за можливості зіставлені з даними, одержаними при вивченні речовини з відомою активністю. Якщо в заяві стверджується, що терапевтична ефективність досліджуваної речовини вище, то слід продемонструвати статистично достовірну різницю між ефектами.

По-друге, дослідник повинен надати загальну фармакологічну характеристику речовини та посилання на побічні реакції. Повинні бути досліджені основні функції фізіологічних систем. Чим ближчі дози, що спричиняють побічні явища, до доз, які спричиняють основний терапевтичний ефект, у зв'язку з яким речовину планується застосовувати, тим більшою повинна бути глибина такого дослідження.

Експериментальні методики (за винятком стандартних методик) повинні бути описані так докладно, аби їх можна було відтворити, а дослідник зміг установити їх обґрунтованість. Необхідно зрозуміло викласти експериментальні результати та довести їх статистичну достовірність.

Слід вивчити всі кількісні зміни реакцій організму, які виникають при повторному введенні субстанції, за винятком окремих випадків, які переконливо обґрунтовані.

Вивчення комбінацій активних речовин повинно ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на характері терапевтичної дії препарату.

У першому випадку дослідження з вивчення фармакодинаміки демонструють ті взаємодії, які роблять таку комбінацію значущою для терапевтичного застосування.

У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження встановлюють, чи можливо довести в експериментах на тваринах терапевтичну ефективність такої комбінації речовин. Крім того, ще й значущість будь-якого відміченого побічного явища.

Якщо комбінований препарат включає нову активну речовину, її слід попередньо ретельно вивчити.

G. Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження мають на увазі вивчення усіх процесів, які відбуваються з активною речовиною в організмі, та охоплюють вивчення її всмоктування, розподіл, біотрансформацію та виведення.

Дослідження цих різних етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і за допомогою вивчення фактичної фармакодинамічної активності активної речовини.

Інформація щодо розподілу речовини та її елімінації (тобто щодо біотрансформації та виведення) потрібна в тих випадках, коли ці дані необхідні при визначенні дози препарату для людини. Вона повинна бути одержана і для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо), і для речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, різних діагностичних засобів тощо).

Дослідження фармакокінетики фармакологічно активних речовин є обов'язковим.

Можна не проводити дослідження фармакокінетики нової комбінації відомих речовин, кожна з яких вже вивчена відповідно до положень цього Порядку, якщо таке рішення обґрунтоване результатами випробувань токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.

Н. Місцева переносність

Дослідження місцевої переносності проводиться з метою вивчення впливу лікарського препарату (як активних, так і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, які можуть контактувати з препаратом унаслідок його введення при клінічному застосуванні. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив уведення або чисто фізико-хімічних впливів препарату від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

I. Добре вивчене медичне застосування

Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського препарату добре вивчені при застосуванні, а також мають прийнятний рівень безпечності, застосовуються такі особливі правила:

а) До чинників, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити добре вивчене медичне застосування складових речовин лікарського препарату, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини; ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображеного в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових оцінок. Отже, для визначення "добре вивчене медичне застосування" різних речовин можуть знадобитися різні періоди часу. Однак у будь-якому випадку період часу, необхідний для визначення "добре вивчене медичне застосування" складової речовини лікарського препарату, повинен становити не менше 10 років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, яку надає заявник, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпечності, включаючи огляд відповідної літератури або посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах до та після реєстрації, а також опублікованої наукової літератури стосовно досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та зокрема порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного характеру, так і негативного.

в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може бути доведений прийнятний рівень безпечності, незважаючи на відсутність деяких випробувань.

г) У звіті експерта повинно бути наведене пояснення доречності будь-яких представлених даних про препарат, який відрізняється від того, що проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на існуючу різницю, розглядати досліджуваний препарат як аналогічний до вже зареєстрованого препарату.

ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших препаратів, які містять ті самі складові, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.

Частина IV. Клінічна документація

Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до зазначених нижче вимог.

До клінічних випробувань належить будь-яке систематичне вивчення лікарського препарату на людині (на пацієнтах або здорових добровольцях) з метою знайти або підтвердити його вплив на організм, виявити будь-яку побічну реакцію на досліджуваний препарат та вивчити його всмоктування, розподіл, метаболізм та виведення для встановлення ефективності та безпечності лікарського препарату.

Експертиза заяви про реєстрацію базується на даних клінічних випробувань, у тому числі клінічних фармакологічних досліджень, спланованих з метою визначити ефективність та безпечність лікарського препарату при звичайних умовах його застосування з урахуванням терапевтичних показань для застосування у людини. Терапевтична користь препарату повинна переважати потенційний ризик.

А. Загальні вимоги

Документація щодо клінічних випробувань повинна дати змогу скласти достатньо обґрунтований та науково достовірний висновок про те, що лікарський препарат задовольняє критерії, на підставі яких видається торгова ліцензія. Головна вимога полягає у тому, щоб були надані результати всіх клінічних випробувань як позитивного, так і негативного характеру.

Перед проведенням клінічних випробувань завжди необхідно проводити адекватні фармакологічні та токсикологічні випробування на тваринах відповідно до вимог частини III цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними на підставі проведених фармакологічних та токсикологічних випробувань. Отже, заявник повинен надати досліднику до початку клінічних випробувань принаймні брошуру дослідника, яка містить усю відому необхідну інформацію, у тому числі: хімічні, фармакологічні та біологічні дані; токсикологічні, фармакокінетичні та фармакодинамічні дані, одержані в експериментах на тваринах; результати раніше проведених клінічних випробувань разом з даними, достатніми для обґрунтування характеру, обсягу та тривалості планованих випробувань. На вимогу Центру необхідно надати повні звіти про фармакологічні та токсикологічні випробування. До початку клінічних випробувань препаратів людського або тваринного походження необхідно вжити заходів для забезпечення безпечності щодо передачі патогенних мікроорганізмів.

В. Проведення випробувань

1.1. Планування та проведення усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень з біодоступності та біоеквівалентності, а також звітність повинні відповідати нормам належної клінічної практики.

1.2. Усі клінічні випробування слід проводити відповідно до етичних принципів, установлених в останній редакції Гельсінкської Декларації. Необхідно одержати та документально оформити добровільну інформовану згоду кожного досліджуваного на участь у дослідженні.

1.3. Спонсор та/або дослідник надають протокол клінічного випробування (у тому числі методик статистичної обробки результатів), інформаційні матеріали та документацію на розгляд відповідного етичного комітету. Не можна починати клінічні випробування без одержання письмового висновку етичного комітету.

1.4. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічних випробувань повинні виконуватись відповідно до попередньо встановлених письмових стандартних операційних процедур (далі - СОП).

1.5. Відповідальність за клінічні випробування радіофармацевтичних препаратів повинен нести лікар, який має дозвіл застосовувати радіонукліди з медичною метою.

2. Зберігання документації

Заявник уживає заходів для належного зберігання документації:

а) Дослідник забезпечує зберігання ідентифікаційних кодів пацієнтів протягом не менше 15 років після завершення або дострокового припинення випробувань.

б) Файли пацієнтів та інша первинна документація зберігаються протягом максимально допустимого часу в лікарні, медичному закладі або в дослідника.

в) Спонсор або інші власники даних зберігають усю іншу документацію про проведені клінічні випробування лікарських препаратів протягом усього терміну дії торгової ліцензії. Ця документація включає:

протокол, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови, за яких воно проводилося та контролювалося, докладні дані про досліджуваний препарат, препарат порівняння та/або плацебо;

стандартні операційні процедури;

усі письмові висновки за протоколами та стандартними операційними процедурами;

брошуру дослідника;

дані, що надаються досліднику;

індивідуальні реєстраційні форми для кожного досліджуваного;

завершальний звіт;

результат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є).

Завершальний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом 5 років після закінчення терміну дії торгової ліцензії.

Будь-яка зміна власника даних документується.

Усі дані та документи надаються на запит Центру.

С. Надання результатів

1. Докладні звіти про кожне клінічне випробування повинні містити детальні відомості, достатні для складання об'єктивної думки про нього:

протокол випробування, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови проведення та контролю випробування, а також особливості досліджуваного лікарського препарату;

сертифікат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є);

список дослідників із зазначенням їх прізвищ, адрес, посад, кваліфікації та клінічних обов'язків, зазначенням країни, у якій проводилося випробування, а також зібраної інформації про кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальних реєстраційних форм кожного досліджуваного;

завершальний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентрових випробуваннях - усіма дослідниками або дослідником-координатором (відповідальним дослідником).

2. Вищеперелічені докладні звіти про клінічні випробування направляються до Центру. За домовленістю з ними заявник може не подавати частину документації. У разі запиту надається повна документація.

3. Клінічні спостереження повинні бути резюмовані для кожного випробування із зазначенням:

а) кількості хворих, які отримали лікування, та їх статі;

б) критеріїв відбору до груп та вікового розподілу в групах досліджуваних пацієнтів та контрольних групах;

в) кількісті пацієнтів, передчасно виключених з випробувань, із зазначенням причин, з яких їх участь у випробуванні було перервано;

г) при проведенні контрольованих випробувань за вищеперелічених умов - переліку осіб, які складали контрольну групу:

тих, що не отримували лікування;

отримували плацебо;

отримували інший лікарський препарат з відомим терапевтичним ефектом;

тих, що отримували інше, немедикаментозне лікування;

ґ) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

д) особливостей щодо пацієнтів, які можуть належати до груп ризику, наприклад людей похилого віку, дітей, жінок у період вагітності або менструації, пацієнтів, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливого підходу;

е) параметрів та критеріїв експертизи ефективності та результатів з урахуванням цих параметрів або критеріїв;

є) статистичної експертизи результатів, якщо цього вимагає дизайн випробування та наявність перемінних чинників.

4. Дослідник у висновках за експериментальними даними повинен висловити свою думку про безпечність лікарського препарату в умовах його звичайного застосування; про його переносність, ефективність; указує будь-яку корисну інформацію, яка стосується показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування; особливі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватись при лікуванні; клінічні симптоми передозування. При наданні результатів багатоцентрових досліджень відповідальний дослідник у своїх висновках від імені всіх центрів, які проводили дослідження, складає висновок щодо безпечності та ефективності досліджуваного препарату.

5. Крім того, дослідник завжди відзначає свої спостереження щодо:

а) будь-яких ознак звикання, залежності або виникнення синдрому відміни лікарського препарату;

б) будь-яких лікарських взаємодій, які спостерігались при одночасному введенні препарату з іншими лікарськими препаратами;

в) критеріїв, які слугували підставою для виключення окремих пацієнтів з випробування;

г) будь-яких випадків смерті, які були відмічені під час проведення випробування або в період наступного нагляду.

6. Докладні звіти про нову комбінацію лікарських субстанцій повинні бути аналогічними документації, яка необхідна при вивченні нових лікарських препаратів, також у них повинні бути обґрунтовані безпечність та ефективність цієї комбінації.

7. Повну або часткову відсутність даних необхідно обґрунтувати. При одержанні непередбачених результатів під час випробувань слід провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні випробування та дати їм оцінку.

Якщо лікарський препарат призначений для тривалого застосування, необхідно надати докладні звіти щодо будь-яких змін фармакологічної дії після призначення повторних доз препарату, а також відносно встановленої тривалості курсу приймання лікарського препарату.

D. Клінічна фармакологія

1. Фармакодинаміка

Слід показати наявність взаємозв'язку фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:

залежність "доза-ефект" та її зміни в часі;

обґрунтування доз та способу введення;

механізм дії (якщо це можливо).

Необхідно описати фармакодинамічну дію, яка не має відношення до ефективності.

Сам по собі доказ наявності фармакодинамічних ефектів лікарського препарату в людини не може бути достатньою підставою для того, щоб зробити висновки відносно якого-небудь конкретного ймовірного терапевтичного ефекту.

2. Фармакокінетика

Дається опис таких фармакокінетичних характеристик:

усмоктування (швидкість та ступінь);

розподіл;

метаболізм;

виведення.

Описуються клінічно значущі особливості, у тому числі значення одержаних даних щодо кінетики препарату для визначення режиму його дозування, особливо щодо пацієнтів, які входять до групи ризику, а також відмінності фармакокінетики в людини від кінетики лікарського препарату, що спостерігалася в доклінічних випробуваннях на тваринах.

3. Лікарські взаємодії

Якщо лікарський препарат при рекомендованому застосуванні, як правило, буде вводитися водночас з іншими лікарськими препаратами, надаються докладні звіти про випробування, проведені з метою виявлення можливої зміни фармакологічної дії при їх сумісному введенні.

Якщо виявлені фармакодинамічні/фармакокінетичні взаємодії активної речовини з іншими лікарськими препаратами або іншими речовинами, наприклад алкоголем, кофеїном, табаком або нікотином, які можуть вживатися водночас, або якщо такі взаємодії вірогідні, то їх слід описати та обговорити, особливо з точки зору клінічної значущості і у зв'язку із заявленими взаємодіями у тексті короткої характеристики лікарського препарату.

Е. Біодоступність/біоеквівалентність

Експертизу біодоступності слід проводити в усіх необхідних випадках, наприклад, якщо терапевтична доза близька до токсичної або якщо в ході попередніх випробувань виявлені відхилення, які можуть бути обумовлені фармакінетичними властивостями, наприклад варіабельність усмоктування.

Крім того, вивчення біодоступності проводиться, якщо необхідно довести біоеквівалентність для тих лікарських препаратів, які вказані в пункті 6.3 цього Порядку.

F. Клінічна ефективність та безпечність

1. Як правило, клінічні випробування проводяться у вигляді контрольованих клінічних випробувань та, за можливості, рандомізованих; будь-яка інша схема їх проведення повинна бути обґрунтована. Характер лікування в контрольних групах може варіювати від випадку до випадку та залежати також від етичних норм; тому в окремих випадках доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського препарату не з дією плацебо, а з терапевтичною ефективністю уже відомого лікарського препарату.

За будь-якої можливості й особливо у тих випадках, коли при проведенні випробувань дію лікарського препарату не можна об'єктивно виміряти, необхідно вжити заходів для того, аби уникнути систематичної помилки при проведенні випробувань, у тому числі використовувати методи сліпих досліджень та рандомізації.

2. У протоколі випробувань слід ретельно описати статистичні методи, які використовуватимуть, навести кількість пацієнтів та критерії їх включення у випробування (у тому числі розрахунки статистичної потужності випробувань), рівень значущості та опис статистичної одиниці (одиниці відбору). Необхідно документувати заходи, ужиті для запобігання систематичній помилці, особливо методи рандомізації. Не можна вважати, що включення у випробування великої кількості досліджуваних осіб є адекватною заміною контрольованого випробування, яке правильно проводиться.

3. Якщо клінічні звіти з ефективності та безпечності лікарського препарату за умови додержання рекомендацій щодо його застосування недостатньо обґрунтовані з наукової точки зору, вони не можуть бути прийняті як достовірні докази.

4. Значущість даних щодо ефективності та безпечності лікарського препарату за умови додержання рекомендацій щодо його застосування суттєво зросте, якщо вони одержані декількома компетентними дослідниками, які працюють незалежно один від одного.

5. В експертному звіті необхідно обговорити, якою мірою різні випробування дають змогу оцінити безпечність, а також значущість методів її експертизи.

6. Усі побічні явища, у тому числі патологічні відхилення показників лабораторних досліджень, повинні бути надані кожне окремо та обговорені, особливо щодо:

загальної кількості випадків виникнення побічних реакцій;

характеру, тяжкості та первинної обумовленості побічного явища.

7. Критична експертиза відносної безпечності застосування лікарського препарату, з урахуванням побічних реакцій, повинна бути проведена щодо:

захворювання, при якому препарат призначається;

інших терапевтичних підходів;

конкретних характеристик у різних групах пацієнтів;

даних доклінічних досліджень з токсикології та фармакології.

8. Необхідно скласти рекомендації щодо умов, за яких повинен застосовуватися лікарський препарат, для зниження частоти розвитку побічних реакцій.

G. Документація, яка супроводжує заяву у виключних випадках

Якщо стосовно певних терапевтичних показань заявник може довести неможливість надання всебічних даних щодо безпечності та ефективності при рекомендованих умовах застосування препарату, оскільки:

показання для застосування даного лікарського препарату зустрічаються так рідко, що від заявника нерозумно очікувати надання всебічних даних;

сучасний стан наукових знань є недостатнім для одержання вичерпної інформації;

збір такої інформації суперечить загальноприйнятим принципам медичної етики, то реєстраційне посвідчення на лікарський препарат може бути видане при додержанні таких умов:

а) заявник продовжує виконання встановленої програми досліджень протягом часу, визначеного МОЗ України, а одержані результати повинні скласти основу для проведення повторної експертизи співвідношення користь/ризик;

б) даний лікарський препарат може відпускатися лише за рецептом і в певних випадках може прийматися лише під безпосереднім контролем лікаря, можливо, в умовах стаціонару, а для радіофармацевтичних препаратів - під контролем особи, яка має на це дозвіл;

в) листок-вкладиш в упаковці та вся медична інформація повинні привертати увагу лікаря до того, що звіти про властивості даного лікарського препарату за певними вказаними аспектами поки що недостатні.

H. Післяреєстраційний досвід

1. Якщо лікарський препарат уже зареєстрований в інших країнах, то надається інформація про побічні реакції (якщо можна, з указанням їх частоти) на цей препарат та лікарські препарати, які містять ту саму активну речовину (речовини). Також надаються дані з досліджень безпечності даного лікарського препарату, які проводяться у світі.

2. Тут під терміном "побічна реакція на лікарський препарат" мається на увазі шкідлива та ненавмисна реакція на лікарський препарат, яка спостерігається у людини при вживанні препарату в дозах, які зазвичай використовуються з профілактичною, діагностичною, терапевтичною метою чи з метою зміни фізіологічних функцій людини.

I. Добре вивчене медичне застосування

Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського препарату мають добре вивчене медичне застосування, а також визнану ефективність, застосовуються такі особливі правила:

а) До факторів, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити "добре вивчене медичне застосування" складових речовин лікарського препарату, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини, ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображений в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових оцінок. Це означає, що для визначення "добре вивчене медичне застосування" різних речовин може бути необхідний різний час. Однак у будь-якому випадку час, потрібний для визначення "добре вивчене медичне застосування" складової речовини лікарського препарату, повинен складати не менш десяти років з моменту першого систематичного та документованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, надана заявником, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпечності та включати огляд відповідної літератури або містити посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах, які передували одержанню торгової ліцензії, та після одержання торгової ліцензії, а також опублікованої наукової літератури, яка стосується досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного, так і негативного характеру.

в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та обґрунтувати, чому може бути доведена ефективність, незважаючи на відсутність певних випробувань.

г) У звіті експерта повинно бути наведено пояснення доречності будь-яких представлених даних на препарат, який відрізняється від того, який проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на наявні відмінності, розглядати досліджуваний препарат як аналогічний до уже зареєстрованого препарату.

ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших препаратів, які містять ті самі складові речовини, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.

