Наказ : Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності "Гематологія"

Увага! Це є застаріла редакція документа. На останню редакцію

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ
30.07.2010 N 647

Про затвердження клінічних протоколів
надання медичної допомоги хворим
зі спеціальності "Гематологія"

( Із змінами, внесеними згідно з Наказами Міністерства
охорони здоров'я
N 72 від 30.01.2013
N 866 від 08.10.2013
N 433 від 26.06.2014
N 808 від 04.11.2014 )

На виконання доручення Президента України від 06.03.2003 N 1-1/252 та доручення Прем'єр-міністра України від 12.03.2003 N 14494 щодо прискорення розроблення клінічних протоколів лікування та з метою удосконалення надання медичної допомоги дорослим з гематологічними захворюваннями наказую:

1. Затвердити наступні клінічні протоколи надання медичної допомоги дорослим хворим зі спеціальності "Гематологія":

1.1. на автоімунні гемолітичні анемії D59;

1.2. на апластичну анемію D61.3;

1.3. на волосистоклітинну лейкемію C91.4;

1.4. на вітамін-В12-дефіцитну анемію D51;

1.5. на гостру лімфоїдну лейкемію C91.0; C91.5;

1.6. на гостру мієлоїдну лейкемію С92.0, С92.4, С92.5, С93.0, С94.0, С94.2;

1.7. на есенціальну тромбоцитемію D47.3;

1.8. на залізодефіцитну анемію D50;

1.9. на справжню поліцитемію D45;

( Підпункт 1.10 пункту 1 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

( Підпункт 1.11 пункту 1 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

1.12. на мієлодиспластичний синдром D46;

1.13. на множинну мієлому C90.0;

( Підпункт 1.14 пункту 1 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

1.15. на ідіопатичний мієлофіброз D47.1;

1.16. на гемофілію D66, D67, D68.1;

1.17. на хворобу Віллебранда D68.0;

1.18. на спадковий сфероцитоз D58.0;

1.19. на фолієво-дефіцитну анемію D52;

( Підпункт 1.20 пункту 1 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 808 від 04.11.2014 )

1.20. на хронічну мієломоноцитарну лейкемію C92.7;

1.21. на хронічну автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру D69.3;

1.22. на хронічну мієлоїдну лейкемію С92.1.

2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам головних управлінь охорони здоров'я Дніпропетровської, Донецької, Івано-Франківської, Київської, Луганської, Львівської, Полтавської, Тернопільської, Харківської та Чернівецької, Головного управління охорони здоров'я та медицини катастроф Черкаської, Управління охорони здоров'я та курортів Вінницької, Управління охорони здоров'я та медицини катастроф Одеської, управлінь охорони здоров'я обласних, Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської та Управління охорони здоров'я Севастопольської міських державних адміністрацій забезпечити запровадження протоколів надання медичної допомоги, затверджених пунктом 1 цього наказу, в усіх лікувально-профілактичних установах та закладах.

3. Управлінню стратегічного планування та аналітичного забезпечення висвітлити клінічні протоколи на офіційному веб-сайті МОЗ України з метою впровадження їх в медичну практику.

4. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Бідного В.Г.

Міністр З.М.Митник

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на апластичну анемію
МКХ-10: D61.3

Визначення захворювання

Апластична анемія (АА) характеризується недостатністю кровотворення - гіпоклітинним кістковим мозком і панцитопенією в периферичній крові. Виділяють вроджену та набуту форми АА. Етіологія набутої АА у більшості хворих невідома, таку форму характеризують як первинну або ідіопатичну АА. У 30-40% хворих на АА недостатність кровотворення можна пов'язати з пошкоджуючою дією різних факторів:

- медикаментів - бензол, солі золота, нестероїдні протизапальні та інші медикаменти і хімічні речовини;

- іонізуючої радіації;

- вірусів (Epstein-Barr, вірус гепатиту В і С, парвовірус В19, Hiv).

Фактори, що пошкоджують кістковий мозок можуть діяти безпосередньо токсично на гемопоетичні клітини чи клітини строми або через імунологічні механізми.