( Додаток 4 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Додаток 5
до пункту 4.1 Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу МОЗ
N 95 від
01.03.2006 )

                            I. ВИМОГИ
            до документів, що подаються для експертизи
            при внесенні змін типу I до реєстраційних
        матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

------------------------------------------------------------------
| N |       Зміна назви та/або      | Умови,  | Документи,| Тип  |
|з/п|   місцезнаходження заявника   |які мають| які мають |зміни |
|   |   (власника) реєстраційного   |  бути   |    бути   |      |
|   |          посвідчення          |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|---+-------------------------------+---------+-----------+------|
|1  |Зміна назви та/або адреси      |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |заявника (власника             |         |           |      |
|   |реєстраційного посвідчення)    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Власником реєстраційного посвідчення повинна залишатися  |
|   |одна й та сама юридична особа.                              |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Документ відповідного компетентного вповноваженого       |
|   |органу, у якому зазначено нову назву та/або нове            |
|   |місцезнаходження заявника (власника реєстраційного          |
|   |посвідчення).                                               |
|   |2. Лист від заявника.                                       |
|   |3. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|---+------------------------------------------------------------|
|2  |Зміна назви лікарського засобу | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2, 3  |1, 2       |  ІБ  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Відсутність подібності назв існуючих лікарських          |
|   |препаратів або міжнародних непатентованих назв (МНН).       |
|   |2. Перевірка Центром прийнятності нової назви має           |
|   |закінчитися до подачі заяви про внесення змін.              |
|   |3. Зміна не стосується доповнення назви.                    |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Обґрунтування внесення зміни та нової назви.             |
|   |2. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|---+------------------------------------------------------------|
|3  |Зміна назви активної субстанції| Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Активна субстанція повинна залишатися тією самою.        |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Підтвердження рекомендованих ВООЗ МНН або копія          |
|   |списку МНН. Для лікарських препаратів рослинного            |
|   |походження - заява про те, що назва відповідає прийнятим    |
|   |вимогам або Керівництву з якості лікарських препаратів      |
|   |рослинного походження.                                      |
|   |2. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |відповідних розділів частини II РД або відповідних розділів |
|   |ЗТД, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.            |
|---+------------------------------------------------------------|
|4  |       Зміна назви та/або      | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   місцезнаходження виробника  |які мають| які мають |зміни |
|   |      активної субстанції      |  бути   |    бути   |      |
|   |  (за відсутності сертифіката  |виконані | представ- |      |
|   |   відповідності Європейській  |         |    лені   |      |
|   |          Фармакопеї)          |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Місце виробництва не змінилося.                          |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Документ відповідного компетентного вповноваженого       |
|   |органу, у якому зазначено нову назву та/або                 |
|   |місцезнаходження виробника активної субстанції.             |
|   |2. Зміни до підрозділів розділу IIC або відповідних         |
|   |розділів ЗТД.                                               |
|---+------------------------------------------------------------|

|5  |       Зміна назви та/або      | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   місцезнаходження виробника  |які мають| які мають |зміни |
|   |  готового лікарського засобу  |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Місце виробництва не змінилося.                          |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Копія зміненої ліцензії на виробництво, за потреби, або  |
|   |документ, виданий компетентним уповноваженим органом, у     |
|   |якому зазначено нову назву та/або місцезнаходження.         |
|   |2. За потреби, зміни до розділу IIB або до відповідних      |
|   |розділів ЗТД.                                               |
|   |3. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |відповідних розділів частини II РД або відповідних розділів |
|   |ЗТД, оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.            |
|---+------------------------------------------------------------|
|6  |         Зміна коду АТС        | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Присвоєння нового або зміна ВООЗ коду АТС.               |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Підтвердження присвоєння ВООЗ коду АТС або копія списку  |
|   |кодів АТС.                                                  |
|   |2. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлений листок-вкладиш та зразки етикетки (за потреби).   |
|---+------------------------------------------------------------|
|7  |Заміна або введення додаткової |  Умови, | Документи | Тип  |
|   |   дільниці виробництва для    |які мають| які мають |зміни |
|   |частини або всього виробничого |  бути   |    бути   |      |
|   | процесу готового лікарського  |виконані | представ- |      |
|   |            засобу             |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) місце вторинного пакування |1, 2     |1, 2, 5    |  ІА  |
|   |для всіх типів лікарських форм |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) місце первинного пакування:|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Тверді лікарські форми,     |1, 2, 3, |1, 2, 5    |  ІА  |
|   |наприклад, таблетки або капсули|5        |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. М'які або рідкі лікарські   |1, 2, 3, |1, 2, 5    |  ІБ  |
|   |форми                          |5        |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |3. Рідкі лікарські форми       |1, 2, 3, |1, 2, 4, 5 |  ІБ  |
|   |(суспензії, емульсії)          |4, 5     |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) усі інші виробничі стадії, |1, 2, 4, |1, 3, 4, 5,|  ІБ  |
|   |за винятком випуску серії      |5        |6, 7, 8    |      |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Задовільні результати перевірки виробництва за останні   |
|   |три роки інспекцією, яка проведена компетентними            |
|   |вповноваженими органами держав, які входять до PIC/S,       |
|   |інспекцією ВООЗ або Інспекторатом GMP України.              |
|   |2. Дільниця виробництва має відповідний дозвіл (ліцензію)   |
|   |на виробництво відповідних лікарських форм або препарату.   |
|   |3. Даний препарат не є стерильним.                          |
|   |4. Проведена схема валідації процесу або успішно виконана   |
|   |валідація виробництва на новій дільниці відповідно          |
|   |до затвердженого протоколу на трьох промислових серіях.     |
|   |5. Даний препарат не є біологічним лікарським засобом.      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Підтвердження, що запропонована дільниця виробництва має |
|   |відповідний дозвіл на виробництво лікарської форми або      |
|   |лікарського засобу, а саме:                                 |
|   |- для виробничої дільниці в Україні - копія діючої ліцензії |
|   |на виробництво;                                             |
|   |- для виробничої дільниці поза Україною - якщо існує взаємна|
|   |угода про підтвердження GMP;                                |
|   |- копії діючої ліцензії на виробництво, сертифіката GMP,    |
|   |або документа, еквівалентного сертифікату GMP, виданого     |
|   |уповноваженим органом країни-виробника;                     |
|   |- для виробничої дільниці поза Україною, якщо відсутня      |
|   |взаємна угода про підтвердження GMP, документ, виданий      |
|   |Інспекторатом GMP України, або копії діючої ліцензії        |
|   |на виробництво, сертифіката GMP або документа,              |
|   |еквівалентного сертифікату GMP, виданого вповноваженим      |
|   |органом країни-виробника (за потреби).                      |
|   |2. Дата останньої задовільної перевірки виробництва,        |
|   |проведеної компетентними органами держав, які входять       |
|   |до PIC/S, інспекцією ВООЗ або Інспекторатом GMP України,    |
|   |або їх уповноваженими органами країни-виробника, за останні |
|   |три роки (за потреби).                                      |
|   |3. Дата та сфера (указати, чи є продукт специфічним,        |
|   |чи належить до специфічної лікарської форми тощо) останньої |
|   |задовільної перевірки виробництва, проведеної вповноваженими|
|   |органами країни-виробника, за останні три роки (за потреби).|
|   |4. Інформація щодо кількості серій (>= 3) та їх номери,     |
|   |використані у валідаційних дослідженнях, або протокол       |
|   |(схема) валідації.                                          |
|   |5. Заява про внесення змін має чітко визначати              |
|   |"затвердженого" та "запропонованого" виробника готового     |
|   |препарату, як  зазначено  в  розділі 2.5. форми заяви       |
|   |для державної реєстрації лікарського засобу.                |
|   |6. Копії затверджених специфікацій при випуску та протягом  |
|   |терміну придатності.                                        |
|   |7. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) на одну     |
|   |промислову та дві дослідно-промислові серії (або дві        |
|   |промислові серії), вироблені на запропонованій дільниці     |
|   |та порівняльні дані відносно трьох серій, вироблених        |
|   |на попередній дільниці. Дані про наступні дві повні         |
|   |промислові серії мають бути надані на вимогу, а також       |
|   |має бути заявлено, що в разі невідповідності специфікацій   |
|   |буде повідомлено в Центр (з відповідною пропозицією).       |
|   |8. Для м'яких та рідких лікарських форм, у яких активна     |
|   |субстанція присутня у нерозчиненій формі, мають бути надані |
|   |необхідні дані з валідації,  мікроскопічне  зображення      |
|   |розподілу та морфології часток.                             |
|----------------------------------------------------------------|
|     Примітка. За  відсутності  сертифіката  GMP,  визнаного  в |
|Україні,  власникам  реєстраційного  посвідчення можна порадити |
|проконсультуватися з відповідними вповноваженими органами перед |
|поданням  заяви  та забезпечити надання інформації про будь-яку |
|попередню інспекцію виробництва,  яка  мала  місце  за  останні |
|2-3 роки, та/або будь-яку заплановану інспекцію, уключаючи дату |
|інспекції,  категорію препарату,  що інспектувалася, наглядовий |
|орган  та  іншу  відповідну  інформацію.  Це  полегшить  роботу |
|Інспекторату GMP України.                                       |
|----------------------------------------------------------------|

|8  |   Зміни виробничої дільниці   | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |     випуску серій і місця     |які мають| які мають |зміни |
|   |  проведення контролю якості   |  бути   |    бути   |      |
|   |  готового лікарського засобу  |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) заміна або додаткова       |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |дільниця для проведення        |         |           |      |
|   |контролю серії/випробувань     |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) заміна або додатковий      |         |           |      |
|   |виробник, відповідальний за    |         |           |      |
|   |випуск серії:                  |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Не включаючи контроль       |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |серії/випробування             |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Включаючи контроль          |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |серії/випробування             |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Виробнича дільниця повинна мати відповідний дозвіл.      |
|   |2. Препарат не є біологічним лікарським засобом.            |
|   |3. Перехід зі старого на нове місце або в нову лабораторію  |
|   |для проведення випробувань має бути успішно виконаний.      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Для виробничої дільниці в Україні: копія діючої ліцензії |
|   |на виробництво або свідоцтво про атестацію лабораторії.     |
|   |2. Заява про внесення змін має чітко визначати              |
|   |"затвердженого" та "запропонованого" виробника готового     |
|   |препарату, як зазначено в розділі 2.5. форми заяви          |
|   |для державної реєстрації лікарського засобу.                |
|   |3. Інформація про нову уповноважену особу, відповідальну    |
|   |за відкликання бракованої продукції.                        |
|---+------------------------------------------------------------|
|9  | Вилучення виробничої дільниці | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   (для активної субстанції,   |які мають| які мають |зміни |
|   |    проміжного продукту або    |  бути   |    бути   |      |
|   | готового препарату, дільниці  |виконані | представ- |      |
|   |для проведення пакування, якщо |         |    лені   |      |
|   |виробник несе відповідальність |         |           |      |
|   | за випуск серії і ділянку для |         |           |      |
|   |  проведення контролю серії)   |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |Немає    |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Немає.                                                      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Заява про внесення змін має чітко визначати              |
|   |"затвердженого" та "запропонованого" виробника, як зазначено|
|   |в розділі 2.5. форми заяви для державної реєстрації         |
|   |лікарського засобу.                                         |
|   |2. Зміни або доповнення до відповідних частин реєстраційного|
|   |досьє (II частина або модуль 3).                            |
|---+------------------------------------------------------------|
|10 |   Незначні зміни в процесі    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |виробництва активної субстанції|які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Не повинно бути жодних змін у якісному та кількісному    |
|   |складі домішок та органічних розчинників або змін           |
|   |фізико-хімічних властивостей субстанції.                    |
|   |2. Активна субстанція не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |3. Спосіб синтезу не змінюється, наприклад проміжні продукти|
|   |залишаються незмінними. Якщо субстанція одержується з       |
|   |лікарських рослин, то джерело одержання та технологія       |
|   |виробництва залишаються незмінними.                         |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД та затверджений Drug Master File   |
|   |(при можливості), а також результати порівняння узгодженого |
|   |та нового виробничого процесу.                              |
|   |2. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні   |
|   |для двох серій (принаймні дослідно-промислових), вироблених |
|   |відповідно до узгодженого та запропонованого процесу        |
|   |виробництва.                                                |
|   |3. Копія затверджених специфікацій на активну субстанцію.   |
|---+------------------------------------------------------------|
|11 |  Зміни розміру серії активної | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |    субстанції або проміжного  |які мають| які мають |зміни |
|   |            продукту           |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) до 10 разів у порівнянні з |1, 2, 3, |1, 2       |  ІА  |
|   |оригінальним розміром серії,   |4        |           |      |
|   |затвердженим при реєстрації    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) зменшення обсягу           |1, 2, 3, |1, 2       |  ІА  |
|   |виробництва                    |4, 5     |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) понад 10 разів у порівнянні|1, 2, 3, |1, 3, 4    |  ІБ  |
|   |з оригінальним розміром серії, |4        |           |      |
|   |затвердженим при реєстрації    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни у виробничому процесі, обумовлені тільки           |
|   |збільшенням об'єму виробництва, наприклад використанням     |
|   |обладнання іншого об'єму.                                   |
|   |2. Наявність результатів аналізу двох серій відповідно      |
|   |до специфікацій для запропонованого розміру серії.          |
|   |3. Активна субстанція не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |4. Зміни не повинні впливати на відтворюваність процесу     |
|   |виробництва.                                                |
|   |5. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими         |
|   |обставинами в процесі виробництва або з пересторогами       |
|   |щодо стабільності.                                          |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Сертифікати аналізу для серій запропонованого розміру.   |
|   |3. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні   |
|   |однієї промислової серії для узгодженого та запропонованого |
|   |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають |
|   |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
|   |невідповідності специфікацій буде повідомлено в Центр       |
|   |(з відповідною пропозицією).                                |
|   |4. Копії затверджених специфікацій на активну субстанцію    |
|   |(та проміжні продукти, за потреби).                         |
|---+------------------------------------------------------------|

|12 |Зміни в специфікаціях активної | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |        субстанції або         |які мають| які мають |зміни |
|   |     вихідного/проміжного      |  бути   |    бути   |      |
|   |     продукту/реагенту, що     |виконані | представ- |      |
|   |  використовується у процесі   |         |    лені   |      |
|   |виробництва активної субстанції|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) звуження допустимих меж,   |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |визначених у специфікації      |---------+-----------+------|
|   |                               |2, 3     |1, 2       |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) доповнення специфікації    |         |           |      |
|   |новим показником якості:       |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Активної субстанції         |2, 4, 5  |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |         |5, 6       |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Вихідного/проміжного        |2, 4     |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |продукту/реагенту, що          |         |           |      |
|   |використовується у виробничому |         |           |      |
|   |процесі активної субстанції    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що         |
|   |здійснювалась для перегляду показників, визначених у        |
|   |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання|
|   |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II).   |
|   |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими         |
|   |обставинами в процесі виробництва.                          |
|   |3. Будь-які зміни не повинні виходити за діючі допустимі    |
|   |межі затвердженої специфікації.                             |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного методу,              |
|   |що використовується у новий спосіб.                         |
|   |5. Активна субстанція не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані      |
|   |з валідації.                                                |
|   |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій               |
|   |з використанням запропонованої субстанції за всіма          |
|   |показниками якості нової специфікації.                      |
|   |5. Для твердих лікарських форм орального застосування дані  |
|   |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю  |
|   |розчинення препарату принаймні однієї дослідно-промислової  |
|   |серії (розмір повинен бути 1/10 промислової серії або       |
|   |100 000 одиниць залежно від того, що більше), виготовленої  |
|   |з субстанції, проконтрольованої за всіма показниками нової  |
|   |специфікації, при порівнянні з профілем розчинення          |
|   |лікарського засобу, до складу якого входить субстанція,     |
|   |контроль якої здійснювався за затвердженою специфікацією    |
|   |(див. Примітку до таблиці). Для лікарських препаратів       |
|   |рослинного походження можуть бути прийнятні порівняльні дані|
|   |щодо розпадання.                                            |
|   |6. Обґрунтування відсутності необхідності надання           |
|   |результатів нових досліджень біоеквівалентності відповідно  |
|   |до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та     |
|   |біоеквівалентності", за потреби.                            |
|---+------------------------------------------------------------|

|13 | Зміни в методах випробування  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |      активної субстанції      |які мають| які мають |зміни |
|   |   або вихідного/проміжного    |  бути   |    бути   |      |
|   |      продукту/реагенту,       |виконані | представ- |      |
|   | що використовується у процесі |         |    лені   |      |
|   |виробництва активних субстанцій|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) незначні зміни в           |1, 2, 3, |1          |  ІА  |
|   |затверджених методах           |5        |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) інші зміни в методах       |2, 3, 4, |1, 2       |  ІБ  |
|   |випробувань, уключаючи заміну  |5        |           |      |
|   |або доповнення методу          |         |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміни довжини    |
|   |колонки або температури, але не інший тип колонки або       |
|   |метод); жодних нових домішок не повинно бути виявлено.      |
|   |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані    |
|   |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик і         |
|   |випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних        |
|   |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B).                 |
|   |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам,  |
|   |одержаним за новою методикою.                               |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |5. Активна субстанція або вихідний/проміжний продукт/реагент|
|   |не є речовиною біологічного походження.                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД, які включають опис методології    |
|   |аналітичних досліджень, звіт про дані з валідації,          |
|   |переглянуті допустимі межі для домішок (за потреби); зміни  |
|   |до відповідних підрозділів розділу IIF або відповідних      |
|   |розділів ЗТД (за потреби).                                  |
|   |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними           |
|   |результатам, одержаним за новою методикою.                  |
|---+------------------------------------------------------------|
|14 |   Зміна виробника активної    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |        субстанції або         |які мають| які мають |зміни |
|   |вихідного/проміжного продукту/ |  бути   |    бути   |      |
|   |реагенту у виробничому процесі |виконані | представ- |      |
|   |     активної субстанції,      |         |    лені   |      |
|   |   якщо відсутній сертифікат   |         |           |      |
|   |  відповідності Європейської   |         |           |      |
|   |          Фармакопеї           |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) зміна місця виробництва вже|1, 2, 4  |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |затвердженого виробника (заміна|         |6          |      |
|   |або доповнення)                |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) новий виробник (заміна або |1,2,3,4  |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |доповнення)                    |         |5, 6       |      |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Специфікації (у тому числі при контролі в процесі        |
|   |виробництва та всіх продуктів), технологічний процес (у тому|
|   |числі розмір серії, вихідна сировина, профіль домішок тощо) |
|   |і докладний опис способу синтезу, дані щодо стабільності    |
|   |мають бути ідентичні затвердженим.                          |
|   |2. Якщо в процесі використовуються матеріали людського або  |
|   |тваринного походження, виробник не повинен використовувати  |
|   |нових постачальників, для яких не було проведено експертизи |
|   |на вірусну безпечність або не доведено відповідності вимогам|
|   |щодо мінімізації ризику передачі губчатої енцефалопатії (ГЕ)|
|   |через лікарський препарат, вироблений відповідно до         |
|   |Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої|
|   |енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами.             |
|   |3. Виробник відомих або нових активних субстанцій           |
|   |не використовує файл власника ноу-хау на виробництво.       |
|   |4. Активна субстанція або вихідний/проміжний продукт/реагент|
|   |не є речовиною біологічного походження.                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC та IIF або |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                  |
|   |2. Заява від власника реєстраційного посвідчення, що метод  |
|   |синтезу (або в разі лікарських засобів рослинного           |
|   |походження, за потреби, метод підготовки, географічне       |
|   |походження сировини, технологія виробництва активної        |
|   |субстанції), методи контролю якості та специфікації активної|
|   |субстанції вихідного/проміжного продукту/реагенту, які      |
|   |використовуються у процесі виробництва активної субстанції  |
|   |є ідентичні затвердженим.                                   |
|   |3. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї для  |
|   |нового вихідного продукту або, якщо можливо, документальне  |
|   |підтвердження того, що джерело одержання субстанції, яке має|
|   |ризик ГЕ, попередньо оцінено вповноваженими органами        |
|   |країни-виробника та продемонстровано: лікарський препарат   |
|   |вироблений відповідно до Керівництва з мінімізації ризику   |
|   |передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з          |
|   |лікарськими препаратами. Інформація повинна містити таке:   |
|   |назву виробника, види та тканини тварин, з яких було        |
|   |одержано препарат, країна - постачальник тваринної сировини,|
|   |її використання та попередній дозвіл.                       |
|   |4. Дані аналізів (у вигляді таблиць порівняння) принаймні   |
|   |для двох серій (мінімум дослідно-промислових), активної     |
|   |субстанції від затвердженого та запропонованого             |
|   |виробника/дільниці.                                         |
|   |5. Для твердих лікарських форм орального застосування дані  |
|   |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю  |
|   |розчинення для препарату, який зазнав змін, установленого   |
|   |мінімум на двох дослідно-промислових серіях або промислових |
|   |серіях, при порівнянні з профілем розчинення лікарського    |
|   |засобу, до складу якого входить активна субстанція від      |
|   |попереднього затвердженого виробника (див. примітку до      |
|   |таблиці).                                                   |
|   |6. Заява має чітко визначати "затверджених"                 |
|   |та "запропонованих" виробників, як зазначено в розділі 2.5. |
|   |форми заяви для державної реєстрації лікарського засобу.    |
|---+------------------------------------------------------------|
|15 | Подання нового або оновленого | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   сертифіката відповідності   |які мають| які мають |зміни |
|   |  Європейської Фармакопеї для  |  бути   |    бути   |      |
|   |    активної субстанції або    |виконані | представ- |      |
|   |вихідного/проміжного продукту/ |         |    лені   |      |
|   |реагенту, які використовуються |         |           |      |
|   |у виробничому процесі активної |         |           |      |
|   |          субстанції           |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) від уже затвердженого      |1, 2, 4  |1, 2, 3, 4 |  ІА  |
|   |виробника                      |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) від нового виробника       |         |           |      |
|   |(заміна або доповнення)        |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Субстанції для виробництва  |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |стерильних лікарських          |4        |           |      |
|   |препаратів                     |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|