Клініка

Захворювання розвивається поволі і характеризується симптоматикою, притаманною для анемії, тромбоцитопенії та гранулоцитопенії. Анемічний синдром проявляється загальною слабістю, блідістю шкіри та слизових. Геморагічні прояви мікроциркуляторного типу - невеликі синці, дрібноточкові петехії, кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі та кровотечі з ясен, у жінок - рясні, тривалі менструації). Нейтропенія може бути причиною важких інфекцій. При огляді пацієнта не виявляють лімфаденопатії, осалгій, гепато- чи спленомегалії.

Класифікація АА. Виділяють три ступені тяжкості АА:

- тяжка форма - кількість гранулоцитів <-0,5 Г/л, кількість тромбоцитів <-20,0 Г/л, число ретикулоцитів <-1%, клітинність кісткового мозку <30%; деякі автори виділяють дуже тяжку форму, коли кількість гранулоцитів <0,2 Г/л;

- форма середньої тяжкості - відсутні 1 або 2 критерії тяжкої форми;

- легка форма - характеризується гіпоплазією кісткового мозку.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

- Аналіз периферичної крові: рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, лейкограма, кількість ретикулоцитів, тромбоцитів, ШОЕ. Характерні зміни: анемія нормохромного типу, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, зниження числа ретикулоцитів, підвищена ШОЕ.

- Стернальна пункція: клітинність кісткового мозку знижена (<30%), поряд з поодинокими гемопоетичними клітинами виявляються плазматичні клітини, лімфоцити, фібробласти. Клітини еритроцитарного паростка можуть проявляти характеристики дизеритропоезу.

- Трепанобіопсія: переважає жировий кістковий мозок над нормальними кровотворними клітинами, зустрічаються плазматичні клітини, лімфоцити, число мегакаріоцитів значно знижене або вони зовсім відсутні. У тяжких випадках може спостерігатися повна відсутність кровотворних клітин.

- Підвищений вміст сироваткового заліза.

- Цитогенетичне дослідження (наявність хромосомних аберацій виключає АА).

Диференціальна діагностика

- Вияснення причини аплазії: первинна (ідіопатична) аплазія чи вторинна (в результаті дії токсичного фактора).

- Диференціальна діагностика з іншими хворобами, перебіг яких супроводжується панцитопенією (мієлодиспластичний синдром, пароксизмальна нічна гемоглобінурія). Основним дослідженням для диференціальної діагностики АА з іншими хворобами, що супроводжуються панцитопенією є оцінка кісткового мозку - стернальний пунктат, трепанат. При підозрі на пароксизмальну нічну гемоглобінурію проводять тест гема.

Критерії результату діагностики:

- тривалість до 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення цитогенетичних та імунологічних досліджень.

Лікувальна програма

Лікування хворих на апластичну анемію повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідного інституту.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату еритроцитів та тромбоцитів.

2. Проведення курсу лікування "АТГ + циклоспорин" або тільки АТГ, а також інших курсів імуносупресивної терапії - високі дози метилпреднізолону, циклофосфаміду.

3. Лікування циклоспорином починають у стаціонарних умовах - подальше амбулаторно під контролем гематолога.

4. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) (лікування проводиться тільки в спеціалізованих трансплантаційних центрах).

Лікувальна тактика у хворих на АА залежить від ступеня тяжкості хвороби та віку хворого. У хворих, молодших 20 років, з тяжкою та середньої тяжкості формою хвороби, які мають родинного донора, сумісного за системою HLA, оптимальною є ТСГК. У хворих, що не мають родинного донора та осіб старших - імуносупресивна терапія.

Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин проводиться після інтенсивного режиму перед трансплантаційної підтримки та з наступною післятрансплантаційною тривалою імуносупресивною терапією. Цей метод дозволяє добитися 5-ти річного виживання у 72% хворих на АА.