|   |2.Інші субстанції              |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 |  ІА  |
|   |                               |4        |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Специфікації при випуску та протягом терміну придатності |
|   |готового лікарського засобу залишаються незмінними.         |
|   |2. У специфікації (ДФУ або Європейській Фармакопеї)         |
|   |визначені додаткові показники якості "Супровідні домішки"   |
|   |та інші вимоги до субстанції (наприклад, розмір часток,     |
|   |поліморфна форма) залишаються незмінними.                   |
|   |3. Активна субстанція повинна проходити вхідний контроль,   |
|   |якщо повторна перевірка не передбачена в сертифікаті        |
|   |відповідності Європейської Фармакопеї або якщо дані         |
|   |про додаткову перевірку не передбачені.                     |
|   |4. Процес виробництва активної субстанції,                  |
|   |вихідного/проміжного продукту/реагенту не включає           |
|   |використання сировини людського або тваринного походження,  |
|   |для яких необхідна експертиза на вірусну безпечність.       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Копія нового (оновленого) сертифіката відповідності      |
|   |Європейській Фармакопеї.                                    |
|   |2. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC та IIF або |
|   |відповідних розділів ЗТД (за потреби).                      |
|   |3. При використанні сировини людського або тваринного       |
|   |походження інформацію про будь-які матеріли, які підпадають |
|   |під дію Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників |
|   |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами,    |
|   |уключаючи ті, що використовуються при виробництві активної  |
|   |субстанції. Інформація повинна містити таке: назву          |
|   |виробника, види та тканини тварин, з яких було одержано     |
|   |препарат, країна - постачальник тваринної сировини,         |
|   |її використання та попередній дозвіл.                       |
|   |4. Форма заяви про внесення змін має чітко визначати        |
|   |"затверджених" та "запропонованих" виробників, як зазначено |
|   |в розділі 2.5. форми заяви для державної реєстрації         |
|   |лікарського засобу.                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|     Примітка. Посилання на незмінену специфікацію щодо домішок |
|в умовах N 2 має відсилати до нових додаткових домішок.         |
|     У зміні N 10 стосовно незначних змін у виробничому процесі |
|активної субстанції умови N 1 передбачають,  що немає будь-яких |
|змін  у  якісному  та  кількісному  профілі   домішок   або   у |
|фізико-хімічних   властивостях.  У  зміні  N  12  щодо  змін  у |
|специфікації  на  активну  субстанцію   дозволяється   звуження |
|допустимих  меж  у специфікації або доповнення нового показника |
|контролю.  Однією з умов для таких змін,  що кваліфікуються  як |
|зміни типу I, є повідомлення що зміни не мають бути результатом |
|непередбачених  ситуацій  у  процесі  виробництва.  Умови,   що |
|зазначаються, мають  бути  віднесені  до  виконання  умов зміни |
|N 15.                                                           |
|----------------------------------------------------------------|
|16 | Подача нового або оновленого  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   | сертифіката відповідності ГЕ  |які мають| які мають |зміни |
|   |    Європейській Фармакопеї    |  бути   |    бути   |      |
|   |    активної субстанції або    |виконані | представ- |      |
|   |     вихідного/проміжного      |         |    лені   |      |
|   |    продукту/реагенту, які     |         |           |      |
|   |використовуються у виробничому |         |           |      |
|   |процесі активної субстанції для|         |           |      |
|   |  затвердженого виробника та   |         |           |      |
|   |узгодженого виробничого процесу|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |Немає    |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Немає                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Копія затвердженого (оновленого) сертифіката             |
|   |відповідності ГЕ Європейській Фармакопеї.                   |
|   |2. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |до відповідних розділів ЗТД (за потреби).                   |
|   |3. Інформація про будь-які матеріали, які підпадають        |
|   |під дію Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників |
|   |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами,    |
|   |включаючи ті, що використовуються при виробництві активної  |
|   |субстанції. Інформація повинна містити таке: назву          |
|   |виробника, види та тканини тварин, з яких було одержано     |
|   |препарат, країна - постачальник тваринної сировини,         |
|   |її використання та попередній дозвіл.                       |
|---+------------------------------------------------------------|
|17 |Зміни:                         | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) періодичності повторних    |1, 2, 3  |1, 2       |  ІБ  |
|   |випробувань активної субстанції|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) умов зберігання активної   |1, 2     |1, 2       |  ІБ  |
|   |субстанції                     |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Дослідження стабільності були виконані відповідно до     |
|   |затвердженого протоколу. Дослідження повинні підтвердити    |
|   |відповідність специфікацій.                                 |
|   |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими         |
|   |обставинами виробництва або пересторогами відносно          |
|   |стабільності.                                               |
|   |3. Активна субстанція не є субстанцією біологічного         |
|   |походження.                                                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC, IIF або до|
|   |відповідних розділів ЗТД. Результати досліджень стабільності|
|   |повинні бути представлені в реальному часі й проведені      |
|   |відповідно до керівництва "Дослідження стабільності нових   |
|   |активних субстанцій та лікарських засобів", принаймні для   |
|   |двох (для трьох лікарських препаратів біологічного          |
|   |походження) дослідно-промислових або промислових серій      |
|   |активної субстанції у затвердженій упаковці з відповідною   |
|   |періодичністю повторного контролю якості та у визначених    |
|   |умовах зберігання.                                          |
|   |2. Копії затверджених специфікацій на активну субстанцію.   |
|---+------------------------------------------------------------|
|18 | Заміна допоміжної речовини на | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   | аналогічну допоміжну речовину |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |4, 5, 6  |5, 6, 7, 8,|      |
|   |                               |         |9          |      |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Функціональні характеристики допоміжної речовини не      |
|   |змінилися.                                                  |
|   |2. Відсутність змін щодо профілю розчинення препарату       |
|   |із зміненим складом допоміжної речовини, установленого      |
|   |мінімум на двох дослідно-промислових серіях, у порівнянні   |
|   |з препаратом із попереднім складом. Для лікарських          |
|   |препаратів рослинного походження, для яких неможливо        |
|   |провести випробування на розчинність, можуть бути прийнятні |
|   |порівняльні дані щодо розпадання.                           |
|   |3. Нові допоміжні речовини не передбачають використання     |
|   |матеріалів людського або тваринного походження, для яких    |
|   |потрібна експертиза даних на вірусну безпечність.           |
|   |4. Лікарські препарати не містять біологічно активних       |
|   |субстанцій.                                                 |
|   |5. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |6. Відсутність змін у специфікації готового лікарського     |
|   |засобу.                                                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB, IIC, |
|   |IIE та IIF або до відповідних розділів ЗТД.                 |
|   |2. Обґрунтування зміни/вибору допоміжних речовин, що має    |
|   |бути представлено відповідно до фармацевтичної розробки     |
|   |(уключаючи стабільність та антимікробні консерванти).       |
|   |3. Для твердих лікарських форм - порівняльні дані щодо      |
|   |профілів розчинення принаймні для двох дослідно-промислових |
|   |серій готового препарату затвердженого та нового складу     |
|   |(див. Примітку до таблиці). Для лікарських препаратів       |
|   |рослинного походження можуть бути прийнятні порівняльні дані|
|   |щодо розпадання.                                            |
|   |4. Обґрунтування відсутності необхідності надання           |
|   |результатів нових досліджень на біоеквівалентність          |
|   |відповідно до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження            |
|   |біодоступності та біоеквівалентності", за потреби.          |
|   |5. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї      |
|   |для нового вихідного продукту або документальне             |
|   |підтвердження того, що джерело одержання субстанції,        |
|   |яке має ризик ГЕ, попередньо оцінено вповноваженими органами|
|   |країни-виробника та продемонстровано: лікарський препарат   |
|   |вироблений відповідно до Керівництва з мінімізації ризику   |
|   |передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин            |
|   |з лікарськими препаратами. Інформація повинна містити таке: |
|   |назву виробника, види та тканини тварин, з яких було        |
|   |одержано препарат, країна - постачальник тваринної сировини,|
|   |її використання та попередній дозвіл.                       |
|   |6. Дані, які підтверджують, що нова допоміжна речовина      |
|   |не впливає на результати випробування готового лікарського  |
|   |засобу згідно з методиками, наведеними в специфікації       |
|   |на готовий препарат (за потреби).                           |
|   |7. Мають бути надані номери серій, використані              |
|   |при дослідженні стабільності.                               |
|   |8. Сертифікати якості готового лікарського засобу           |
|   |(не менше двох серій) з новим складом допоміжних речовин.   |
|   |9. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки (за потреби).    |
|---+------------------------------------------------------------|

|19 |Зміни в специфікації допоміжної| Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |           речовини            |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) звуження допустимих меж,   |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |установлених у специфікації    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |2, 3     |1, 2       |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) доповнення специфікації    |2, 4, 5  |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |додатковими показниками якості |         |5, 6       |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що         |
|   |здійснювалась для перегляду показників, визначених у        |
|   |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання|
|   |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II).   |
|   |2. Зміни не повинні бути обумовлені непередбаченими         |
|   |обставинами в процесі виробництва.                          |
|   |3. Будь-які зміни повинні відповідати діючим затвердженим   |
|   |допустимим межам.                                           |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |5. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані      |
|   |з валідації.                                                |
|   |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій               |
|   |з використанням запропонованої допоміжної речовини за всіма |
|   |показниками якості нової специфікації.                      |
|   |5. Для твердих лікарських форм орального застосування -     |
|   |дані досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо     |
|   |профілю розчинення препарату принаймні однієї               |
|   |дослідно-промислової серії, виготовленої з допоміжної       |
|   |речовини, проконтрольованої за всіма показниками нової      |
|   |специфікації, при порівнянні з профілем розчинення          |
|   |лікарського засобу, до складу якого входить допоміжна       |
|   |речовина, контроль якої здійснювався за затвердженою        |
|   |специфікацією (див. примітку до таблиці). Для лікарських    |
|   |препаратів рослинного походження можуть бути прийнятні      |
|   |порівняльні дані щодо розпадання.                           |
|   |6. Обґрунтування відсутності необхідності надання           |
|   |результатів нових досліджень біоеквівалентності відповідно  |
|   |до Настанови 42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та     |
|   |біоеквівалентності", за потреби.                            |
|---+------------------------------------------------------------|
|20 |  Зміни у методах випробування | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |       допоміжної речовини     |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) незначні зміни в           |1, 2, 3, |1          |  ІА  |
|   |затверджених методах           |5        |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) незначні зміни в           |1, 2, 3  |1, 2       |  ІБ  |
|   |затверджених методах           |         |           |      |
|   |випробувань для допоміжних     |         |           |      |
|   |речовин біологічного походження|         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) інші зміни в методах       |2, 3, 4, |1, 2       |  ІБ  |
|   |випробувань, уключаючи заміну  |5        |           |      |
|   |затверджених методик           |         |           |      |
|   |випробувань новими             |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміни довжини    |
|   |колонки або температури, але не інший тип колонки або       |
|   |метод); жодних нових домішок не повинно бути виявлено.      |
|   |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані    |
|   |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик і         |
|   |випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних        |
|   |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B).                 |
|   |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам,  |
|   |одержаним за новою методикою.                               |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |5. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД, які містять опис методології      |
|   |аналітичних досліджень, звіт про дані з валідації,          |
|   |переглянуті допустимі межі для домішок (за потреби); зміни  |
|   |до відповідних підрозділів розділу IIF або відповідних      |
|   |розділів ЗТД (за потреби).                                  |
|   |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними           |
|   |до результатів, одержаних за новою методикою.               |
|---+------------------------------------------------------------|
|21 |  Подання нового (оновленого)  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   сертифіката відповідності   |які мають| які мають |зміни |
|   |  Європейській Фармакопеї для  |  бути   |    бути   |      |
|   |      допоміжної речовини      |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) від уже затвердженого      |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |виробника                      |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) від нового виробника       |         |           |      |
|   |(заміна або доповнення)        |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Допоміжні речовини для      |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |виробництва стерильних         |         |           |      |
|   |лікарських препаратів          |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Інші допоміжні речовини     |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Специфікації при випуску та протягом терміну придатності |
|   |готового лікарського засобу залишаються незмінними.         |
|   |2. У специфікації (ДФУ або Європейській Фармакопеї)         |
|   |визначені додаткові показники якості до препарату           |
|   |(наприклад, розмір часток, поліморфна форма) залишаються    |
|   |незмінними.                                                 |
|   |3. Процес виробництва допоміжної речовини не включає        |
|   |використання матеріалів тваринного походження, для яких     |
|   |необхідна експертиза на вірусну безпечність.                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Копія нового (оновленого) сертифіката відповідності      |
|   |Європейській Фармакопеї.                                    |
|   |2. Зміни відповідних підрозділів розділу IIC або            |
|   |до відповідних розділів ЗТД.                                |
|   |3. Для допоміжних речовин тваринного походження інформацію  |
|   |про будь-які матеріли, які підпадають під Керівництво       |
|   |з мінімізації ризику передачі збудників губчатої            |
|   |енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами, уключаючи   |
|   |ті, які використані при виробництві допоміжної речовини.    |
|   |Інформація повинна містити: назву виробника, види та тканини|
|   |тварин, з яких було одержано препарат, країна - постачальник|
|   |тваринної сировини, її використання та попередній дозвіл.   |
|---+------------------------------------------------------------|
|22 |Подання нового (оновленого) ГЕ | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   сертифіката відповідності   |які мають| які мають |зміни |
|   |  Європейській Фармакопеї від  |  бути   |    бути   |      |
|   |   ліцензованого або нового    |виконані | представ- |      |
|   |     виробника (заміна або     |         |    лені   |      |
|   |  доповнення) для допоміжної   |         |           |      |
|   |           речовини            |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |Немає    |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Немає.                                                      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Копія нового (оновленого) ГЕ сертифіката відповідності   |
|   |Європейській Фармакопеї.                                    |
|   |2. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |3. Для допоміжних речовин тваринного походження інформацію  |
|   |про будь-які матеріли, які підпадають під Керівництво       |
|   |з мінімізації ризику передачі збудників губчатої            |
|   |енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами, уключаючи   |
|   |ті, які використані при виробництві допоміжної речовини.    |
|   |Інформація повинна містити таке: назву виробника, види      |
|   |та тканини тварин, з яких було одержано матеріал, країна    |
|   |походження тваринної сировини, її використання та попередній|
|   |дозвіл.                                                     |
|---+------------------------------------------------------------|
|23 |   Заміна джерела одержання    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |    допоміжної речовини, що    |які мають| які мають |зміни |
|   |становить ризик ГЕ, на джерело |  бути   |    бути   |      |
|   | одержання допоміжної речовини |виконані | представ- |      |
|   |  рослинного або синтетичного  |         |    лені   |      |
|   |          походження           |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) допоміжна речовина або     |1        |1, 2       |  ІБ  |
|   |реагент, яка використовується у|         |           |      |
|   |виробництві активної речовини  |         |           |      |
|   |біологічного походження або    |         |           |      |
|   |виробництві готового           |         |           |      |
|   |лікарського засобу, до складу  |         |           |      |
|   |якого входить речовина         |         |           |      |
|   |біологічного походження        |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) інші випадки               |1        |1          |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Специфікації та терміни зберігання допоміжної речовини та|
|   |готового лікарського засобу залишаються незмінними.         |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Заява від виробника, яка підтверджує, що вихідна сировина|
|   |є виключно рослинного або синтетичного походження.          |
|   |2. Результати вивчення рівноцінності вихідної сировини та   |
|   |впливу на виробництво готового лікарського засобу.          |
|---+------------------------------------------------------------|
|24 |Зміни в синтезі або регенерації| Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  допоміжної речовини, яка не  |які мають| які мають |зміни |
|   |наведена у ДФУ або Європейській|  бути   |    бути   |      |
|   |  Фармакопеї (за наявності     |виконані | представ- |      |
|   |           в досьє)            |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2     |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни не спричиняють небажаного впливу на специфікації;  |
|   |відсутні зміни в якісних і кількісних показниках профілю    |
|   |домішок або зміни фізико-хімічних властивостей.             |
|   |2. Допоміжна речовина не є речовиною біологічного           |
|   |походження.                                                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Дані аналізів (у формі таблиць порівняння) принаймні     |
|   |двох серій (мінімум дослідно-промислових) з використанням   |
|   |допоміжної речовини, виготовленої за попередньою та новою   |
|   |технологіями.                                               |
|   |3. Для твердих лікарських форм орального застосування дані  |
|   |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю  |
|   |розчинення препарату принаймні двох дослідно-промислових    |
|   |серій, у складі яких міститься допоміжна речовина,          |
|   |виготовлена за новою технологією, при порівнянні з профілем |
|   |розчинення лікарського засобу, до складу якого входить      |
|   |допоміжна речовина, отримана за попередньою технологією     |
|   |(див. примітку до таблиці). Для лікарських препаратів       |
|   |рослинного походження можуть бути прийнятні порівняльні дані|
|   |щодо розпадання.                                            |
|   |4. Копії затверджених та нових (за потреби) специфікацій    |
|   |допоміжної речовини.                                        |
|---+------------------------------------------------------------|

|25 |Зміни, пов'язані із змінами в  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |ДФУ або Європейській Фармакопеї|які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |а) зміни, пов'язані з          |         |           |      |
|   |необхідністю приведення у      |         |           |      |
|   |відповідність до монографії ДФУ|         |           |      |
|   |або Європейської Фармакопеї    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Діюча речовина              |1, 2     |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |         |5, 6       |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Допоміжна речовина          |1, 2     |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |         |5, 6       |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |б) зміна специфікацій          |         |           |      |
|   |фармакопейної субстанції,      |         |           |      |
|   |пов'язана із змінами в ДФУ або |         |           |      |
|   |Європейській Фармакопеї        |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Діюча речовина              |1, 2     |1, 2       |  ІА  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Допоміжна речовина          |1, 2     |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни вносяться тільки для приведення у відповідність до |
|   |вимог фармакопеї.                                           |
|   |2. Не змінені специфікації (на доповнення до фармакопеї)    |
|   |для специфічних показників продукту (наприклад, профіль     |
|   |розміру часток, поліморфна форма), за потреби.              |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Сертифікати аналізу на дві промислові серії за всіма     |
|   |показниками нової специфікації.                             |
|   |4. Дані, які підтверджують придатність монографії           |
|   |для контролю субстанції.                                    |
|   |5. Дані аналізів (у формі таблиць порівняння) для двох      |
|   |промислових серій готового препарату, який містить          |
|   |субстанцію, яка відповідає затвердженій та запропонованій   |
|   |специфікаціям. Для твердих лікарських форм орального        |
|   |застосування дані досліджень, що підтверджують відсутність  |
|   |змін щодо профілю розчинення принаймні для однієї           |
|   |дослідно-промислової серії готового препарату, до складу    |
|   |якого входить субстанція, яка відповідає запропонованій     |
|   |специфікації, при порівнянні з профілем розчинення          |
|   |лікарського засобу із субстанцією, що відповідає            |
|   |затвердженій специфікації (див. Примітку до таблиці).       |
|   |Для лікарських препаратів рослинного походження можуть бути |
|   |прийнятні порівняльні дані щодо розпадання.                 |
|   |6. Для біологічних лікарських препаратів має бути           |
|   |підтвердження, що методи контролю якості та технології      |
|   |виробництва не змінилися.                                   |
|---+------------------------------------------------------------|
|26 | Зміна специфікацій первинної  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   | упаковки готового лікарського |які мають| які мають |зміни |
|   |            засобу             |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) звуження допустимих меж,   |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |визначених у специфікації      |---------+-----------+------|
|   |                               |2, 3     |1, 2       |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) доповнення специфікації    |2, 4     |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |новим показником якості:       |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни, не обумовлені попередньою експертизою, що         |
|   |здійснювалась для перегляду показників, визначених у        |
|   |специфікації (наприклад, зробленою під час процедури подання|
|   |заяви на реєстрацію або процедури внесення змін типу II).   |
|   |2. Зміна не повинна бути обумовлена непередбаченими         |
|   |обставинами в процесі виробництва.                          |
|   |3. Зміни не повинні виходити за діючі допустимі межі        |
|   |затвердженої специфікації.                                  |
|   |4. Новий метод випробувань не належить до нового            |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або         |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Опис нової аналітичної методики випробувань та дані      |
|   |з валідації.                                                |
|   |4. Сертифікати аналізу двох промислових серій               |
|   |з використанням запропонованої первинної упаковки.          |
|---+------------------------------------------------------------|

|27 |  Зміна в методах випробувань  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  первинної упаковки готового  |які мають| які мають |зміни |
|   |      лікарського засобу       |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) незначні зміни у           |1, 2, 3  |1          |  ІА  |
|   |затверджених методах           |         |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) інші зміни в методах       |2, 3, 4  |1, 2       |  ІБ  |
|   |випробувань, включаючи заміну  |         |           |      |
|   |або доповнення методу          |         |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміна довжини    |
|   |колонки або температури, але не інший тип колонки або інший |
|   |метод).                                                     |
|   |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані    |
|   |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик           |
|   |і випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних      |
|   |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B).                 |
|   |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам,  |
|   |одержаним за новою методикою.                               |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД, які включають опис методології    |
|   |аналітичних досліджень та звіт про дані з валідації.        |
|   |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними           |
|   |результатам, одержаним за новою методикою.                  |
|---+------------------------------------------------------------|
|28 |    Зміна будь-якої частини    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |матеріалу (первинної) упаковки,|які мають| які мають |зміни |
|   |   що не вступає в контакт     |  бути   |    бути   |      |
|   |з готовим лікарським препаратом|виконані | представ- |      |
|   |  (такі, наприклад, як колір   |         |    лені   |      |
|   |   кришечок, колір кодів на    |         |           |      |
|   | ампулах, зміна контейнера для |         |           |      |
|   |  голок (різні види пластику)  |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1          |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна не стосується основних частин пакувального         |
|   |матеріалу, які б вплинули на транспортування, зручність     |
|   |застосування, умови зберігання, безпечність та стабільність |
|   |готового продукту.                                          |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до         |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|---+------------------------------------------------------------|

|29 | Якісні та/або кількісні зміни | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   складу первинної упаковки   |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) м'які й рідкі лікарські    |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |форми                          |4        |5          |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) усі інші лікарські форми   |1, 2, 3, |1, 4, 5    |  ІА  |
|   |                               |4        |           |      |
|   |                               |---------+-----------+------|
|   |                               |1, 3, 4  |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |         |5          |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Досліджуваний продукт не є речовиною біологічного        |
|   |походження або стерильним.                                  |
|   |2. Зміна стосується тільки однакового виду упаковки         |
|   |та матеріалу (наприклад, блістер на блістер).               |
|   |3. Запропонований пакувальний матеріал має бути ідентичним  |
|   |за відповідними показниками якості попередньому матеріалові.|
|   |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC та IIF|
|   |або до відповідних розділів ЗТД.                            |
|   |2. Відповідні дані щодо нового пакування (порівняльні дані  |
|   |про проникність, наприклад для О , СО , вологи).            |
|   |                                2    2                      |
|   |3. Підтвердження, що не було жодної взаємодії між           |
|   |компонентами препарату та пакувальним матеріалом (наприклад,|
|   |не було перенесення компонентів запропонованого пакувального|
|   |матеріалу до препарату, показники якості препарату в новій  |
|   |упаковці не змінилися).                                     |
|   |4. Мають бути вказані номери серій готового лікарського     |
|   |засобу, використані при вивченні стабільності.              |
|   |5. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій, за потреби.                                   |
|---+------------------------------------------------------------|
|30 | Зміна (заміна, доповнення або | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   вилучення) постачальника    |які мають| які мають |зміни |
|   |   матеріалів упакування або   |  бути   |    бути   |      |
|   | комплектуючих (якщо зазначено |виконані | представ- |      |
|   |в досьє), за винятком спейсерів|         |    лені   |      |
|   |   для дозованих інгаляторів   |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) вилучення постачальника    |1        |1          |  ІА  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) заміна або доповнення      |1, 2, 3, |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |постачальника                  |4        |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Відсутні зміни матеріалів упакування або пристрою.       |
|   |2. Кількісний та якісний склад матеріалів упакування/       |
|   |пристроїв не змінюється.                                    |
|   |3. Специфікації і методи контролю якості не                 |
|   |змінюються.                                                 |
|   |4. Якщо використовується, метод стерилізації й умови        |
|   |стерилізації залишаються незмінними.                        |
|   |------------------------------------------------------------|

|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIC або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Для пристроїв для введення лікарських препаратів -       |
|   |підтвердження СЕ маркування (за потреби) та висновок,       |
|   |виданий МОЗ України, про безпечність пристрою.              |
|   |3. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій, за потреби.                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|     Примітка. СЕ-маркування   (CE   marking)   -   обов'язкове |
|маркування    окремих    груп   продуктів   для   підтвердження |
|відповідності вимогам Європейських Директив щодо їх безпечності |
|для  здоров'я.  Маркування  "CE"  -  скорочення  від  Conformit |
|Europeane   (Європейська   відповідність).    До    того,    як |
|СЕ-маркування  може  бути  застосоване до продукту,  мають бути |
|виконані встановлені  Європейськими  Директивами  вимоги.  Крім |
|того,  відповідність  продукту  має  бути  підтверджена під час |
|реєстрації та/або випробувань.                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|31 | Зміни показників випробувань  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   | або допустимих меж у процесі  |які мають| які мають |зміни |
|   |виробництва лікарського засобу |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) звуження допустимих меж у  |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |процесі виробництва            |---------+-----------+------|
|   |                               |2, 3     |1, 2       |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) доповнення нових показників|2, 4     |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |якості та допустимих меж       |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна не є наслідком будь-яких попередніх оцінок щодо    |
|   |необхідності переглянути параметри специфікацій (наприклад, |
|   |під час процедури реєстрації або процедури внесення змін    |
|   |типу II).                                                   |
|   |2. Зміна не є наслідком непередбачених обставин, які виникли|
|   |в процесі виробництва або через стабільність.               |
|   |3. Будь-яка зміна не повинна виходити за межі діючих        |
|   |затверджених допустимих меж.                                |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД та розділу IID або до відповідних  |
|   |розділів ЗТД.                                               |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Опис нової аналітичної методики та дані з валідації.     |
|   |4. Сертифікати аналізу на дві (три для біологічних          |
|   |лікарських препаратів) промислові серії за всіма показниками|
|   |нової специфікації.                                         |
|---+------------------------------------------------------------|

|32 | Зміна розміру серії готового  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |      лікарського засобу       |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) до 10 разів у порівнянні з |1, 2, 3, |1, 4       |ІА    |
|   |первинним розміром серії,      |4, 5     |           |      |
|   |затвердженим при реєстрації    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) зменшення до 10 разів      |1, 2, 3, |1, 4       |ІБ    |
|   |                               |4, 5, 6  |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) інші випадки               |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|ІБ    |
|   |                               |4, 5, 6, |5          |      |
|   |                               |7        |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна не впливає на відтворюваність та/або сталість      |
|   |функціональних характеристик препарату.                     |
|   |2. Зміна стосується тільки стандартних лікарських форм      |
|   |швидкого вивільнення для перорального застосування          |
|   |та нестерильних рідких лікарських препаратів.               |
|   |3. Будь-які зміни методу виробництва та/або контролю        |
|   |у процесі виробництва, спричинені необхідністю зміни розміру|
|   |серії, наприклад, використання устаткування, призначеного   |
|   |для іншого обсягу виробництва.                              |
|   |4. Існує схема валідації або згідно із затвердженим         |
|   |протоколом проведена відповідно до вимог валідація          |
|   |виробництва з використанням принаймні трьох серій           |
|   |із запропонованим новим розміром серій.                     |
|   |5. Лікарський засіб не належить до препаратів, що містять   |
|   |речовини біологічного походження.                           |
|   |6. Зміна не повинна бути обумовлена непередбаченими         |
|   |обставинами в процесі виробництва або через стабільність.   |
|   |7. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні   |
|   |однієї промислової серії узгодженого та запропонованого     |
|   |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають |
|   |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
|   |невідповідності специфікацій буде повідомлено в Центр       |
|   |(з відповідною пропозицією).                                |
|   |3. Копії затверджених специфікацій при випуску та протягом  |
|   |терміну придатності.                                        |
|   |4. Інформація щодо кількості серій (>= 3) та їх номери,     |
|   |використані у валідаційних дослідженнях, або                |
|   |протокол (схема) валідації.                                 |
|   |5. Мають бути вказані номери серій, використані в           |
|   |дослідженнях стабільності.                                  |
|---+------------------------------------------------------------|

|33 |  Незначні зміни у виробництві | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  готового лікарського засобу  |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |4, 5     |5, 6, 7, 8 |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Технологія виробництва не змінилася.                     |
|   |2. Унаслідок нового виробництва повинен бути отриманий      |
|   |ідентичний продукт, який відповідає всім показникам якості, |
|   |безпечності та ефективності.                                |
|   |3. Лікарський препарат не містить речовин біологічного      |
|   |походження.                                                 |
|   |4. Якщо зміна стосується процесу стерилізації, вона повинна |
|   |належати тільки до стандартного фармакопейного методу.      |
|   |5. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIB або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Для м'яких та рідких лікарських форм, у яких діюча       |
|   |речовина присутня у нерозчинній формі - відповідні дані     |
|   |з валідації змін, уключаючи мікроскопію часток для перевірки|
|   |видимих змін у морфології; порівняльні дані про розподіл    |
|   |за розміром за відповідним методом.                         |
|   |3. Для твердих лікарських форм орального застосування дані  |
|   |досліджень, що підтверджують відсутність змін щодо профілю  |
|   |розчинення для однієї промислової серії лікарського засобу, |
|   |виробництво якого зазнало змін порівняно з останніми трьома |
|   |серіями, виробленими за узгодженою технологією (див.        |
|   |примітку до таблиці). Дані про наступні дві серії мають бути|
|   |надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі      |
|   |невідповідності специфікацій буде повідомлено у Центр (з    |
|   |відповідною пропозицією). Для лікарських препаратів         |
|   |рослинного походження можуть бути прийнятними порівняльні   |
|   |дані щодо розпадання.                                       |
|   |4. Обґрунтування відсутності необхідності проведення        |
|   |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови       |
|   |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності                     |
|   |та біоеквівалентності".                                     |
|   |5. У разі змін у процесі стерилізації, мають бути           |
|   |представлені дані з валідації.                              |
|   |6. Копії специфікацій при випуску та протягом терміну       |
|   |придатності.                                                |
|   |7. Дані аналізів (у вигляді таблиці порівняння) принаймні   |
|   |однієї промислової серії узгодженого та запропонованого     |
|   |розміру. Дані про наступні дві повні промислові серії мають |
|   |бути надані на вимогу, а також має бути заявлено, що в разі |
|   |невідповідності специфікацій буде повідомлено у Центр       |
|   |(з відповідною пропозицією).                                |
|   |8. Мають бути вказані номери серій, використані             |
|   |при дослідженні стабільності.                               |
|---+------------------------------------------------------------|

|34 | Зміна барвників або смакових  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  добавок, використовуваних у  |які мають| які мають |зміни |
|   |виробництві готового препарату |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) зменшення або вилучення    |         |           |      |
|   |одного або більше компонентів: |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Барвників                   |1, 2, 3, |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |                               |4, 7     |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Смакових добавок            |1, 2, 3, |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |                               |4, 7     |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) збільшення, доповнення або |         |           |      |
|   |заміна одного або більше       |         |           |      |
|   |компонентів:                   |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Барвників                   |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |4, 5, 6, |5          |      |
|   |                               |7        |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Смакових добавок            |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |                               |4, 5, 6, |5          |      |
|   |                               |7        |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Не відбулося будь-яких змін функціональних характеристик |
|   |лікарської форми, наприклад часу розпадання, профілю        |
|   |розчинення.                                                 |
|   |2. Будь-яке коригування складу для збереження загальної     |
|   |маси повинне належати до допоміжної речовини, що становить  |
|   |основну частину складу готового лікарського засобу.         |
|   |3. Специфікації готового лікарського засобу змінилися тільки|
|   |щодо виду/запаху/смаку і, за потреби, вилучений або         |
|   |доповнений показник якості, що стосується барвника          |
|   |або смакової добавки.                                       |
|   |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією). Крім того, за       |
|   |потреби мають бути проведені дослідження фото стабільності  |
|   |готового лікарського засобу.                                |
|   |5. Будь-які нові компоненти повинні відповідати встановленим|
|   |вимогам.                                                    |
|   |6. Будь-який новий компонент не повинен передбачати         |
|   |використання матеріалів тваринного або людського походження,|
|   |для яких необхідно проведення досліджень щодо підтвердження |
|   |відсутності вірусів або ГЕ.                                 |
|   |7. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB, IIC, |
|   |IIE або до відповідних розділів ЗТД (уключаючи метод        |
|   |ідентифікації будь-якого нового барвника, за потреби) та IIF|
|   |або до відповідних розділів ЗТД (якщо були оновлені         |
|   |специфікації протягом терміну зберігання).                  |
|   |2. Мають бути вказані номери серій, використані             |
|   |при дослідженнях стабільності.                              |
|   |3. Зразок нового готового лікарського засобу.               |
|   |4. ГЕ Сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї      |
|   |для будь-якого нового вихідного продукту або, якщо можливо, |
|   |документальне підтвердження того, що джерело одержання      |
|   |субстанції, яке має ризик ГЕ, попередньо оцінено            |
|   |вповноваженими органами країни-виробника та                 |
|   |продемонстровано: лікарський препарат вироблений відповідно |
|   |до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників      |
|   |губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими препаратами.    |
|   |Інформація повинна містити: назву виробника, види та тканини|
|   |тварин, з яких було одержано препарат, країна - постачальник|
|   |тваринної сировини, її використання та попередній дозвіл.   |
|   |5. Дані, які підтверджують, що новий барвник або смакова    |
|   |добавка не впливає на методи контролю готового продукту,    |
|   |визначені специфікацією (за потреби).                       |
|---+------------------------------------------------------------|

|35 | Зміна маси оболонки таблеток  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |          або капсул           |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) лікарські форми швидкого   |1, 3, 4  |1, 4       |  ІА  |
|   |вивільнення для перорального   |         |           |      |
|   |застосування                   |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) лікарські форми, стійкі до |1, 2, 3, |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |дії шлункового соку, з         |4        |           |      |
|   |модифікованим вивільненням або |         |           |      |
|   |пролонгованої дії              |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Відсутність змін щодо профілю розчинення принаймні двох  |
|   |дослідно-промислових серій лікарського засобу нового складу |
|   |при порівнянні з профілем розчинення двох промислових серій |
|   |затвердженого складу. Для лікарських препаратів рослинного  |
|   |походження можуть бути прийнятними порівняльні дані щодо    |
|   |розпадання.                                                 |
|   |2. Оболонка не є вирішальним чинником механізму вивільнення.|
|   |3. Специфікації готового лікарського засобу змінені тільки  |
|   |щодо маси і розміру, за потреби.                            |
|   |4. Розпочаті дослідження стабільності відповідно            |
|   |до встановлених вимог на двох дослідно-промислових          |
|   |або промислових серіях із задовільними показниками          |
|   |стабільності протягом 3 місяців або більше; при цьому       |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIB та IIE|
|   |або до відповідних розділів ЗТД.                            |
|   |2. Дані досліджень, які підтвереджують відсутність змін     |
|   |щодо профілю розчинення принаймні двох дослідно-промислових |
|   |серій лікарського засобу нового складу, при порівнянні      |
|   |з профілем розчинення двох промислових серій лікарського    |
|   |засобу затвердженого складу (див. примітку до таблиці).     |
|   |Для лікарських препаратів рослинного походження можуть бути |
|   |прийнятними порівняльні дані щодо розпадання.               |
|   |3. Обґрунтування відсутності необхідності проведення        |
|   |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови       |
|   |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та                  |
|   |біоеквівалентності".                                        |
|   |4. Мають бути вказані номери серій, використані             |
|   |в дослідженнях стабільності.                                |
|---+------------------------------------------------------------|

|36 |   Зміна форми або розмірів    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |контейнера чи закупорювального |які мають| які мають |зміни |
|   |            засобу             |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) стерильні лікарські форми і|1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |біологічні лікарські препарати |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) інші лікарські форми       |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Відсутні якісні або кількісні зміни складу контейнера.   |
|   |2. Зміна не стосується основної частини пакувального        |
|   |матеріалу, яка вплинула б на транспортування, зручність     |
|   |застосування, умови зберігання, безпечність та стабільність |
|   |готового продукту.                                          |
|   |3. У разі змін вільного простору над продуктом або          |
|   |співвідношення поверхня/об'єм у розпорядженні заявника      |
|   |повинні бути дані досліджень стабільності, розпочатих       |
|   |відповідно до встановлених вимог на двох                    |
|   |дослідно-промислових (трьох для біологічних лікарських      |
|   |препаратів) або промислових серіях із задовільними          |
|   |показниками стабільності протягом 3 місяців або більше      |
|   |(шість для біологічних лікарських препаратів); при цьому    |
|   |заявник гарантує, що одразу по завершенні дані будуть       |
|   |негайно надані в Центр у разі невідповідності специфікаціям |
|   |або за наявної імовірності протягом затвердженого терміну   |
|   |зберігання (з відповідною пропозицією).                     |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIC або до     |
|   |відповідних розділів ЗТД (уключаючи опис, детальне          |
|   |зображення та склад контейнера або закупорювального засобу).|
|   |2. Мають бути вказані номери серій, використані в           |
|   |дослідженнях стабільності.                                  |
|   |3. Зразки нового контейнера/закупорювального засобу.        |
|---+------------------------------------------------------------|
|37 |  Зміна специфікації готового  | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |           препарату           |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) звуження допустимих меж,   |1, 2, 3  |1, 2       |  ІА  |
|   |установлених у специфікації    |---------+-----------+------|
|   |                               |2, 3     |1, 2       |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) доповнення нового показника|2, 4, 5  |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |якості                         |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна не є наслідком будь-яких попередніх оцінок, які    |
|   |потребують перегляду допустимих меж, установлених у         |
|   |специфікації (наприклад, під час процедури реєстрації або   |
|   |процедури внесення змін типу II).                           |
|   |2. Зміна не є наслідком непередбачених обставин, що виникли |
|   |в процесі виробництва або через стабільність.               |
|   |3. Будь-яка зміна не повинна виходити за межі діючих        |
|   |затверджених допустимих меж у специфікації.                 |
|   |4. Будь-який новий метод випробувань не належить до нового  |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |5. Метод випробування не застосовується для діючих          |
|   |або допоміжних речовин біологічного походження, що входять  |
|   |до складу лікарського засобу.                               |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Поправка до відповідного підрозділу розділу IIE або до   |
|   |відповідних розділів ЗТД.                                   |
|   |2. Порівняльна таблиця вимог затвердженої та запропонованої |
|   |специфікацій.                                               |
|   |3. Опис нової аналітичної методики та дані з валідації.     |
|   |4. Сертифікати аналізу на дві промислові серії за всіма     |
|   |показниками запропонованої специфікації.                    |
|---+------------------------------------------------------------|

|38 |    Зміна методу випробувань   | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  готового лікарського засобу  |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) незначна зміна             |1, 2, 3, |1          |  ІА  |
|   |затвердженого методу           |4, 5     |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |б) незначна зміна затвердженого|1, 2, 3, |1, 2       |  ІБ  |
|   |методу випробувань для діючої  |4        |           |      |
|   |або допоміжних речовин         |         |           |      |
|   |біологічного походження        |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) Інші зміни процедур        |2, 3, 4, |1, 2       |  ІБ  |
|   |випробувань, уключаючи заміну  |5        |           |      |
|   |або доповнення методу          |         |           |      |
|   |випробувань                    |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Метод аналізу не змінюється (наприклад, зміна довжини    |
|   |колонки або температури, але не інший тип колонки або       |
|   |метод).                                                     |
|   |2. Відповідні дослідження з валідації, які були виконані    |
|   |стосовно вимог ДФУ "Валідація аналітичних методик           |
|   |і випробувань" або Керівництва з валідації аналітичних      |
|   |методик: методологія (CPMP/ICH/281/95/Q2B).                 |
|   |3. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, ідентичні результатам,  |
|   |одержаним за новою методикою.                               |
|   |4. Новий метод випробувань не належить до нового            |
|   |нестандартного методу або стандартного, що використовується |
|   |у новий спосіб.                                             |
|   |5. Метод випробування не застосовується для діючих          |
|   |або допоміжних речовин біологічного походження, що входять  |
|   |до складу лікарського засобу.                               |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна до відповідних підрозділів розділу IIE або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД, що включає опис аналітичної       |
|   |методики, короткий опис даних з валідації, переглянуті      |
|   |специфікації для домішок (за потреби); доповнення до        |
|   |відповідних підрозділів розділу IIF або до відповідних      |
|   |розділів ЗТД (за потреби).                                  |
|   |2. Дані з валідації, які підтверджують, що результати,      |
|   |одержані за затвердженою методикою, є ідентичними           |
|   |результатам, одержаним за новою методикою.                  |
|---+------------------------------------------------------------|
|39 | Зміна або доповнення штампів, | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   | потовщень або інших маркувань |які мають| які мають |зміни |
|   | (крім рисок) на таблетках або |  бути   |    бути   |      |
|   | штампів на капсулах, уключаючи|виконані | представ- |      |
|   |  заміну або доповнення фарб,  |         |    лені   |      |
|   |використовуваних для маркування|         |           |      |
|   |            продукту           |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1, 2     |1, 2       |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Специфікації на випуск готового продукту і протягом      |
|   |терміну зберігання не змінилися (крім зовнішнього вигляду). |
|   |2. Будь-яка фарба повинна відповідати встановленим вимогам. |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC (у    |
|   |разі використання нового чорнила), IID та IIE або           |
|   |відповідних розділів ЗТД (уключаючи детальне зображення або |
|   |письмовий опис затвердженого та запропонованого вигляду).   |
|   |2. Зразки готового лікарського засобу.                      |
|   |3. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|---+------------------------------------------------------------|

|40 |    Зміна розмірів таблеток,   | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |    капсул, супозиторіїв або   |які мають| які мають |зміни |
|   |   песаріїв без кількісних та  |  бути   |    бути   |      |
|   |якісних змін складу і середньої|виконані | представ- |      |
|   |              маси             |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) лікарські форми, стійкі до |1, 2     |1, 2, 3, 4,|  ІБ  |
|   |дії шлункового соку,           |         |5          |      |
|   |модифікованого або             |         |           |      |
|   |пролонгованого вивільнення, та |         |           |      |
|   |ділимі таблетки                |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) усі інші таблетки, капсули,|1, 2     |1, 2       |  ІА  |
|   |супозиторії та песарії         |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Відсутність змін щодо профілю розчинення для препарату   |
|   |з новими розмірами при порівнянні з профілем розчинення     |
|   |препарату з попередніми розмірами. Для лікарських препаратів|
|   |рослинного походження, де тест на розчинність може бути     |
|   |неприйнятним, можуть бути представлені порівняльні дані щодо|
|   |розпадання.                                                 |
|   |2. Специфікації при випуску препарату і протягом терміну    |
|   |придатності препарату не змінюються (крім розміру).         |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIB та IIE     |
|   |(уключаючи детальне зображення затвердженого та             |
|   |запропонованого розміру таблеток, капсул, супозиторіїв або  |
|   |песаріїв) або до відповідних розділів ЗТД.                  |
|   |2. Для твердих лікарських форм орального застосування дані  |
|   |досліджень, які підтверджують відсутність змін щодо профілю |
|   |розчинення для однієї дослідно-промислової серії лікарського|
|   |засобу нового розміру, при порівнянні з профілем розчинення |
|   |препарату з попередніми розмірами (див. примітку            |
|   |до таблиці). Для лікарських препаратів рослинного походження|
|   |можуть бути прийнятними порівняльні дані щодо розпадання.   |
|   |3. Обґрунтування відсутності необхідності проведення        |
|   |досліджень біоеквівалентності відповідно до Настанови       |
|   |42-7.1:2005 "Дослідження біодоступності та                  |
|   |біоеквівалентності".                                        |
|   |4. Зразки готового лікарського засобу.                      |
|   |5. За потреби, мають бути представлені дані тесту           |
|   |на стійкість таблеток до роздавлювання при випуску та має   |
|   |бути надане зобов'язання представити дані про стійкість     |
|   |таблеток до роздавлювання протягом терміну зберігання.      |
|---+------------------------------------------------------------|

|41 |    Зміна розміру пакування    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |       готового продукту       |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) зміна кількості одиниць    |         |           |      |
|   |(наприклад, таблеток, ампул та |         |           |      |
|   |ін.) в упаковці:               |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Зміна в рамках затвердженого|1, 2     |1, 3       |  ІА  |
|   |розміру упаковки               |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Зміна поза затвердженим     |1, 2     |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |розміром упаковки              |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) зміна маси/об'єму          |1, 2     |1, 2, 3, 4 |  ІБ  |
|   |вмісту контейнера для          |         |           |      |
|   |непарентеральних               |         |           |      |
|   |багатодозових препаратів       |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Новий розмір упаковки повинен відповідати дозуванню і    |
|   |тривалості лікування відповідно до затвердженої короткої    |
|   |характеристики препарату.                                   |
|   |2. Основний пакувальний матеріал не змінився.               |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA, IIC та IIE|
|   |до відповідних розділів ЗТД.                                |
|   |2. Обґрунтування для нового розміру пакування про те,       |
|   |що новий розмір відповідає режиму дозування та тривалості   |
|   |використання, затвердженому в короткій характеристиці       |
|   |препарату.                                                  |
|   |3. Заява, що дослідження стабільності будуть проводитись    |
|   |відповідно до керівництва "Дослідження стабільності нових   |
|   |активних субстанцій та лікарських засобів", якщо показники  |
|   |стабільності будуть змінені. Дані мають бути представлені   |
|   |лише в разі відхилень від специфікації (з відповідною       |
|   |пропозицією).                                               |
|   |4. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|---+------------------------------------------------------------|
|42 |Зміни:                         | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) терміну зберігання готового|         |           |      |
|   |продукту:                      |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Для торгової упаковки       |1, 2, 3  |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Після першого відкриття     |1, 2     |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |3. Після розчинення або        |1, 2     |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |розведення у розчині           |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) умов зберігання готового   |1, 2, 4  |1, 2, 3    |  ІБ  |
|   |препарату або розчиненого/     |         |           |      |
|   |розведеного препарату          |         |           |      |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Дослідження стабільності, виконані відповідно до         |
|   |затвердженого протоколу. Дослідження повинні підтверджувати,|
|   |що відповідних затверджених специфікацій дотримано.         |
|   |2. Зміна не повинна бути результатом непередбачених ситуацій|
|   |у процесі виробництва або стосуватися стабільності.         |
|   |3. Термін зберігання не перевищує п'яти років.              |
|   |4. Продукт не є біологічним лікарським препаратом.          |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділу IIF або до      |
|   |відповідних розділів ЗТД мають містити результати досліджень|
|   |стабільності в реальному часі, проведених відповідно до     |
|   |керівництва "Дослідження стабільності нових активних        |
|   |субстанцій та лікарських засобів", принаймні двох           |
|   |промислових серій готового препарату в затвердженому        |
|   |пакувальному матеріалі та/або після першого відкриття або   |
|   |розчинення/розведення, за потреби; за потреби, мають бути   |
|   |включені результати мікробіологічних досліджень.            |
|   |2. Копія затвердженої специфікації протягом терміну         |
|   |зберігання готового препарату та, за потреби, специфікації  |
|   |після розчинення/розведення або першого відкриття.          |
|   |3. Зміни стосовно короткої характеристики препарату,        |
|   |оновлені листок-вкладиш та зразки етикетки.                 |
|---+------------------------------------------------------------|