Імуносупресивна терапія показана хворим на тяжку та середньої тяжкості форму АА у віці більше 40 років, а також хворим молодшого віку, котрі не мають родинного донора, сумісного в системі HLA. Рішення відносно ТСГК чи імунносупресивної терапії у хворих віком 20-40 років приймається індивідуально, залежно від умов і можливостей. Терапією вибору є сумісне або послідовне призначення декількох імуносупресантів. Найбільш ефективними є антилімфоцитарний/антитимоцитарний глобулін (АЛГ/АТГ). АЛГ/АТГ поліклональний імуноглобулін G, отриманий зі сироватки коня, містить антитіла до Т-лімфоцитарних мембранних антигенів, В-лімфоцитів, NK-клітин, моноцитів. Окрім того, АЛГ/АТГ посилює та корелює викид ростових факторів, цитокінів, інтерлейкінів, стимулює клітини-попередники гемопоезу, індукцію апоптозу, активованих ІЛ-2 лімфоцитів. Загальна максимальна доза - 300 мг/кг маси. Можна використовувати великі дози 40 мг/кг/добу або середні дози 15-20 мл/кг/добу протягом короткого часу. Найбільш раціональний курс АЛТ/АТГ - 15-20 мг/кг/добу довенно краплинно протягом 5 днів. Частота позитивної відповіді при монотерапії АЛГ/АТГ від 30 до 70% хворих. Кращі результати лікування у хворих молодших 40 років і у хворих з коротким часом хвороби (<4 міс.).

При проведенні лікування АЛГ/АТГ можливі токсичні ускладнення: гарячка, озноб, шкірні висипання, бронхоспазм, набряк Квінке, гіпотонія, сироваткова хвороба, біль голови, гіпертонія, шлункові розлади, артралгії, епілептичні судоми, імунна тромбоцитопенія та гемолітична анемія. Зменшення проявів токсичності препарату корегується кортикостероїдними гормонами, антигістамінними препаратами. З метою попередження цих ускладнень рекомендується перед введенням АЛГ/АТГ провести внутрішньошкірні тести.

Наступним імунодепресантом, який широко застосовується в лікуванні АА єциклоспорин. На початку лікування циклоспорин призначають в дозі 10-15 мг/кг/добу, а пізніше переходять на дозу 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців (до 12 місяців і більше). Ефект наступає тільки через 3-6 місяців від початку лікування. На монотерапію циклоспорином відповідає приблизно 50% хворих на АА. Під час лікування циклоспорином можливі ускладнення: підвищення артеріального тиску, гіперплазія ясен, гінекомастія, порушення функції нирок і печінки, неврологічна симптоматика. Всі ці ускладнення проходять після короткотривалої відміни препарату та зниження його дози.

Найкращі результати отримані при застосуванні "золотого стандарту".

Схема: для першого курсу застосовують кінський АТГ у добовій дозі 15 мг/кг/добу протягом 5 днів. Препарат вводять у тривалій (12-18 год.) довенній інфузії через центральний катетер. Перед лікувальною дозою рекомендується пробна інфузія АТГ - 1 мг у 100 мл фізіологічного розчину довенно протягом години.

У випадку алергічної реакції лікування проводити не можна. З метою попередження алергічних реакцій перед лікувальною дозою АТГ вводять гідрокортизон. На 5-ий день введення АТГ починають курс преднізолону: 1 мг/кг/добу протягом 9 днів. У наступні 5 днів дозу поступово знижують до повної відміни. Преднізолон вводиться з метою попередження постсироваткової хвороби, яка може виникнути на 7-14 день від початку введення АТГ (у випадку виникнення постсироваткової хвороби вводять гідрокортизон у дозі 100 мг довенно кожні 6 годин). В останній день прийому преднізолону починають лікування циклоспорином в дозі 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців. Під час лікування необхідний контроль, щоб утримувати рівень циклоспорину в крові між 150 і 250 мкг/л. У переважній більшості випадків відповідь на введення препарату наступає через 3-6 місяців. Якщо лікування виявилось ефективним і показники крові стабільні щонайменше 6 місяців можна вирішувати питання щодо повільного зниження дози циклоспорину під постійним контролем аналізів крові.

При неефективності першого курсу лікування через 3-6 місяців після його закінчення доцільно провести другий курс. Для другого курсу краще використовувати кролячий АТГ (профілактика алергічної реакції).