|43 |     Доповнення, заміна або    | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |  вилучення комплектуючих для  |які мають| які мають |зміни |
|   | вимірювання дози або введення |  бути   |    бути   |      |
|   |  препарату, які не є частиною |виконані | представ- |      |
|   |первинної упаковки (за винятком|         |    лені   |      |
|   |    спейсерів для дозованих    |         |           |      |
|   |          інгаляторів)         |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |1. Доповнення або заміна       |1, 2     |1, 2, 4    |  ІА  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |2. Вилучення                   |3        |           |  ІБ  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Запропонований пристрій для вимірювання дози повинен     |
|   |точно видавати необхідну дозу препарату відповідно до       |
|   |затвердженого дозування, також повинні бути представлені    |
|   |результати відповідних досліджень.                          |
|   |2. Новий пристрій повинен бути сумісний з лікарським        |
|   |препаратом.                                                 |
|   |3. Лікарський препарат, як і раніше, має відтворюваність    |
|   |дози.                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни до відповідних підрозділів розділів IIA та частини |
|   |IIC або до відповідних розділів ЗТД (уключаючи опис,        |
|   |детальне зображення та склад матеріалу пристрою та          |
|   |постачальника, за потреби).                                 |
|   |2. Доказ (перевірка СЕ маркування), за потреби,             |
|   |або відповідний висновок МОЗ України про безпечність        |
|   |пристрою.                                                   |
|   |3. Посилання на СЕ маркування пристрою, за потреби,         |
|   |або дані, які підтверджують безпечність, точність           |
|   |та сумісність пристрою, якщо СЕ маркування недоступне.      |
|   |4. Зразки нового пристрою.                                  |
|---+------------------------------------------------------------|
|44 |Зміни в короткій характеристиці| Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |   препарату, листку-вкладиші  |які мають| які мають |зміни |
|   |   та маркуванні, які внесені  |  бути   |    бути   |      |
|   | в інтересах охорони здоров'я, |виконані | представ- |      |
|   |    зокрема за результатами    |         |    лені   |      |
|   |  післяреєстраційного нагляду  |         |           |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |                               |1        |1, 2       |  ІБ  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміни стосуються лише внесення змін у коротку            |
|   |характеристику препарату, листок-вкладиш та маркування,     |
|   |беручи до уваги рішення, унесені в інтересах охорони        |
|   |здоров'я, зокрема за результатами післяреєстраційного       |
|   |нагляду.                                                    |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Обґрунтування внесення змін.                             |
|   |2. Оновлені тексти короткої характеристики препарату,       |
|   |маркування, листка-вкладиша, оригінал-макети графічного     |
|   |оформлення упаковки.                                        |
|---+------------------------------------------------------------|

|45 |Вилучення                      | Умови,  | Документи,| Тип  |
|   |                               |які мають| які мають |зміни |
|   |                               |  бути   |    бути   |      |
|   |                               |виконані | представ- |      |
|   |                               |         |    лені   |      |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(а) лікарських форми           |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(б) сили дії                   |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |-------------------------------+---------+-----------+------|
|   |(в) розмірів упаковки          |1        |1, 2, 3    |  ІА  |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Умови                                                       |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Характеристики препарату, що залишилися, повинні         |
|   |відповідати інструкції з дозування та тривалості лікування, |
|   |як викладено в короткій характеристиці препарату.           |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |Документація                                                |
|   |------------------------------------------------------------|
|   |1. Обґрунтування вилучення лікарської форми, сили дії та/або|
|   |упаковки (упаковок) та заява, що зміни безпечності          |
|   |лікарського засобу не відбудуться.                          |
|   |2. Заява, що лікарський препарат, який залишається,         |
|   |відповідає дозуванню та періоду лікування, визначеним       |
|   |у короткій характеристиці препарату.                        |
|   |3. Оновлена коротка характеристика препарату,               |
|   |листок-вкладиш, упаковка (за потреби).                      |
------------------------------------------------------------------

Примітка до таблиці

Підтвердження подібності профілів розчинення
для твердих лікарських форм орального застосування

Проведення випробування на підтвердження подібності профілів розчинення для твердих лікарських форм орального застосування мають відповідати вимогам загальної статті "Розчинення" ДФУ або Європейській Фармакопеї у разі, якщо не доведено, що ці вимоги є неприйнятними. Якщо ж ці умови проведення на розчинення не відповідають фармакопейним, необхідно представити результати валідації зазначеного випробування.

При представленні даних щодо профілю розчинення має бути зазначено таке:

1. Короткий опис препарату, що зазнав змін, уключаючи інформацію про розмір серії, номери серій, термін придатності, дозування, кількість випробовуваних зразків.

2. Використовуваний прилад (прилад з лопаттю або прилад з кошиком, або інший прилад при обґрунтуванні).

3. Швидкість обертання (для приладу з лопаттю - 50 об/хв, для приладу з кошиком - 100 об/хв або інші зазначення при обґрунтуванні).

4. Обґрунтування складу середовищ розчинення для забезпечення значень pH 1.2, pH 4.5, pH 6.8.

5. Об'єм середовищ розчинення 900 мл, якщо не зазначений інший при обґрунтуванні.

6. Температура середовища розчинення (37.0 +- 0.5) град. С.

7. Час відбирання проб (наприклад, для лікарських засобів з негайним вивільненням - 10, 15, 30, 45, 60 хвилин і для препаратів з пролонгованим вивільненням - 1, 2, 3, 5, 8 годин).

8. Аналітичні методики кількісного визначення активної субстанції, що перейшла в розчин, та результати валідації наданих методик.

9. Дані щодо розчинення, одержані для 12 індивідуальних одиниць препарату, що зазнав змін, та препарату, виробленого за попередньою технологією, одержаних у трьох різних середовищах розчинення в інтервалі значень pH 1.2 -6.8 (повинні бути зазначені розрахункові дані щодо кількісного визначення активної субстанції, яка перейшла у розчин, середнє значення (у відсотках), відносне стандартне відхилення та графічне надання профілів розчинення.

10. Дані, які підтверджують подібність профілів розчинення препарату, який зазнав змін, та препарату, виробленого за попередньою технологією (наприклад, за допомогою методу статистичного порівняння параметрів функції Вейбулла або за допомогою обчислення коефіцієнта подібності). При використанні коефіцієнта подібності розрахунки здійснюють за формулою

                                  n          2 -0,5
       f  = 50 * log([1 + (1/n) * E (R  - T ) ]     * 100)
        2                        t=1  t    t

де

f₂ - коефіцієнт подібності;

n - кількість точок контролю;

R_(t) - середнє значення кількісного визначення активної субстанції, що перейшла у розчин при кожній зазначеній точці відбору, при дослідженні препарату, виробленого за попередньою технологією (у відсотках);

T_(t) - середнє значення кількісного визначення активної субстанції, що перейшла в розчин при кожній зазначеній точці відбору, при дослідженні препарату, який зазнав змін (у відсотках).

Експертиза подібності має бути обґрунтована за таких умов:

- не менше трьох часових точок контролю (крім нуля);

- 12 окремих значень у кожній часовій точці контролю для кожного препарату;

- не більше одного середнього значення, що перевищує 85%, для кожного складу;

- стандартне відхилення середнього значення для кожного препарату має становити менше 10%, починаючи з другої і до останньої часової точки контролю.

Значення коефіцієнта подібності (f₂) від 50 до 100 підтверджує, що два профілі розчинення є подібними.

Якщо понад 85% лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, то профілі розчинення можуть бути подібними без подальшої статистичної експертизи.

( Додаток 5 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 6
до пункту 4.1 Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу МОЗ
N 95 від
01.03.2006 )

Зміни,
які потребують нової реєстрації лікарського засобу

До змін, які потребують нової реєстрації лікарського засобу, належать:

1. Зміни активних речовин:

додання однієї чи більше активних речовин;

вилучення однієї чи більше активних речовин;

кількісні зміни активних речовин;

заміна активної речовини на її сольове чи ізомерне похідне з тим самим терапевтичним ефектом;

заміна ізомерів та їхніх сумішей;

заміна речовини, виділеної з природних джерел або одержаної біотехнологічним шляхом, на речовину або продукт з іншою хімічною будовою;

новий носій для радіоактивних лікарських засобів.

2. Зміни терапевтичних показань:

додання показань в іншій терапевтичній галузі (лікування, діагностика або профілактика - визначається відповідно до діючої АТС-класифікації);

зміни показань в іншій терапевтичній галузі (лікування, діагностика або профілактика - визначається відповідно до діючої АТС-класифікації).

3. Зміни дозування, лікарської форми та способу застосування:

зміни біодоступності;

зміни фармакокінетики;

зміни дозування лікарського засобу;

зміна або додання нової лікарської форми;

зміна або додання нового шляху введення (для парентеральних форм у зв'язку з відмінностями в ефективності та безпечності препарату при внутрішньоартеріальному, внутрішньовенному, внутрішньом'язовому та інших шляхах уведення).

При таких змінах заявник разом з обґрунтуванням потреби внесення змін подає до Центру відповідні розділи реєстраційних матеріалів, які обґрунтовують указані зміни і є достатніми для експертизи лікарського засобу. ( Додаток 6 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Додаток 7
до пункту 4.3 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)

                              ЗАЯВА
        про проведення експертизи матеріалів про внесення
       змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб

 Дата надходження заяви                           N ______________
 ___ __________ 200__ року

------------------------------------------------------------------
|Цим я заявляю, що (позначте необхідне):                         |
|----                                                            |
||  | немає інших змін, крім тих, що вказані у даній заяві       |
|---- (виняток: інші зміни, що подаються паралельно та вказані   |
|     в розділі "інші заяви");                                   |
|                                                                |
|---- зміна(-и) не спричинить(-ять) негативного впливу на якість,|
||  | ефективність та безпечність лікарського препарату;         |
|----                                                            |
|---- усі умови (згідно з додатком 5 цього Порядку),             |
||  | які стосуються змін(-и), виконані;                         |
|----                                                            |
|----                                                            |
||  | необхідні документи, що стосуються змін(-и), подані;       |
|----                                                            |
|---- усі внески сплачено/буде сплачено відповідно до вимог      |
||  | чинного законодавства.                                     |
|----                                                            |
|Зміни будуть введені:                                           |
|----                                                            |
||  | з наступного виробничого циклу/наступного випуску          |
|----                                                            |
|----                                                            |
||  | дата __________________________________________            |
|----                                                            |
|                                                                |
|Основний підпис _____________  Посада ______________________    |
|                                                                |
|Прізвище ____________________  Дата ________________________    |
|                                                                |
|Другий підпис _______________  Посада ______________________    |
|(якщо необхідно)                                                |
|                                                                |
|Прізвище ____________________  Дата ________________________    |
|                                                                |
------------------------------------------------------------------

     Примітка. Подайте   підтвердження   про    оплату    вартості
експертних робіт до Державного фармакологічного центру МОЗ України
(далі - Центр) одразу після її здійснення або долучіть гарантійний
лист щодо здійснення необхідних проплат.

------------------------------------------------------------------
|Тип змін                                                        |
|----                                                            |
||  | Тип ІА                                                     |
|----                                                            |
|----                                                            |
||  | Тип ІБ                                                     |
|----                                                            |
|----                                                            |
||  | Тип II                                                     |
|----                                                            |
|           ----                                                 |
|           |  | безпечність                                     |
|           ----                                                 |
|           ----                                                 |
|           |  | термінові обмеження, пов'язані із безпечністю   |
|           ----                                                 |
|           ----                                                 |
|           |  | якість                                          |
|           ----                                                 |
|           ----                                                 |
|           |  | інші                                            |
|           ----                                                 |
|           ----                                                 |
|           |  | зміни, які потребують нової реєстрації          |
|           ---- лікарського засобу                              |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|Торговельна назва           |Назва, місцезнаходження заявника   |
|лікарського засобу          |                                   |
|                            |                                   |
|Діюча(-і) речовина(-и)      |Прізвище, ім'я та місцезнаходження |
|                            |уповноваженої особи                |
|                            |                                   |
|Лікарська форма та сила дії |Телефон                            |
|                            |Факс                               |
|                            |e-mail                             |
|                            |                                   |
|Номер реєстраційного        |Посилання заявника                 |
|посвідчення                 |                                   |
|                            |                                   |
------------------------------------------------------------------

     Зміни типу ІА та ІБ (нижче позначте необхідне)

     Примітки:
     У разі змін типу II із заяви вилучають перелік змін  типу  I,
наведений нижче.
     У разі змін типу I вилучають ті  зміни  типу  I,  на  які  не
поширюється заява.
     У разі змін,  які потребують нової реєстрації,  вилучають  ті
зміни типу I та II, на які не розповсюджується заява.

--------------------------------------------------------------------------
| N |                  Назва зміни                   | Основна | Супутня |
|з/п|                                                |  зміна  |  зміна  |
|   |                                                |---------+---------|
|   |                                                | ІА | ІБ | ІА | ІБ |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|1. |Зміна назви та/або адреси заявника (власника    |----|    |----|    |
|   |реєстраційного посвідчення)                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|2. |Зміна назви лікарського засобу                  |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|3. |Зміна назви активної субстанції                 |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|4. |Зміна назви та/або місцезнаходження виробника   |----|    |----|    |
|   |активної субстанції (за відсутності сертифіката ||  ||    ||  ||    |
|   |відповідності Європейській Фармакопеї)          |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|5. |Зміна назви та/або місцезнаходження виробника   |----|    |----|    |
|   |готового лікарського препарату                  ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|6. |Зміна коду ATC                                  |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|7. |Заміна або введення додаткової дільниці виробництва для частини або |
|   |всього виробничого процесу готового лікарського засобу              |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) місце вторинного пакування для всіх типів   |----|    |----|    |
|   |лікарських форм                                 ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) місце первинного пакування                                      |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Тверді лікарські форми, наприклад, таблетки  |----|    |----|    |
|   |або капсули                                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. М'які або рідкі лікарські форми              |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |3. Рідкі лікарські форми (суспензії, емульсії)  |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) усі інші виробничі стадії, за винятком      |    |----|    |----|
|   |випуску серії                                   |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|8. |Зміни виробничої дільниці випуску серій і місця проведення контролю |
|   |якості готового лікарського засобу                                  |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) заміна або додаткова ділянка для проведення |----|    |----|    |
|   |контролю серії/випробувань                      ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) заміна або додатковий виробник, відповідальний за випуск серії  |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Не включаючи контроль серії/випробування     |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Включаючи контроль серії/випробування        |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|9. |Вилучення виробничої дільниці (для активної     |----|    |----|    |
|   |субстанції, проміжного або готового продукту або||  ||    ||  ||    |
|   |готового препарату, дільниці для проведення     |----|    |----|    |
|   |пакування, якщо виробник несе відповідальність  |    |    |    |    |
|   |за випуск серії і дільницю для проведення       |    |    |    |    |
|   |контролю серії)                                 |    |    |    |    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|10.|Незначні зміни в процесі виробництва активної   |    |----|    |----|
|   |субстанції                                      |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|

|11.|Зміни розміру серії активної субстанції або проміжного продукту     |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) до 10 разів у порівнянні з оригінальним     |----|    |----|    |
|   |розміром серії, затвердженим при реєстрації     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) зменшення обсягу виробництва                |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) понад 10 разів у порівнянні з оригінальним  |    |----|    |----|
|   |розміром серії, затвердженим при реєстрації     |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|12.|Зміни в специфікаціях активної субстанції або вихідного/проміжного  |
|   |продукту/реагенту, що використовується в процесі виробництва        |
|   |активної субстанції                                                 |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) звуження допустимих меж, визначених у       |----|----|----|----|
|   |специфікації                                    ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) доповнення специфікації новим показником якості                 |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Активної субстанції                          |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Вихідного/проміжного продукту/реагенту, що   |    |----|    |----|
|   |використовується у виробничому процесі активної |    ||  ||    ||  ||
|   |субстанції                                      |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|13.|Зміни в методах випробування активної субстанції або                |
|   |вихідного/проміжного продукту/реагенту, що використовується у       |
|   |процесі виробництва активних субстанцій                             |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) незначні зміни в затверджених методах       |----|    |----|    |
|   |випробувань                                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) інші зміни в методах випробувань, включаючи |    |----|    |----|
|   |заміну або доповнення методу випробувань        |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|14.|Зміна виробника активної субстанції або вихідного/проміжного        |
|   |продукту/реагенту у виробничому процесі активної субстанції, якщо   |
|   |відсутній сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї          |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) зміна місця виробництва вже затвердженого   |    |----|    |----|
|   |виробника (заміна або доповнення)               |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) новий виробник (заміна або доповнення)      |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|15.|Подання нового або оновленого сертифіката відповідності Європейській|
|   |Фармакопеї для активної субстанції або вихідного/проміжного         |
|   |продукту/реагенту, які використовуються у виробничому процесі       |
|   |активної субстанції                                                 |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) від уже затвердженого виробника             |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) від нового виробника (заміна або доповнення)                    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Субстанції для виробництва стерильних        |    |----|    |----|
|   |лікарських форм                                 |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Інші субстанції                              |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|

|16.|Подача нового або оновленого сертифіката        |----|    |----|    |
|   |відповідності губчатої енцефалопатії (далі - ГЕ)||  ||    ||  ||    |
|   |Європейській Фармакопеї активної субстанції або |----|    |----|    |
|   |вихідного/ проміжного продукту/реагенту, які    |    |    |    |    |
|   |використовуються у виробничому процесі активної |    |    |    |    |
|   |субстанції для вже затвердженого виробника та   |    |    |    |    |
|   |узгодженого виробничого процесу                 |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|17.|Зміни:                                                              |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) періодичності повторних випробувань активної|    |----|    |----|
|   |субстанції                                      |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) умов зберігання активної субстанції         |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|18.|Заміна допоміжної речовини на аналогічну        |    |----|    |----|
|   |допоміжну речовину                              |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|19.|Зміни у специфікації допоміжної речовини                            |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) звуження допустимих меж, установлених у     |----|----|----|----|
|   |специфікації                                    ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) доповнення специфікації додатковими         |    |----|    |----|
|   |показниками якості                              |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|20.|Зміни у методах випробування допоміжної речовини                    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) незначні зміни в затверджених методах       |----|    |----|    |
|   |випробувань                                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) незначні зміни в затверджених методах       |    |----|    |----|
|   |випробувань для допоміжних речовин біологічного |    ||  ||    ||  ||
|   |походження                                      |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) інші зміни в методах випробувань, включаючи |    |----|    |----|
|   |заміну затверджених методик випробувань новими  |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|21.|Подача нового (оновленого) сертифіката відповідності Європейській   |
|   |Фармакопеї для допоміжної речовини                                  |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) від уже затвердженого виробника             |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) від нового виробника (заміна або доповнення)                    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Допоміжні речовини для виробництва стерильних|    |----|    |----|
|   |лікарських препаратів                           |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Інші допоміжні речовини                      |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|22.|Подання нового (оновленого) ГЕ сертифіката      |----|    |----|    |
|   |відповідності Європейській Фармакопеї від       ||  ||    ||  ||    |
|   |ліцензованого або нового виробника (заміна або  |----|    |----|    |
|   |доповнення) для допоміжної речовини             |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|23.|Заміна джерела одержання допоміжної речовини, що становить ризик ГЕ,|
|   |на джерело одержання допоміжної речовини рослинного або             |
|   |синтетичного походження                                             |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) допоміжна речовина або реагент, що          |    |----|    |----|
|   |використовується у виробництві діючої речовини  |    ||  ||    ||  ||
|   |біологічного походження або виробництві готового|    |----|    |----|
|   |лікарського засобу, до складу якого входить     |    |    |    |    |
|   |речовина біологічного походження                |    |    |    |    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) інші випадки                                |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|24.|Зміни в синтезі або регенерації допоміжної      |    |----|    |----|
|   |речовини, яка не наведена у Державній фармакопеї|    ||  ||    ||  ||
|   |України (далі - ДФУ) або Європейській Фармакопеї|    |----|    |----|
|   |(за наявності в досьє)                          |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|

|25.|Зміни, пов'язані із змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї       |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) зміна специфікацій фармакопейної субстанції, пов'язана із       |
|   |змінами в ДФУ або Європейській Фармакопеї                           |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Діюча речовина                               |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Допоміжна речовина                           |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) зміни, пов'язані з необхідністю приведення у відповідність до   |
|   |монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї                          |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Діюча речовина                               |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Допоміжна речовина                           |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|26.|Зміна специфікацій первинної упаковки готового лікарського засобу   |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) звуження допустимих меж, визначених у       |----|----|----|----|
|   |специфікації                                    ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) доповнення специфікацій новим показником    |    |----|    |----|
|   |якості                                          |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|27.|Зміна в методах випробувань первинної упаковки готового лікарського |
|   |засобу                                                              |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) незначні зміни у затверджених методах       |----|    |----|    |
|   |випробувань                                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) інші зміни в методах випробувань, включаючи |    |----|    |----|
|   |заміну або доповнення методу випробувань        |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|28.|Зміна будь-якої частини матеріалу (первинної)   |----|    |----|    |
|   |упаковки, що не вступає в контакт з готовим     ||  ||    ||  ||    |
|   |лікарським препаратом (такі, наприклад, як колір|----|    |----|    |
|   |кришечок, колір кодів на ампулах, зміна         |    |    |    |    |
|   |контейнера для голок (різні види пластику)      |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|29.|Якісні та/або кількісні зміни складу первинної упаковки             |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) м'які та рідкі лікарські форми              |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) усі інші лікарські форми                    |----|----|----|----|
|   |                                                ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|30.|Зміна (заміна, доповнення або вилучення) постачальника матеріалів   |
|   |упаковки або комплектуючих (якщо зазначено в досьє), за винятком    |
|   |спейсерів для дозованих інгаляторів                                 |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) вилучення постачальника                     |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) заміна або доповнення постачальника         |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|

|31.|Зміни показників випробувань або допустимих меж у процесі           |
|   |виробництва лікарського засобу                                      |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) звуження допустимих меж у процесі           |----|----|----|----|
|   |виробництва                                     ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) доповнення нових показників якості та       |    |----|    |----|
|   |допустимих меж                                  |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|32.|Зміна розміру серії готового лікарського засобу                     |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) до 10 разів у порівнянні з первинним        |----|    |----|    |
|   |розміром серії, затвердженим при реєстрації     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) зменшення до 10 разів                       |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) інші випадки                                |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|33.|Незначні зміни у виробництві готового           |    |----|    |----|
|   |лікарського засобу                              |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|34.|Зміна барвників або смакових добавок, що використовуються у         |
|   |виробництві готового лікарського засобу                             |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) зменшення або вилучення одного або більше компонентів           |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Барвників                                    |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Смакових добавок                             |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(б) збільшення, додання або заміна одного або більше компонентів    |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Барвників                                    |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Смакових добавок                             |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|35.|Зміна маси оболонки таблеток або капсул                             |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) лікарські форми швидкого вивільнення для    |----|    |----|    |
|   |перорального застосування                       ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) лікарські форми, стійкі до дії шлункового   |    |----|    |----|
|   |соку, з модифікованим вивільненням або          |    ||  ||    ||  ||
|   |пролонгованої дії                               |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|36.|Зміна форми або розмірів контейнера або закупорювального засобу     |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) стерильні лікарські форми і біологічні      |    |----|    |----|
|   |лікарські засоби                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) інші лікарські форми                        |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+--------------------------------------------------------------------|

|37.|Зміна специфікації готового препарату                               |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) звуження допустимих меж, установлених у     |----|----|----|----|
|   |специфікації                                    ||  |||  |||  |||  ||
|   |                                                |----|----|----|----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) доповнення нового показника якості          |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|38.|Зміна методу випробувань готового лікарського засобу                |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) незначна зміна затвердженого методу         |----|    |----|    |
|   |випробувань                                     ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) незначна зміна затвердженого методу         |    |----|    |----|
|   |випробувань для діючої або допоміжних речовин   |    ||  ||    ||  ||
|   |біологічного походження                         |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) інші зміни процедур випробувань, включаючи  |    |----|    |----|
|   |заміну або доповнення методу випробувань        |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|39.|Зміна або доповнення штампів, потовщень або     |----|    |----|    |
|   |інших маркувань (крім рисок) на таблетках або   ||  ||    ||  ||    |
|   |штампів на капсулах, включаючи заміну або       |----|    |----|    |
|   |доповнення фарб, що використовуються для        |    |    |    |    |
|   |маркування продукту                             |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|40.|Зміна розмірів таблеток, капсул, супозиторіїв або песаріїв без      |
|   |кількісних та якісних змін складу і середньої маси                  |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) лікарські форми, стійкі до дії шлункового   |    |----|    |----|
|   |соку, модифікованого або пролонгованого         |    ||  ||    ||  ||
|   |вивільнення та ділимі таблетки                  |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) усі інші таблетки, капсули, супозиторії та  |----|    |----|    |
|   |песарії                                         ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|41.|Зміна розміру пакування готового продукту                           |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) зміна кількості одиниць (наприклад, таблеток, ампул тощо) в     |
|   |упаковці                                                            |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Зміна в рамках затвердженого розміру упаковки|----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Зміна поза затвердженим розміром упаковки    |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) зміна маси/об'єму вмісту контейнера для     |    |----|    |----|
|   |непарентеральних багатодозових препаратів       |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|

|42.|Зміни:                                                              |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) терміну зберігання готового продукту                            |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Для торгової упаковки                        |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Після першого відкриття                      |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |3. Після розчинення або розведення у розчині    |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) умов зберігання готового препарату або      |    |----|    |----|
|   |розчиненого/розведеного препарату               |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+--------------------------------------------------------------------|
|43.|Доповнення, заміна або вилучення комплектуючих для вимірювання дози |
|   |або введення препарату, які не є частиною первинної упаковки (за    |
|   |винятком спейсерів для дозованих інгаляторів)                       |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |1. Доповнення або заміна                        |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |2. Вилучення                                    |    |----|    |----|
|   |                                                |    ||  ||    ||  ||
|   |                                                |    |----|    |----|
|---+------------------------------------------------+----+----+----+----|
|44.|Зміни в короткій характеристиці препарату,      |    |----|    |----|
|   |листку-вкладиші та маркуванні, які внесені в    |    ||  ||    ||  ||
|   |інтересах охорони здоров'я, зокрема за          |    |----|    |----|
|   |результатами післяреєстраційного нагляду        |    |    |    |    |
|---+--------------------------------------------------------------------|
|45.|Вилучення:                                                          |
|   |--------------------------------------------------------------------|
|   |(а) лікарської форми                            |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(б) сили дії                                    |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
|   |------------------------------------------------+----+----+----+----|
|   |(в) розмірів упаковки                           |----|    |----|    |
|   |                                                ||  ||    ||  ||    |
|   |                                                |----|    |----|    |
--------------------------------------------------------------------------

     Примітка. Окремі послідовні зміни можуть бути відсутні,  тому
робити відповідну позначку у квадратику не потрібно.
     Послідовна(-і) зміна(-и)  може(-уть) належати або не належати
до того самого типу,  що  й  основна,  або  може(-уть)  бути  менш
суворою(-ими) (наприклад,  зміна типу ІБ з послідовною зміною типу
ІБ або ІА, але не зміна типу ІА з послідовною зміною типу ІБ).
     Зміни типу II (позначте необхідне)
     Для документів,  що  подавалися  на  реєстрацію  у   форматі,
передбаченому додатком 2 до цього Порядку

------------------------------------------------------------------
|Зміни у частині I реєстраційного досьє    | 0 |Звіт експерта |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині II реєстраційного досьє   | 0 |Оновлення     |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині III реєстраційного досьє  | 0 |Доповнення    |0 |
|------------------------------------------+---+--------------+--|
|Зміни у частині IV реєстраційного досьє   | 0 |              |  |
------------------------------------------------------------------

     Для документів,  що  подавалися  на  реєстрацію у форматі ЗТД
(додаток 3 до цього Порядку)

------------------------------------------------------------------
|Зміни у модулі 1 реєстраційного досьє  | 0 |Короткий огляд  | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 2 реєстраційного досьє  | 0 |Резюме          | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 3 реєстраційного досьє  | 0 |Оновлення       | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 4 реєстраційного досьє  | 0 |Доповнення      | 0 |
|---------------------------------------+---+----------------+---|
|Зміни у модулі 5 реєстраційного досьє  | 0 |                |   |
|----------------------------------------------------------------|
|Інша(-і) заява(-и)                                              |
|(дайте коротке обґрунтування запропонованим змінам або іншим    |
|змінам, заявленим паралельно, або поновленню заяви, або         |
|розширенню заяви)                                               |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|Зміст (перерахуйте всі зміни в стислій формі)                   |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|Передумови для внесення змін та обґрунтування послідовних змін  |
|(якщо необхідно)                                                |
|(дайте коротке пояснення передумовам для пропонованих змін, а   |
|також обґрунтування у разі послідовних змін)                    |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|Діюча редакція*              |Пропонована редакція*             |
|-----------------------------+----------------------------------|
|                             |                                  |
------------------------------------------------------------------

     * Укажіть   точну   діючу   та   пропоновану   редакцію   або
специфікацію;   у   разі   змін,   які   стосуються   етикетки  та
листка-вкладиша, підкресліть або виділіть змінені слова, указані в
таблиці вище, або подайте окремим додатком.

     Додайте (за  необхідності)  пропоновані тексти інформації про
лікарський засіб (коротка характеристика препарату, інструкція для
медичного   застосування,   етикетки)   та   інші  матеріали,  які
обґрунтовують внесення змін.

( Додаток 7 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 8
до пункту 6.1(з) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Інструкція
для медичного застосування, що супроводжує
рецептурний лікарський препарат або лікарський
препарат, що застосовується лише в умовах стаціонару,
та коротка характеристика лікарського препарату

1. Уміщення в упаковку всіх рецептурних лікарських препаратів інструкції для медичного застосування є обов'язковим, якщо вся необхідна інформація згідно з вимогами додатка 9 до цього Порядку не наведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці.

2. Текст Інструкції для медичного застосування повинен бути викладений чітко, виразно, українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування, яка визначена законодавством України. Це не виключає можливості надання відомостей декількома мовами, одна з яких мова виробника, за умови, що в текстах усіма мовами буде наведена ідентична інформація.

3. Стосовно певних лікарських препаратів може бути відмінена вимога щодо необхідності вказувати в Інструкції для медичного застосування деякі дані українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування в Україні за умови, якщо препарат не призначений для самостійного застосування пацієнтом.

4. При друкуванні Інструкцій для медичного застосування повинен використовуватися шрифт не менше 8 пунктів Дідо з відстанню між рядками не менше 3 мм.

5. Інструкція для медичного застосування та коротка характеристика лікарського препарату повинні містити таку інформацію:

5.1. Назва лікарського препарату;

5.2. Якісний та кількісний склад з указанням активних субстанцій і тих допоміжних речовин, інформація про які важлива для правильного застосування лікарського препарату (використовується загальноприйнята назва або хімічний опис).

Однак, якщо лікарський препарат призначений для парентерального введення або є препаратом для місцевого застосування, або для офтальмології, повинні бути вказані всі допоміжні речовини;

5.3. Лікарська (фармацевтична) форма;

5.4. Фармакологічні властивості та, якщо така інформація корисна для лікування, фармакокінетичні характеристики;

5.5. Клінічні характеристики:

5.5.1. Терапевтичні показання;

5.5.2. Протипоказання;

5.5.3. Побічні реакції (частота та вираженість);

5.5.4. Особливі заходи безпеки (за необхідності), яких треба дотримуватися особам, які працюють з препаратами та вводять їх пацієнтам, а також усі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватися пацієнту;

5.5.5. Застосування у період вагітності або годування груддю;

5.5.6. Лікарські взаємодії та інші форми взаємодій;

5.5.7. Дози і спосіб уведення для дорослих, а за необхідності - для дітей;

5.5.8. Передозування (симптоми, невідкладні заходи лікування та антидоти);

5.5.9. Спеціальні перестороги;

5.5.10. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами;

5.6. Фармацевтичні характеристики:

5.6.1. Несумісність (основні види);

5.6.2. Термін зберігання (за необхідності вказується термін зберігання після підготовки лікарського препарату для безпосереднього застосування, наприклад після розчинення або після першого відкриття первинної упаковки);

5.7. Особливі заходи безпеки при зберіганні;

5.8. Тип і місткість первинної упаковки;

5.9. Особливі заходи безпеки, якщо це необхідно, при поводженні з невикористаними препаратами або відходами лікарських препаратів;

5.10. Назва (найменування) та місцезнаходження виробника, а за бажанням заявника й назва (найменування) і місцезнаходження заявника;

5.11. Категорія відпуску лікарського засобу, установлена Центром, відповідно до критеріїв, затверджених МОЗ України;

5.12. Дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування;

5.13. Для радіофармацевтичних препаратів - повний докладний опис внутрішньої радіаційної дозиметрії, а також додаткові докладні інструкції щодо приготування для негайного застосування та контролю якості таких препаратів, а за необхідності - максимальний термін зберігання, протягом якого будь-який проміжний препарат, такий як елюат, або готовий для застосування фармацевтичний препарат, буде відповідати власним специфікаціям.

Крім того, інструкція для медичного застосування радіофармацевтичного препарату повинна містити опис усіх заходів безпеки, яких необхідно дотримуватися медичним працівникам та пацієнтам під час приготування та використання препарату, а також спеціальні заходи безпеки з утилізації упаковки або її невикористаного вмісту.

Додаток 9
до пункту 6.1 (З) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)

Вимоги
до маркування на упаковці

1. Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку).

1.1. На вторинній упаковці лікарського засобу, а за її відсутності - на первинній упаковці вказуються такі відомості:

а) штрих-код лікарського засобу;

б) назва лікарського засобу, яка супроводжується зазначенням міжнародної непатентованої або у разі її відсутності загальноприйнятої назви (коли препарат містить лише одну діючу речовину); якщо назва лікарського засобу може застосовуватися у декількох лікарських формах та/або мати різну силу дії, то необхідно вказати лікарську форму та/або силу дії із зазначенням того, чи призначений цей лікарський засіб для дітей віком до 1 року, старше 1 року або дорослих;

в) зазначення діючих речовин у якісному та кількісному вираженні, з указанням їхнього вмісту в одиниці дози або, залежно від способу застосування, в одиниці об'єму чи маси, з використанням їх міжнародних непатентованих або загальноприйнятих назв;

г) лікарська форма із зазначенням маси, об'єму або кількості одиниць дозування, що містяться в упаковці;

ґ) перелік допоміжних речовин (пункт 6.1 цього додатка), стосовно яких відомо, що вони спричиняють певну дію або ефект і їх назви вказуються разом з формулюванням: "для докладної інформації див. інструкцію для медичного застосування". Однак на упаковці повинні бути вказані всі допоміжні речовини, якщо лікарський засіб використовується парентерально, або в офтальмологічній практиці, або для місцевого застосування (нашкірні та трансдермальні препарати, лікарські засоби для інгаляцій, для ротової порожнини, назальні, ректальні та вагінальні лікарські засоби, тобто такі, що мають місцеву або трансдермальну дію);

д) спосіб, а за необхідності і шлях введення лікарського засобу;

е) особливі застереження відносно того, чи слід зберігати лікарський засіб у недоступному для дітей місці і, за необхідності - поза полем зору дітей;

є) дата закінчення терміну придатності (місяць/рік);

ж) за необхідності особливі вказівки відносно того, що робити з невикористаним лікарським засобом або відходами, які залишаються після використання такого препарату, а також, за бажанням заявника, посилання на будь-яку придатну систему збирання відходів на місці;

з) назва та місцезнаходження виробника та/або заявника і за необхідності назва представництва, призначеного цим заявником;

и) реєстраційний номер;

і) номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;

ї) якщо лікарський засіб призначений для самостійного лікування, інформація для його застосування;

й) за необхідності особливі застереження стосовно лікарського засобу;

к) за необхідності особливі умови зберігання.

У разі відсутності відповідної площі на упаковці для нанесення повної інформації обов'язково наносяться дані, перелічені в підпунктах "а", "б", "в", "г", "є", "з", "і", за умови наявності листка-вкладиша.

1.2. На вторинній упаковці можуть бути також вміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, вказану в пункті 1 цього додатка, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського засобу та є корисною для пацієнта, за винятком будь-яких елементів, які сприяють просуванню даного препарату на ринку.

1.3. Зазначена у пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка інформація вказується на всіх первинних упаковках за винятком випадків, описаних у пункті 1.4 цього додатка.

1.4. На первинній упаковці у формі блістера, стрипа тощо та на первинній упаковці невеликого розміру (ампулі, тюбику-крапельниці, шприці-тюбику тощо), що вкладається у вторинну упаковку, яка відповідає вимогам, викладеним у пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка, вказується, як мінімум, така інформація:

- назва лікарського засобу (українською та/або російською, та/або англійською мовою, та/або латиною);

- маса, об'єм, концентрація або кількість одиниць дії лікарського засобу;

- номер серії лікарського засобу;

- дата закінчення терміну придатності;

- назва виробника та/або заявника.

У разі відсутності відповідної площі на первинній упаковці для нанесення зазначеної інформації обов'язково вказуються дані, перелічені в перших трьох пунктах.

2. Вторинна упаковка та первинна упаковка лікарських засобів, що містять радіонукліди, повинні бути марковані відповідно до Правил безпечного транспортування радіоактивних матеріалів, установлених Міжнародною агенцією з атомної енергії, та відповідати таким вимогам:

2.1. Етикетка на захисному контейнері повинна містити докладні відомості, вказані в пункті 1.1 цього додатка. Додатково маркування на захисному контейнері повинно повністю пояснювати кодування на флаконі та за необхідності містити зазначення кількості одиниць радіоактивності препарату у дозі або цілому флаконі з указанням дати, а у разі необхідності часу, а також кількості капсул або для рідини - об'єм у мілілітрах вмісту флакона.

2.2. Маркування флакона повинно містити таку інформацію:

- назву або код лікарського засобу, включаючи назву або хімічний символ радіонукліда;

- номер серії та дату закінчення терміну придатності;

- міжнародний символ радіоактивності;

- назву виробника;

- кількість одиниць радіоактивності, як указано в пункті 2.1 цього додатка.

3. Для гомеопатичних лікарських засобів, які відповідають умовам, викладеним у додатку 11 до пункту 6.6 Порядку, на етикетці повинна бути наведена така інформація (і жодної іншої):

- штрих-код лікарського засобу;

- наукова назва сировини або видів сировини з наступним зазначенням ступеня розведення із застосуванням символів Державної фармакопеї України (далі - ДФУ) або іншої визнаної в Україні фармакопеї;

- назва та місцезнаходження виробника та/або заявника і за необхідності назва представництва, призначеного цим заявником;

- спосіб застосування та, за необхідності, шлях введення;

- дата закінчення терміну придатності (місяць/рік);

- лікарська форма;

- вміст упаковки для продажу;

- за необхідності особливі умови зберігання;

- за необхідності особливі застереження щодо лікарського засобу;

- номер серії лікарського засобу, присвоєний виробником;

- реєстраційний номер;

- формулювання "гомеопатичний лікарський засіб без затверджених терапевтичних показань для застосування";

- застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування препарату.

4. Для традиційних лікарських засобів рослинного походження етикетка повинна містити докладні відомості, вказані в пунктах 1.1 та 1.2 цього додатка. Додатково повинні бути наведені вказівки про те, що:

- препарат є традиційним лікарським засобом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;

- користувач повинен проконсультуватися з лікарем, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського засобу або спостерігаються побічні реакції, не вказані в інструкції для медичного застосування.

5. Основні вимоги до нанесення текстів.

Дані на упаковці мають бути нанесені шрифтом не менше 7 пунктів Дідо.

Допускається викладення інформації декількома мовами, одна з яких визначена законодавством України як мова міжнаціонального спілкування, за умови ідентичності інформації.

На первинних упаковках невеликого розміру (пункт 1.4 цього додатка) дані мають бути наведені українською та/або російською, та/або англійською мовою, та/або латиною.

Допускається за необхідності нанесення на упаковку інформації за допомогою стикера, текст якого затверджено Державним фармакологічним центром (далі - Центр).

6. Вимоги щодо допоміжних речовин, які мають бути нанесені на упаковку.

6.1. Перелік допоміжних речовин, які мають бути обов'язково вказані на упаковці:

------------------------------------------------------------------
|Апротинін                                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія арахісова                                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|Аспартам (Е 951)                                                |
|----------------------------------------------------------------|
|Азобарвники:                                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|- тартразин (Е 102)                                             |
|----------------------------------------------------------------|
|- жовтий захід FCF (Е 110)                                      |
|----------------------------------------------------------------|
|- азорубін, кармоїзин (Е 122)                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|- амарант (Е 123)                                               |
|----------------------------------------------------------------|
|- понсо 4R (пунцовий 4R), кошеніль червона А (Е 124)            |
|----------------------------------------------------------------|
|- діамантовий чорний BN, чорний PN (Е 151)                      |
|----------------------------------------------------------------|
|Перуанський бальзам                                             |
|----------------------------------------------------------------|
|Бензалконію хлорид                                              |
|----------------------------------------------------------------|
|Кислота бензойна та бензоати:                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|- кислота бензойна (Е 210)                                      |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію бензоат (Е 211)                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію бензоат (Е 212)                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт бензиловий                                                |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія бергамота                                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|Бронопол                                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Бергаптен                                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Бутилгідроксіанізол (Е 320)                                     |
|----------------------------------------------------------------|
|Бутилгідрокситолуол (Е 321)                                     |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія рицинова поліетоксильована                                 |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована                |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт цетостеариловий                                           |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт цетиловий                                                 |
|----------------------------------------------------------------|
|Хлоркрезол                                                      |
|----------------------------------------------------------------|
|Диметилсульфоксид                                               |
|----------------------------------------------------------------|
|Етанол                                                          |
|----------------------------------------------------------------|
|Формальдегід                                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|Фруктоза                                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Галактоза                                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Глюкоза                                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Гліцерин                                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Гепарин                                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Цукор інвертний                                                 |
|----------------------------------------------------------------|
|Лактит (Е 966)                                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|Лактоза                                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Ланолін                                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Латекс                                                          |
|----------------------------------------------------------------|
|Мальтит (Е 965)                                                 |
|----------------------------------------------------------------|
|Ізомальтитол (Е 953)                                            |
|----------------------------------------------------------------|
|Мальтит рідкий                                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|Маніт (Е 421)                                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|Органічні сполуки ртуті:                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|- тіомерсал                                                     |
|----------------------------------------------------------------|

|- фенілртуті нітрат                                             |
|----------------------------------------------------------------|
|- фенілртуті ацетат                                             |
|----------------------------------------------------------------|
|- фенілртуті борат                                              |
|----------------------------------------------------------------|
|Парагідроксибензоати та їх ефіри:                               |
|----------------------------------------------------------------|
|- етилпарагідроксибензоат (Е 214)                               |
|----------------------------------------------------------------|
|- пропілпарагідроксибензоат (Е 216)                             |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію пропілпарагідроксибензоат (Е 217)                      |
|----------------------------------------------------------------|
|- метилпарагідроксибензоат (Е 218)                              |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію метилпарагідроксибензоат (Е 219)                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Фенілаланін                                                     |
|----------------------------------------------------------------|
|Калій                                                           |
|----------------------------------------------------------------|
|Пропіленгліколь та ефіри                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія кунжутна                                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|Натрій                                                          |
|----------------------------------------------------------------|
|Кислота сорбінова та її солі                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|Сорбіт (Е 420)                                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|Олія соєва, олія соєва гідрогенізована                          |
|----------------------------------------------------------------|
|Спирт стеариловий                                               |
|----------------------------------------------------------------|
|Цукроза (сахароза)                                              |
|----------------------------------------------------------------|
|Сульфіти, включаючи метабісульфіти:                             |
|----------------------------------------------------------------|
|- сірки діоксид (Е 220)                                         |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію сульфіт (Е 221)                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію гідросульфіт (Е 222)                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|- натрію метабісульфіт (Е 223)                                  |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію метабісульфіт (Е 224)                                   |
|----------------------------------------------------------------|
|- калію гідросульфіт (Е 228)                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|Крохмаль пшеничний                                              |
|----------------------------------------------------------------|
|Ксиліт                                                          |
------------------------------------------------------------------

6.2. Назви допоміжних речовин на упаковці повинні вказуватись у такий спосіб:

допоміжні речовини мають бути представлені за їхніми міжнародними непатентованими назвами (далі - МНН) відповідно до Європейської Фармакопеї, або за відсутності таких - загальноприйнятими назвами.