Ефективність імуносупресивної терапії залежить від віку та коливається в межах 52-90% хворих. Найкращий ефект спостерігається у пацієнтів молодого віку, однак після успішного лікування у частини хворих може наступати рецидив хвороби. При тривалому прийомі циклоспорину та повільному зниженні дози відсоток рецидивів знижується до 10%. Імуносупресивна терапія не забезпечує повного вилікування, її недоліком є розвиток пізніх клональних ускладнень. У 5-10% хворих на АА, які отримували імуносупресивну терапію, розвивається мієлодиспластичний синдром або гостра мієлоїдна лейкемія та у 10-15% хворих - пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Слід зазначити, що застосування стероїдних гормонів у стандартних дозах з метою імуносупресії при АА неефективне. Тому для імуносупресії використовують високі дози метилпреднізолону.

Метилпреднізолон - 20 мг/кг/добу протягом 4-5 днів з поступовим зниженням дози. Ремісія може наступити у 40% хворих, але така терапія супроводжується значними ускладненнями (метаболічні, психічні розлади, часті інфекції, некроз головки стегнової кістки).

З метою імуносупресії використовують також циклофосфамід у високих дозах: 45 мг/кг/добу - 4 дні, однак після високих доз циклофосфаміду наступає тривала глибока панцитопенія з усіма наслідками (інфекції, грибкові ускладнення, рання смертність).

Рандомізовані дослідження показали кращі результати при застосуванні "золотого стандарту". Застосування високих доз циклофосфаміду може бути рекомендоване як терапія другої лінії при неефективності АТГ та Циклоспорину.

Важливе значення в лікуванні АА маєтерапія супроводу. З метою профілактики бактеріальних і грибкових інфекцій хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками. З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним амфотерицином, флуконазолом. Профілактика вірусної інфекції ацикловіром проводиться хворим після ТСГК і хворим, які отримували АЛГ/АТГ. Обов'язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л.

За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + бета-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором бета-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу. Ростові фактори не слід застосовувати як лікування першої лінії, вони є ефективними при включенні в програму імуносупресивної терапії. Рекомбінантний еритропоетин як монотерапія у хворих на АА неефективний, тим більше, що рівень еритропоетину у хворих на АА підвищений.

При низьких показниках червоної крові проводяться трансфузії відмитих еритроцитів з найменшим залишком лейкоцитів, щоб попередити алоімунізацію на лейкоцитарні антигени. Це, зокрема, стосується хворих, яким планується ТСГК. Концентрат тромбоцитів вводять при наявності кровотечі, а також з профілактичною метою при кількості тромбоцитів <10 Г/л, у хворих з гарячкою - <20 Г/л. Концентрат тромбоцитів не слід призначати одночасно з АТГ.

Критерії ремісії при АА: вміст гемоглобіну >120 Г/л, кількість гранулоцитів >1,5 Г/л, кількість тромбоцитів >100 Г/л.

Клініко-гематологічне покращення: покращення показників периферичної крові (гемоглобін >80 Г/л, гранулоцити >80 Г/л, тромбоцити >200 Г/л), відсутність або зменшення залежності від трансфузій компонентів крові. Результати лікування перевіряються через 3, 6, 9, 12 місяців і так щорічно.

            Алгоритм лікувальної тактики хворих на АА

 ------------------------- Вік пацієнта --------------------------
 |                                                               |
 V                                                               V
 <-40 років                                           --------- >40 років-------
 +                                                    |                        |
 наявність HLA-сумісного брата/сестри                 |                        |
         |               |                            |                        |
         |               |                            V                        V
         V               V                      --------------       ----------------------
        Так              Ні ------------------> |  АТГ+ЦСА   |       |   АТГ+ЦСА+Г-КСФ    |
         |                                      --------------       |лише при проведенні |
         |                                            |              |клінічних досліджень|
         |                                            |              ----------------------
         V                                            |
 ------------------                                   |
 | Трансплантація |                                   |
 |   стовбурових  |                   Є ----------- Ефект ------------- Відсутній
 |  гемопоетичних |                     |                             |
 |   клітин від   |                     |                             |
 |  HLA-сумісного |                     V                             V
 |  брата/сестри  |              ----------------              ----------------
 ------------------              | Підтримувати |              |Повторний курс|
                                 |   на ЦСА,    |              |    АТГ+ЦСА   |
                                 |в подальшому -|              ----------------
                                 |дуже повільне |                     |
                                 |зниження дози |                     |
                                 ----------------               Ефект відсутній
                                                                      |
                                                                      |
           -----------------------------------------------------------------
           |                             |                                 |
           |                             |                                 |
           V                             V                                 V
 -----------------------           -------------            -------------------------------
 |1. Третій курс АТГ.  |           |Підтримуюче|            |       Трансплантація        |
 |2. Сучасне           |           | лікування |            |         стовбурових         |
 |імуносупресивне      |           -------------            |     гемопоетичних клітин    |
 |лікування.           |                                    |        від сумісного        |
 |3. Трансплантація    |                                    |     неспорідненого донора   |
 |стовбурових          |                                    -------------------------------
 |гемопоетичних клітин.|
 -----------------------