назву допоміжної речовини має супроводжувати номер "Е", якщо такий є. На упаковці може бути зазначений тільки номер "Е" за умови, що повна назва (МНН, а за її відсутності - загальноприйнята назва) та номер "Е" буде наведено в інструкції для медичного застосування у розділі, де зазначено повний якісний склад.

патентовані коригенти або ароматизатори мають бути надані у загальноприйнятих термінах (наприклад, "апельсиновий смак", "лимонний аромат"); мають бути зазначені будь-які відомі основні компоненти або такі, що мають певну визнану дію або реакцію.

хімічно модифіковані допоміжні речовини мають бути вказані у такий спосіб, аби уникнути плутанини з немодифікованими допоміжними речовинами (наприклад, крохмаль прежелатинізований).

усі компоненти складних допоміжних речовин або сумішей мають бути заявлені, перелічені в описі загального складу із зазначенням основних складових речовин (наприклад, фарба для друку, що містить x, y, z). Загальна назва складної допоміжної речовини або суміші може бути використана на упаковці у випадку, якщо більш повна інформація надається в інструкції для медичного застосування. Будь-який компонент, здатний спричинити певну дію або реакцію, має бути вказаний на упаковці.

Ці вимоги не стосуються маркування на упаковках діючих речовин і встановлюються в матеріалах реєстраційного досьє.

( Додаток 9 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 10
до пункту 6.1(з) Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Інструкція
для медичного застосування, що супроводжує
безрецептурний лікарський препарат

Вміщення в упаковку усіх лікарських препаратів інструкції для медичного застосування є обов'язковим, якщо уся необхідна інформація згідно з вимогами додатка 9 до цього Порядку не приведена безпосередньо на вторинній або первинній упаковці.

1. Інструкція для медичного застосування, що супроводжує безрецептурний лікарський препарат, повинна бути складена відповідно до короткої характеристики лікарського препарату; у ній повинна бути вказана в наведеному нижче порядку така інформація:

а) для ідентифікації лікарського препарату:

назва лікарського препарату, яка супроводжується зазначенням загальноприйнятої назви, якщо препарат містить лише один активний інгредієнт та назва препарату, вигадана заявником/виробником; якщо препарат випускається в декількох лікарських формах та/або формах, які відрізняються за силою дії (наприклад, для дітей віком до 1 року, старше 1 року, дорослих), ця інформація повинна бути включена в назву лікарського препарату;

зазначення усіх активних та тих допоміжних речовин, інформація про які важлива для правильного застосування лікарського препарату, у якісному вираженні та вказання активних речовин у кількісному вираженні, з використанням їх загальноприйнятих найменувань для кожної форми випуску лікарського препарату; однак, якщо лікарський препарат призначений для місцевого застосування або для офтальмології, повинні бути вказані усі допоміжні речовини;

лікарська форма із зазначенням умісту в одиницях маси, об'єму або кількості дозованих одиниць препарату для кожної форми випуску лікарського препарату;

фармакотерапевтична група або тип дії у формі, зрозумілій для пацієнта;

назва та місцезнаходження виробника, назва та місцезнаходження заявника лікарського препарату;

б) показання для застосування;

в) інформація, з якою необхідно ознайомитися перед застосуванням лікарського препарату:

протипоказання;

належні заходи безпеки при застосуванні;

форми взаємодії з іншими лікарськими препаратами, а також інші форми взаємодії (наприклад, з тютюном, алкоголем, харчовими продуктами), які можуть вплинути на дію лікарського препарату;

особливі застереження (ця інформація має враховувати особливості деяких категорій споживачів, наприклад: діти, вагітні або матері, які годують груддю, пацієнти зі специфічними видами патології; містити відомості, якщо це необхідно, про можливий вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами; містити відомості про допоміжні речовини, які є важливими для безпечного та ефективного застосування препарату);

необхідні та звичайні вказівки щодо правильного застосування, зокрема:

дозування;

спосіб застосування та, за необхідності, уведення;

частота застосування із зазначенням (за необхідності) відповідного часу, коли можна або не слід приймати препарат, а також (при потребі) залежно від властивостей препарату:

тривалість лікування, якщо її слід обмежити;

заходи, яких необхідно вжити при передозуванні (наприклад симптоми, заходи щодо надання необхідної допомоги);

дії, яких слід ужити в разі пропуску прийому однієї або декількох доз препарату;

указівки, за необхідності, щодо ризику розвитку синдрому відміни препарату;

г) опис небажаних ефектів, які можуть спостерігатися при звичайному застосуванні лікарського препарату, а також заходи, яких необхідно вжити для їх усунення; пацієнтам слід настійно рекомендувати при появі побічної реакції (ефекту), про який не вказано у листку-вкладиші, звертатися до лікаря або фармацевта;

ґ) посилання на дату закінчення терміну придатності, зазначену на етикетці, а також:

попередження про заборону користуватися препаратом після закінчення зазначеної дати;

особливі умови зберігання (у разі необхідності);

застереження про візуальні ознаки непридатності лікарського препарату (якщо такі є);

д) категорія відпуску лікарського засобу, установлена Центром відповідно до критеріїв, затверджених МОЗ України;

е) дата останнього перегляду інструкції для медичного застосування.

2. Незважаючи на умови, викладені в пункті 1(б), при експертизі інструкції для медичного застосування Центром може бути прийнято рішення не вносити деякі показання до неї, якщо розповсюдження такої інформації може завдати відчутної шкоди пацієнту.

3. Текст інструкції для медичного застосування повинен бути викладений з використанням чітких та зрозумілих для пацієнта термінів українською або іншою мовою міжнаціонального спілкування в Україні. Поряд з мовою виробника використовується інша мова міжнаціонального спілкування, яка визначена законодавством України, при цьому тексти мають містити ідентичну інформацію.

4. Вищевикладене не виключає можливості надання відомостей декількома мовами, одна з яких мова виробника, за умови, що в текстах усіма мовами буде наведена ідентична інформація.

5. В інструкції для медичного застосування можуть бути розміщені символи або піктограми, які дають змогу пояснити інформацію, надану в ній, а також інша інформація, яка відповідає короткій характеристиці лікарського препарату і є корисною для санітарної просвіти, за винятком будь-яких елементів, які сприяють просуванню препарату на ринку.

6. Інструкція для медичного застосування традиційного лікарського препарату рослинного походження повинна містити вказівки на те, що:

препарат є звичайним лікарським препаратом рослинного походження для використання відповідно до показань, підтверджених тривалим застосуванням;

користувач повинен проконсультуватися у лікаря, якщо симптоми захворювання не зникли під час застосування лікарського препарату або спостерігаються побічні реакції, не вказані в листку-вкладиші.

7. Інструкція для медичного застосування гомеопатичних лікарських препаратів, які відповідають умовам, викладеним у додатку 11 до цього Порядку, повинна містити:

формулювання "гомеопатичний лікарський препарат без затверджених терапевтичних показань для застосування";

застереження для споживача про необхідність консультації з лікарем, якщо симптоми зберігаються при застосуванні лікарського препарату.

8. При друкуванні інструкцій для медичного застосування, що будуть вкладатися у вторинну упаковку, повинен використовуватися шрифт не менше 8 пунктів Дідо з відстанню між рядками не менше 3 мм.

Додаток 11
до пункту 6.6 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Умови,
яким повинні відповідати гомеопатичні лікарські
препарати, реєстраційні матеріали для яких можуть
не містити наукові клінічні дані, та обсяг даних,
необхідних для демонстрації їхньої якості

1. Гомеопатичні лікарські препарати, реєстраційні матеріали для яких можуть не містити доказів їх терапевтичної ефективності, повинні відповідати таким умовам:

препарати призначені для перорального введення або зовнішнього застосування;

на етикетці лікарського препарату або в будь-якій інформації, що його стосується, не повинні наводитися конкретні показання для застосування;

ступінь розведення лікарського препарату є достатнім для того, аби гарантувати його безпечність; зокрема, лікарський препарат не може містити більше однієї частини на 10 000 маткового розчину або 1/100 від мінімальної дози, яка використовується в алопатії щодо активних субстанцій, наявність яких в алопатичному лікарському препараті потребує обов'язкового пред'явлення рецепта лікаря.

2. Заява може охоплювати одну серію лікарського препарату, одержаного з однієї й тієї самої гомеопатичної сировини або видів сировини. Для того, аби продемонструвати, зокрема, фармацевтичну якість лікарських препаратів та їх однорідність від серії до серії, реєстраційні матеріали повинні включати:

наведену у фармакопеї наукову назву гомеопатичної сировини або видів сировини та дані про різні шляхи введення, лікарські форми та ступені розведення, які підлягають реєстрації;

досьє з описом способу одержання та контролю гомеопатичної сировини або видів сировини та обїрунтування його/їх гомеопатичної природи на основі відповідної бібліографії;

опис виробництва та контролю для кожної лікарської форми та опис способу розведення і підсилення дії препарату;

копію ліцензії на виробництво для даного лікарського препарату або копію документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має ліцензію на виробництво;

копії свідоцтв про реєстрацію, одержаних в країні заявника/виробника, та перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований;

один або декілька зразків або макетів вторинної та первинної упаковок;

інструкцію для медичного застосування у разі, якщо на зовнішній упаковці наведена неповна інформація, передбачена пунктом 2 додатка 9 до цього Порядку;

дані про стабільність лікарського препарату.

( Додаток 11 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 12
до пункту 6.6 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Умови,
яким повинні відповідати традиційні лікарські
препарати рослинного походження, та особливості
реєстраційних матеріалів на них

1. Традиційні лікарські препарати рослинного походження повинні відповідати таким умовам:

а) показання для їх застосування мають відповідати традиційним лікарським препаратам рослинного походження, які завдяки своєму складу призначені для використання без контролю з боку лікаря;

б) вони повинні застосовуватися в певній концентрації та певному дозуванні;

в) мають бути препаратами для перорального, зовнішнього або інгаляційного застосування;

г) період традиційного застосування має становити понад 30 років у світі і понад 15 років в Україні;

ґ) є достатня кількість даних про традиційне використання лікарського препарату, зокрема його використання у звичайних умовах не завдає шкоди, фармакологічна ефективність препарату доведена тривалим використанням і досвідом.

2. Наявність у складі лікарського препарату рослинного походження вітамінів та мінералів, безпечність яких представлена задокументованими доказами, не повинна бути перешкодою для реєстрації таких лікарських засобів, як традиційних лікарських препаратів рослинного походження за умови, що дія вітамінів або мінералів є допоміжною або здатна підсилювати дію активних інгредієнтів рослинного походження щодо заявлених показань.

3. Заява про реєстрацію повинна супроводжуватися:

а) Докладними звітами та документами:

відповідно до пункту 6.1 цього Порядку від (а) до (є), а також підпункти (з) та (и);

результатами фармакологічних випробувань, на які є посилання у пункті 6.1(ж) цього Порядку;

коротким викладенням характеристик препарату без даних, указаних у пункті 4 додатка 8 до цього Порядку;

б) Копіями дозволів або свідоцтв про реєстрацію, одержаних заявником у власній країні разом з переліком країн, де даний лікарський засіб зареєстрований, а також відомостями про відмови в реєстрації і їх докладні причини;

в) Бібліографічними або експертними висновками відносно дії лікарського препарату, а також відомостями щодо того, чи використовувався даний препарат протягом понад 30 років в країні заявника або понад 15 років в Україні;

г) Бібліографічним оглядом даних з безпечності разом зі звітом експерта, а також, на вимогу Центру, даними, необхідними для перевірки безпечності лікарського препарату.

При цьому положення додатка 4 повинні застосовуватися за аналогією з докладними звітами та документами, вказаними в пункті 2(а) цього додатка.

4. Відповідний препарат, як указано у пункті 3 (в) цього додатка, характеризується тим самим активним інгредієнтом незалежно від наповнювачів, які використовуються, тим самим або подібним призначенням, еквівалентною силою дії та дозуванням і однаковим чи подібним способом уведення, що й препарат, який заявляється.

5. Надання документа про медичне використання протягом 30 років, як вказано в пункті 3(в) цього додатка, є достатнім навіть за відсутності реєстрації або навіть якщо кількість інгредієнтів лікарського препарату була знижена протягом цього періоду.

( Додаток 12 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 13
до пункту 6.9 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

Перелік
документів для проведення експертизи матеріалів
для державної реєстрації активної (діючої)
речовини (субстанції)

Частина I. Резюме досьє

IА. Адміністративні дані

Зміст реєстраційного досьє

Форма заяви

Сертифікати якості на три виробничі серії субстанції або один сертифікат на одну вироблену серію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)

IВ 2. Пропозиції щодо зразків/макетів упаковки, маркування

Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація

Зміст

IIС. Методи контролю вихідних матеріалів

IIС 1. Активна субстанція

IIС 1.1. Специфікації, стандартні методики та дані з валідації методик

IIС 1.2. Наукові дані

IIС 1.2.1. Номенклатура

IIС 1.2.2. Опис

IIС 1.2.3. Виробництво

IIС 1.2.6. Домішки

IIС 1.2.7. Аналіз серії

IIС 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)

IIF. Стабільність

IIF 1. Методики визначення стабільності активної субстанції та дані з їх валідації (якщо необхідно)

Усі матеріали подаються в перекладі на українську або російську мову.

Для апробації методів аналізу якості субстанції можуть бути запитані зразки, еталонні субстанції з сертифікатами на серію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.

Для субстанцій тваринного походження у розділі IIС 1 має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

( Додаток 13 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 14
до пункту 3.2 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

                              ЗАЯВА
          про державну перереєстрацію лікарського засобу

 Дата надходження заяви               N ______________________
 ___ __________ 200__ року

------------------------------------------------------------------
|Цим я подаю заяву на перереєстрацію.                            |
|Я заявляю,  що якість препарату, методи виготовлення та контролю|
|регулярно  оновлювалися  відповідно до процедури внесення змін з|
|огляду на технічний і науковий прогрес.                         |
|Я підтверджую,  що  до  звіту про препарат не було внесено змін,|
|крім тих, які схвалені МОЗ України.                             |
|Всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до    |
|вимог законодавства.                                            |
|                                                                |
| Основний підпис _____________  Посада ______________________   |
|                                                                |
| Прізвище ____________________  Дата   ______________________   |
|                                                                |
| Другий підпис _______________  Посада ______________________   |
| (якщо необхідно)                                               |
|                                                                |
| Прізвище ____________________  Дата ________________________   |
------------------------------------------------------------------

     Примітка. Долучіть  підтвердження  про  сплату реєстраційного
збору  та  вартості експертних робіт або долучіть гарантійний лист
щодо  здійснення  необхідних  проплат;  подайте  підтвердження про
сплату до Центру одразу після її здійснення.

------------------------------------------------------------------
|Торговельна назва               |Назва та місцезнаходження      |
|                                |заявника                       |
|Діюча речовина(ни)              |                               |
|                                |                               |
|Фармакотерапевтична класифікація|Прізвище, ім'я та адреса       |
|(група + код АТС)               |уповноваженої особи            |
|                                |                               |
|Лікарська форма(и) та сила(и)   |                               |
|дії                             |                               |
|                                |                               |
|Спосіб(соби) уведення           |                               |
|                                |                               |
|Наявні різновиди упаковки       |Номер телефону                 |
|                                |Номер факсу                    |
|Номер(ри) реєстраційного        |e-mail                         |
|посвідчення                     |Посилання заявника             |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Дата першої реєстрації в Україні|Пропонована дата продовження   |
|                                |                               |
|Дата закінчення дії             |                               |
|реєстраційного посвідчення      |                               |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|     Затверджені зміни або зміни, що перебувають на розгляді для|
|внесення  або розширення заяви,  які мали місце з моменту видачі|
|реєстраційного посвідчення або останнього продовження дії.      |
|     Укажіть у  хронологічному  порядку список затверджених змін|
|або змін,  що перебувають на розгляді. Укажіть дату подачі, дату|
|затвердження (якщо затверджено) і короткий опис зміни.          |
|                                                                |
|  1. Дата подання                                               |
|     номер процедури, якщо необхідно                            |
|     дата затвердження                                          |
|     короткий опис зміни                                        |
|                                                                |
|  2. Дата подання                                               |
|     номер процедури, якщо необхідно                            |
|     дата затвердження                                          |
|     короткий опис зміни                                        |
|                                                                |
|  3. Дата подання                                               |
|     номер процедури, якщо необхідно                            |
|     дата затвердження                                          |
|     короткий опис зміни                                        |
|                                                                |
|  Усі інші зміни мають бути зазначені в такому самому форматі.  |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|Затверджені виробники:                                          |
|                                                                |
|     Примітка. Затверджений виробник(ки),  який(кі)   відповідає|
|(дають)  за  випуск серії (як зазначено в листку-вкладиші або на|
|етикетці).                                                      |
|                                                                |
| назва                                                          |
| місцезнаходження                                               |
| країна                                                         |
| телефон                      факс                       e-mail |
|                                                                |
|     Інші виробники,  які  відповідають  за випуск серії,  мають|
|бути зазначені нижче в такому самому форматі.                   |
|                                                                |
|     Ділянки, на яких проводиться  контроль/випробування  серії,|
|якщо відрізняється від зазначеного вище:                        |
|                                                                |
| назва                                                          |
| місцезнаходження                                               |
| країна                                                         |
| телефон                      факс                       e-mail |
|                                                                |
|     (Інші ділянки мають бути зазначені нижче  в  такому  самому|
|форматі)                                                        |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|    Виробник(ки)    лікарського    препарату    і    ділянка(ки)|
|виробництва(включаючи   ділянки   виробництва   розріджувачів  і|
|розчинників):                                                   |
|назва                                                           |
|місцезнаходження                                                |
|країна                                                          |
|телефон                      факс                       e-mail  |
|                                                                |
|    Короткий опис  функцій,  виконуваних  виробником  лікарських|
|форм/пакувальником тощо                                         |
|                                                                |
|    (Інші ділянки мають бути зазначені  нижче  в  такому  самому|
|форматі)                                                        |
|                                                                |
|    Виробник(ки) діючих речовин:                                |
|                                                                |
|    Примітка. Повинні бути зазначені  всі  ділянки  виробництва,|
|задіяні  у  виробничому процесі кожного джерела діючої речовини.|
|Недостатньо даних про посередника або постачальника.            |
|                                                                |
|назва                                                           |
|місцезнаходження                                                |
|країна                                                          |
|телефон                      факс                       e-mail  |
|                                                                |
|    (Інші виробники діючих речовин мають бути зазначені нижче  в|
|такому самому форматі)                                          |
------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
|    Якісний і кількісний склад діючих речовин та наповнювачів   |
|                                                                |
|    Повинна бути надана примітка, на яку кількість  розрахований|
|склад (наприклад, 1 капсула).                                   |
|Укажіть діючу(чі) речовину(ни) окремо від наповнювачів          |
|                                                                |
| Назва діючої        Кількість   Одиниця   Стандарт монографії  |
|  речовини                                                      |
| (речовин) *                                                    |
|                                                                |
|    Назва            Кількість   Одиниця   Стандарт монографії  |
|наповнювача(чів) *                                              |
|                                                                |
|     * Повинна  вказуватися  тільки  одна назва в такому порядку|
|черговості:  МНН,  ДФУ, Європейська фармакопея, загальноприйнята|
|назва,  наукова  назва.  Діюча речовина повинна бути заявлена за|
|рекомендованою МНН,  із зазначенням форми солі або гідрату, якщо|
|необхідно.                                                      |
|                                                                |
|     Докладну інформацію про зайву кількість не слід указувати в|
|графі про склад, а слід вказати нижче:                          |
|  діюча речовина (ни):                                          |
|  наповнювач (чі):                                              |
------------------------------------------------------------------

     Якщо оновлюються  коротка  характеристика  препарату   (SPC),
інструкція для медичного застосування, маркування, варто врахувати
зауваження  експерта,  уточнити  діючу  редакцію   і   пропоновану
редакцію,  підкресливши або виділивши змінені слова. Надайте повну
нову версію.

------------------------------------------------------------------
|     Текст діючої редакції      |  Текст пропонованої редакції  |
|  SPC/інструкції для медичного  |  SPC/інструкції для медичного |
|    застосування/маркування     |    застосування/маркування    |
|--------------------------------+-------------------------------|
|                                |                               |
|                                |                               |
------------------------------------------------------------------

( Додаток 14 із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 15
до пункту 6.10 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)

Перелік
документів для проведення експертизи матеріалів
для державної перереєстрації лікарського засобу

Разом із заявою про перереєстрацію встановленого зразка (додаток 14) подаються такі документи:

1. Супровідний лист.

2. Повний зміст.

3. Заява для державної перереєстрації з такими додатками:

3.1. Інформація про уповноважених осіб (кваліфікований працівник заявника в Україні для здійснення фармаконагляду);

3.2. Висновки про відповідність належній виробничій практиці (GMP) (зроблені уповноваженим органом не пізніше як за три роки), якщо такі є;

3.3. Копія ліцензії на виробництво;

3.4. Перелік країн, де препарат представлений на ринку, із зазначенням першої дати реєстрації.

4. Перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на препарат (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що слугували підставами для видачі рекламацій, та заходів, вжитих заявником для запобігання їх у майбутньому.

5. Перелік гарантій заявника та зобов'язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку) із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контролюючими та іншими органами тощо).

6. Переглянутий перелік усіх гарантій та зобов'язань, які залишилися, і підписаний лист зобов'язань (за необхідності).

7. Інформація про препарат:

7.1. Проекти оновлених короткої характеристики препарату, упаковки (етикетки) та інструкції для медичного застосування. Діюча редакція короткої характеристики препарату українською, російською чи англійською мовами (з відповідним перекладом) або, якщо необхідно, пропонована редакція короткої характеристики препарату українською, російською чи англійською мовами (з відповідним перекладом) з усіма змінами, чітко виділеними;

8. Затверджені при реєстрації та оновлені методи контролю якості готового лікарського засобу.

9. Затверджені при реєстрації та оновлені технологічний регламент або відомості про технологію виробництва.

10. Звіти за результатами післяреєстраційного нагляду (періодично поновлюваний звіт про безпечність) та загальний звіт.

Примітка. Якщо при поданні заяви для державної перереєстрації лікарського засобу декларуються зміни до реєстраційних матеріалів, які не були схвалені у встановленому порядку під час дії реєстраційного посвідчення, заявник разом з заявою для державної перереєстрації подає заяву про внесення змін до реєстраційних матеріалів та документи, які обґрунтовують внесення таких змін.

( Додаток 15 із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 16
до п. 3.3. Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу МОЗ
N 95 від
01.03.2006 )

                              ЗАЯВА
     про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин
                      (активних субстанцій)

 Дата надходження заяви               N __________________

 "___"__________ 200__ р.

------------------------------------------------------------------
|ГАРАНТІЙНЕ ЗОБОВ'ЯЗАННЯ                                         |
|                          -----------------------------         |
|Торгова назва субстанції  |                           |         |
|                          -----------------------------         |
|                          -----------------------------         |
|Заявник                   |                           |         |
|                          -----------------------------         |
|Уповноважена контактна    -----------------------------         |
|особа *, що виступає від  |                           |         |
|імені заявника            -----------------------------         |
------------------------------------------------------------------

     Даним підтверджується,  що всі існуючі  дані,  що  стосуються
якості субстанції, по змозі, представлені в реєстраційному досьє.
     Також даним  підтверджується,  що  всі   передбачені   внески
сплачені/будуть сплачені  **  в  термін  до  30 календарних днів з
моменту одержання висновку за  результатами  первинної  експертизи
відповідно до вимог законодавства.

     Від імені заявника ____________________________________
                        Підпис(и)
                        _____________________________________
                        Ім'я/назва *
                        _____________________________________
                        Посада
                        _____________________________________
                        Місце              дата (../../....)

---------------
     * Долучіть      доручення,      оформлене     для     ведення
переговорів/підписання документів від імені  заявника  до  додатка
6.3.
     ** Якщо внески  були  сплачені,  долучіть  підтвердження  про
оплату до додатка 6.1. У разі, якщо внески на момент подання заяви
не сплачені,  - подайте підтвердження про оплату до Центру  одразу
після сплати.

                     1. Особливі пункти заяви
               для державної реєстрації субстанції

------------------------------------------------------------------
|1.1. Пропонована (торгова) назва субстанції в Україні           |
|           -----------------------------------------            |
|           |                                       |            |
|           -----------------------------------------            |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|1.2. Назва субстанції (й)                                       |
|           -----------------------------------------            |
|           |                                       |            |
|           -----------------------------------------            |
|     Примітка. Тільки одна назва повинна бути наведена у такому |
|порядку:  МНН *,  Європейська Фармакопея, ДФУ, загальноприйнята |
|назва, наукова назва;                                           |
|     * субстанція    повинна   бути  названа  за рекомендованою |
|МНН відповідно до форми солі або гідрату (якщо існує).          |
------------------------------------------------------------------

     1.3. Упаковка

------------------------------------------------------------------
|1.3.1. Упаковка, кришка, уключаючи опис матеріалу з якого вони  |
|виготовлені (використовуйте діючий список стандартних термінів -|
|ДФУ або Європейська Фармакопея)                                 |
|           -----------------------------------------            |
|           |                                       |            |
|           -----------------------------------------            |
|                                                                |
|Для кожного типу упакування вкажіть                             |
|1.3.1.1. Розмір(и) пакування                                    |
|1.3.1.2. Пропонований термін зберігання                         |
|1.3.1.3. Пропонований термін придатності (після першого         |
|розкриття упаковки)                                             |
|1.3.1.4. Пропоновані умови зберігання                           |
|1.3.1.5. Пропоновані умови зберігання після першого розкриття   |
|упаковки                                                        |
------------------------------------------------------------------

     1.4. Заявник  (власник  реєстраційного  посвідчення/контактна
особа/компанія)

------------------------------------------------------------------
|1.4.1. Власник реєстраційного посвідчення в Україні             |
|Назва компанії:                                                 |
|Адреса                                                          |
|Країна                                                          |
|Телефон                                                         |
|Факс                                                            |
|e-mail                                                          |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|1.4.2. Особа/компанія, визначена для ведення переговорів від    |
|імені заявника під час процедури реєстрації в Україні:          |
|Прізвище, ім'я/назва компанії:                                  |
|Адреса                                                          |
|Телефон                                                         |
|Факс                                                            |
|e-mail                                                          |
------------------------------------------------------------------

     1.5. Виробник

------------------------------------------------------------------
|1.5.1. Виробник (або імпортер), що відповідає за випуск серії   |
|субстанції, яка надходить на ринок України                      |
|Назва виробника (або прізвище та ім'я уповноваженої особи)      |
|                                                                |
|                -----------------------------------------       |
|                |                                       |       |
|                -----------------------------------------       |
|Адреса                                                          |
|Країна                                                          |
|Телефон/Факс                                                    |
|e-mail                                                          |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|1.5.2. Виробник субстанції                                      |
|                                                                |
|Примітка. Повинен бути зазначений тільки кінцевий виробник(и)   |
|                                                                |
|Назва                                                           |
|Адреса                                                          |
|Країна                                                          |
|Телефон/факс                                                    |
|E-mail                                                          |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|1.5.3. Якщо субстанція тваринного походження через яку існує    |
|ризик передачі губчастої енцефалопатії (ГЕ)                     |
|                                                                |
|--- Додайте сертифікат відповідності ДФУ або Європейської       |
|| | фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий компетентними      |
|--- органами ветеринарного нагляду країни походження сировини   |
|щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного            |
|та лабораторного контролю) випадків губчастоїї енцефалопатії    |
|(додаток 6.6.)                                                  |
------------------------------------------------------------------

                        2. Інші відомості

------------------------------------------------------------------
|2.1. Чи захищена субстанція патентами, дія яких розповсюджується|
|на Україну?                                                     |
|           - Ні         - Так                                   |
|                                                                |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію:                          |
|  ----------------------------------------------------------    |
|  | Номер патенту | Дата видачі | Діє до | Власник патенту |    |
|  |---------------+-------------+--------+-----------------|    |
|  |               |             |        |                 |    |
|  ----------------------------------------------------------    |
|---                                                             |
|| | вкладіть копії патентів у додаток 6.7.                      |
|---                                                             |
------------------------------------------------------------------

------------------------------------------------------------------
|2.2. Чи захищений товарний знак в Україні?                      |
|           - Ні         - Так                                   |
|                                                                |
|Якщо так, то наведіть таку інформацію:                          |
|  ----------------------------------------------------------    |
|  |Номер документа| Дата видачі | Діє до |Власник документа|    |
|  |---------------+-------------+--------+-----------------|    |
|  |               |             |        |                 |    |
|  ----------------------------------------------------------    |
|---                                                             |
|| | вкладіть копії документів у додаток 6.8.                    |
|---                                                             |
------------------------------------------------------------------

         3. Документи, які додаються (позначте необхідне)

3.1. Підтвердження про оплату.

3.2. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання
документів від імені заявника.

3.3. Ліцензія на виробництво (для виробництва в Україні).

3.4. Сертифіката відповідності ДФУ або Європейській
Фармакопеї (при наявності).

3.5. Копія письмового зобов'язання виробника діючої речовини
інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або
специфікаціях з урахуванням додатка 4 до цього Порядку
(необхідність або відсутність такої потреби має довести заявник
для діючих речовин, для яких це має суттєве значення, виходячи з
обґрунтування складу готового лікарського засобу, для виготовлення
якого використовується ця діюча речовина).

3.6. Сертифікат про відповідність ДФУ або Європейської
Фармакопеї щодо ГЕ (у разі тваринного походження).

3.7. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну,
якщо такі є.

3.8. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні,
якщо такий є.

( Додаток 16 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 17
до пункту 3.3. Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
МОЗ України
01.03.2006 N 95)

                              ЗАЯВА
             про державну реєстрацію (перереєстрацію)
                        лікарського засобу

 Дата надходження заяви               N __________________

 "___"__________ 200_ р.

 1. Назва препарату (українською та англійською мовами)
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 2. Міжнародна непатентована назва або загальноприйнята назва
 (англійською мовою) _____________________________________________
 _________________________________________________________________

 3. Лікарська форма (українською та англійською мовами) __________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 4. Упаковка:
 зовнішня ________________________________________________________
 внутрішня _______________________________________________________

 5. Заявник   (для   вітчизняних   виробників    -    українською,
 зарубіжних - українською та англійською мовами)
 Назва компанії (фірми) __________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 Юридична адреса _________________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 Адреса місцезнаходження _________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 Телефон _________________________________________________________
 Факс ____________________________________________________________

 Керівник ________________________________________________________
          ________________________________________________________

 Повноважний представник заявника в Україні (українською мовою):

 Прізвище, ім'я, по батькові _____________________________________
                             _____________________________________
 Юридична адреса _________________________________________________
                 _________________________________________________
                 _________________________________________________

 Адреса місцезнаходження _________________________________________
                         _________________________________________
                         _________________________________________

 Телефон _________________________________________________________

 Факс ____________________________________________________________

 6. Виробник(и) лікарського засобу (для вітчизняних виробників -
 українською, зарубіжних - українською та англійською мовами)

 6.1. Назва компанії (фірми) _____________________________________
                             _____________________________________
                             _____________________________________
 Юридична адреса _________________________________________________
                 _________________________________________________
                 _________________________________________________

 Телефон _________________________________________________________
 Факс ____________________________________________________________

 Керівник ________________________________________________________
          ________________________________________________________

     Виробництво лікарського засобу (потрібне позначити):
 ---
 | | повністю на даній фірмі
 ---
 ---
 | | частково на даній фірмі
 ---
 ---
 | | повністю на іншій фірмі
 ---

 6.2. Назва компанії (фірми) _____________________________________
                             _____________________________________
                             _____________________________________

 Юридична адреса _________________________________________________
                 _________________________________________________
                 _________________________________________________

 Телефон _________________________________________________________
 Факс ____________________________________________________________

 Керівник ________________________________________________________
          ________________________________________________________

     Виробництво лікарського засобу (потрібне позначити):
 ---
 | | повністю на даній фірмі
 ---
 ---
 | | частково на даній фірмі
 ---
 ---
 | | повністю на іншій фірмі
 ---

 7. Якісний  і  кількісний  склад  лікарського  засобу,   у   т.ч.
 допоміжні речовини *, виробники діючих і допоміжних речовин

------------------------------------------------------------------
|      Речовина       |Кількість на одиницю |      Виробник      |
|                     |  лікарської форми   |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|                     |                     |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|                     |                     |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|                     |                     |                    |
------------------------------------------------------------------

---------------
     * В  одиницях  ваги  чи  біологічних  одиницях  на  1 одиницю
лікарської форми: драже, таблетки, супозиторії, ампули, флакони; у
відсотках  чи  мг/г:  мазі,  креми,  розчини,  неподільні порошки,
збори.

 8. Фармакологічна дія
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 9. АТС код або пропозиції щодо нього ____________________________

 10. Галузь   застосування   (зазначити   захворювання,  при  яких
 препарат рекомендується як профілактичний чи лікувальний засіб)
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 11. Рекомендовані дози:
     разова: середня - ___________ вища - ________________________
     добова: середня - ___________ вища - ________________________
     курсова: середня - ___________ вища - _______________________

 12. Реєстрація в інших країнах (перелік країн) __________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 13. Захищеність патентами в Україні (потрібне закреслити):
     -----    -----
     |так|    | ні|
     -----    -----

 13.1. Якщо так, то навести інформацію:

------------------------------------------------------------------
|   Номер    |   Дата видачі  |  Термін дії |  Володар патенту   |
|  патенту   |                |             |                    |
|------------+----------------+-------------+--------------------|
|            |                |             |                    |
------------------------------------------------------------------

 14. Захищеність товарного знака в Україні (потрібне закреслити):
     -----    -----
     |так|    | ні|
     -----    -----

 14.1. Якщо так, то навести інформацію:

------------------------------------------------------------------
|    Номер     |  Дата видачі |  Термін дії |  Володар документа |
|  документа   |              |             |                    |
|--------------+--------------+-------------+--------------------|
|              |              |             |                    |
------------------------------------------------------------------

 15. Термін зберігання лікарського засобу
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________
 _________________________________________________________________

 16. Умови зберігання (потрібне позначити):

              Температура                  Спеціальні умови

---                  ---               ---         --- контро-
| | - 18 град. С     | | 4-8 град. С - | | отруйні | | люються
---                  --- 15 град. С    ---         --- міжнародним
                                                       комітетом з
                                                       контролю за
                                                       наркотиками
---                  ---               ---         ---
| | (-1-2 град. С) - | | кімнатна      | | сильно- | | інші
--- (-8 град. С)     --- темп.         --- дійні   ---

 17. Форма  продажу  в країні заявника (уписується буквений індекс
відповідної форми продажу)
 ---
 | | А - строго за рецептом лікаря (без права повтору)
 ---
 ---
 | | Б - в аптеках за рецептом
 ---
 ---
 | | В - в аптеках та аптечних кіосках
 ---
 ---
 | | Г - у закладах торговельної мережі
 ---
                                                   -----   -----
 18. Чи передбачена реклама (потрібне закреслити): |так|   | ні|
                                                   -----   -----

     Заявник   бере  на  себе  відповідальність  за  ефективність,
безпечність  і  якість  лікарського засобу, гарантує достовірність
інформації,  що  міститься  в  реєстраційних  матеріалах,  а також
підтверджує,  що  всі  наявні дані стосовно якості, безпечності та
ефективності  лікарського  засобу  представлені  в  реєстраційному
досьє. Всі дані одержані Заявником в установленому законом порядку
і  не  будуть  порушені  права третьої сторони, захищені патентом,
свідоцтвом про знак для товарів та послуг, у зв'язку з реєстрацією
лікарського засобу.

 Дата заповнення:                     Підпис керівника фірми
                                      або офіційного представника
 "____"___________ 200__ р.           ___________________________

                                               печатка

( Додаток 17 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )

Додаток 18
до пункту 6.8. Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
МОЗ України
01.03.2006 N 95)

Структура
реєстраційного досьє

Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:

Частина I. Загальна документація

I A. Адміністративні дані:

- назва лікарського засобу, лікарська форма та дозування;

- кількісний та якісний склад діючих та допоміжних речовин;

- фармакотерапевтична група (АТС-код або пропозиції щодо нього);

- пропозиції щодо категорії відпуску (за рецептом, без рецепта);

- кількість одиниць в упаковці;

- упаковка, кришка;

- умови зберігання;

- терміни зберігання (за потреби - терміни зберігання після першого відкривання упаковки або після розчинення);

- інформація щодо заявника:

- найменування та адреса;

- найменування офіційного представника;

- інформація щодо виробника(ів) готового лікарського засобу:

- найменування та адреса, включаючи місцезнаходження виробництва;

- інформація щодо виробників(а) діючих(ої) речовин(и):

- найменування та адреса;

- перелік країн, де даний лікарський засіб був:

- зареєстрований (уключаючи дату реєстрації);

- препарату було відмовлено в реєстрації, препарат відкликаний з ринку компетентним органом або заявником, дію реєстраційного посвідчення припинено або призупинено компетентним органом (із зазначенням причини);

- заявка на одержання дозволу на продаж розглядається компетентними органами;

- копія ліцензії на виробництво для всіх місцезнаходжень виробника, включаючи копії свідоцтв GMP, засвідчені компетентними органами країни місцезнаходження виробника;

- узагальнені дані про характеристики лікарського засобу, ухвалені (затверджені) в інших країнах;

- опис документів, що містять реєстраційні матеріали, із зазначенням сторінок (якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком);

- зразки лікарського засобу:

- примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках *;

- сертифікат якості на три виробничі серії лікарського засобу або один сертифікат на одну вироблену партію у супроводі зобов'язання надати сертифікати на дві інші партії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва).

I B. Коротка характеристика про властивості лікарського засобу; пропозиції щодо упаковки, етикетки, інструкції для медичного застосування та/або аркуша-вкладиша.

I C. Висновки експертів щодо хімічних, фармацевтичних, фармакологічних, токсикологічних та клінічних даних (резюме основних властивостей препарату).

Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація

II. Зміст

II A. Склад

II A 1. Склад лікарського препарату

II A 2. Упаковка (короткий опис)

II A 3. Фармацевтична розробка

II B. Схема технологічного процесу або проект технологічного регламенту.

II C. Методи контролю вихідних матеріалів **, ***.

II C 1. Активна субстанція ***

II C 1.1. Специфікації та стандартні методики ***

II C 1.2. Наукові дані ***

II C 1.2.1. Номенклатура ***

II C 1.2.2. Опис ***

II C 1.2.3. Виробництво ***

II C 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва

II C 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка) ***

II D. Методи аналізу проміжних продуктів.

II E. Методи аналізу готового лікарського засобу

II F. Стабільність

II G. Дані щодо біодоступності/біоеквівалентності

II H. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища щодо препаратів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми

II Q. Інша інформація

_____________

* За відсутності - примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) упаковці без кінцевого маркування. При цьому примірник у кінцевій безпосередній (внутрішній) та вторинній (зовнішній) упаковках має бути поданий додатково, як тільки він стане доступним. Надалі для апробації методів аналізу якості лікарського засобу можуть також бути запитані додаткові примірники, еталонні субстанції із сертифікатами на партію, уключаючи дату виробнцитва, терміни та умови зберігання.

** Для препаратів тваринного походження подаються:

сертифікат відповідності ДФУ або Європейської Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий компетентними органами ветеринарного нагляду країни-походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків губчастоподібної енцефалопатії;

даних щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

технологічна схема обробки сировини з наведенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за необхідності).

*** Трьома зірочками позначений мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати в складі реєстраційного досьє у межах рекомендацій, визначених додатком 4.

Частина III. Фармакологічна та токсикологічна документація

III. Зміст

III A. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз

III B. Вплив на репродуктивну функцію

III C. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

III D. Дані щодо мутагенності

III E. Дані щодо канцерогенності

III F. Фармакодинаміка:

- дані щодо специфічної фармакологічної дії;

- дані із загальної фармакології;

- дані щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

III G. Фармакокінетика

III H. Дані щодо місцево подразнювальної дії

III Q. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо)

Частина IV. Клінічна документація

IV. Зміст

IV A. Дані з клінічної фармакології (фармакодинаміка, фармакокінетика)

IV B. Результати клінічних випробувань, наукові публікації

IV Q. Інша інформація

У разі реєстрації "за суттю аналогічного лікарського препарату" (генерика) - надаються дані, що наведені в частинах I-II, а для лікарських форм, для яких не визначається біоеквівалентность, - дані інших відповідних досліджень (in vitro, фармакологічних, токсикологічних або клінічних - експериментальних або літературних у залежності від природи препарату щодо його безпечності).

( Додаток 18 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Додаток 19
до пункту 6.10. Порядку
проведення експертизи
матеріалів
на лікарські засоби,
що подаються на державну
реєстрацію (перереєстрацію),
а також експертизи
матеріалів про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
МОЗ України
01.03.2006 N 95)

Перелік
документів для проведення експертизи матеріалів
для державної перереєстрації лікарського засобу

Разом із заявою про перереєстрацію встановленого зразка (додаток 17) подаються такі документи:

- коротка характеристика лікарського засобу, що подається до перереєстрації, оновлена заявником;

- дані щодо безпечності лікарського засобу, які базуються на результатах ретроспективних досліджень;

- оновлена заявником інструкція для медичного застосування;

- усі зміни в процесі виробництва та контролю якості, які не були зазначені протягом дії реєстраційного посвідчення;

- оновлена заявником аналітична нормативна документація;

- копія посвідчення про реєстрацію лікарського засобу в країні місцезнаходження заявника та в Україні;

- довідка щодо рекламацій на препарат за останні 5 років.

( Додаток 19 в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 95 від 01.03.2006 )

Додаток 20
до пункту 6.10 Порядку
проведення експертизи
матеріалів на лікарські
засоби, що подаються
на державну реєстрацію
(перереєстрацію), а також
експертизи матеріалів
про внесення змін
до реєстраційних матеріалів
протягом дії реєстраційного
посвідчення

(у редакції наказу
Міністерства охорони
здоров'я України
11.09.2007 N 536)

                                      Директору Державного
                                      фармакологічного
                                      центру МОЗ України
                                      ____________________________

                         ГАРАНТІЙНИЙ ЛИСТ

     Представник (заявник, уповноважена особа) __________________,
                                            (назва представництва)
в особі ______________________,
        (прізвище та ініціали)

гарантую, що при наданні на державну реєстрацію такого лікарського
засобу:

_________________________________________________________________,
    (назва лікарського засобу із зазначенням лікарської форми)

на який  надаються матеріали реєстраційного досьє,  мною додержано
вимоги ст. 9 Закону України "Про лікарські засоби", а саме: права
третьої сторони,  захищені патентом,  не порушуються у зв'язку  із
реєстрацією вказаного лікарського засобу.

     Мені відомо,  що у державній  реєстрації  даного  лікарського
засобу може бути відмовлено у разі, коли після проведення розгляду
заяви  про  порушення  прав  суд  установив,  що  така  реєстрація
призвела  до  порушення  захищених  патентом України майнових прав
інтелектуальної власності,  в тому числі  у  процесі  виробництва,
використання, продажу лікарських засобів.

 Дата       ___________________           ________________________
                                           (прізвище та ініціали)

 М.П.

( Порядок доповнено додатком 20 згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 536 від 11.09.2007 )