Рис. 1. Алгоритм ведення тяжкої апластичної анемії. АТГ - антитимоцитарний глобулін; ЦСА - циклоспорин.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз на 2-3 місяці.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджую
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на автоімунні гемолітичні анемії
МКХ-10: D59.0

Визначення захворювання

Автоімунна гемолітична анемія (АІГА) зумовлена посиленим руйнуванням еритроцитів антитілами проти власних еритроцитарних антигенів.

У залежності від характеру антитіл виділяють:

- АІГА з "тепловими" IgG антитілами,

- АІГА з "холодовими" IgM антитілами (хвороба холодових аглютинінів),

- АІГА з "холодовими" IgG антитілами (пароксизмальна холодова гемоглобінурія).

Автоімунна гемолітична анемія з "тепловими" антитілами - це найчастіша форма АІГА (70-80% всіх імунних гемолітичних анемій) характеризується неповними тепловими аглютинінами, які переважно належать до класу IgG і визначаються за допомогою прямого антиглобулінового тесту Кумбса.

Виділяють:

- Ідіопатичну (первинну) АІГА, причину виникнення якої вияснити не вдається.

- Симптоматичну (вторинну) АІГА, яка виникає на фоні низки захворювань (хронічні лімфопроліферативні процеси, системні захворювання сполучної тканини, захворювання печінки, злоякісні пухлини, інфекційні хвороби, дія деяких медикаментів).

Клініка

Прояви АІГА залежать від тяжкості хвороби, наявності (відсутності ) гемолітичної кризи. Пацієнти скаржаться на загальну слабість, часто - на підвищення температури тіла, під час гемолітичної кризи - на пожовтіння шкіри і склер, зміни кольору сечі, болі у суглобах, ділянці селезінки. При гострому початку хвороби може спостерігатись біль у крижах. Важливе значення має анамнез - наявність іншого захворювання, яке може зумовити гемоліз, перенесені інфекції, прийом медикаментів, інтоксикації. При об'єктивному обстеженні виявляють блідість шкіри і слизових оболонок, жовтушність склер і шкіри різної інтенсивності. У 2/3 хворих виявляється збільшення розмірів селезінки, у частини хворих - збільшення печінки.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

- Аналіз крові з визначенням кількості ретикулоцитів: виявляється нормохромна анемія, переважно середньої тяжкості, однак може бути анемія тяжкого ступеня (особливо після гемолітичної кризи); при огляді мазка периферичної крові хворих виявляється макроцитоз або мікросфероцитоз; при тяжкому гемолізі в периферичній крові можуть виявлятись еритрокаріоцити; ретикулоцитоз (особливо високий при гемолітичному кризі); кількість лейкоцитів може бути різною (в період важкого гемолітичного кризу - значний нейтрофільний лейкоцитоз, при хронічних формах кількість лейкоцитів може бути збільшена, або спостерігатись лейкопенія); кількість тромбоцитів - в межах норми або дещо знижена (значно знижена кількість тромбоцитів у хворих з одночасною імунною тромбоцитопенією - синдром Фішер-Еванса); підвищена ШОЕ.

- Осмотична резистентність еритроцитів: може бути дещо знижена.

- Пункційна біопсія кісткового мозку: гіперплазія еритроїдного паростка, в деяких випадках кількість еритрокаріоцитів може бути зменшена, що зумовлено дією антитіл проти еритрокаріоцитів, або інфекцією парвовірусом В19.

- Біохімічне дослідження крові: визначається непряма гіпербілірубінемія.

- Серологічне дослідження: позитивний прямий антиглобуліновий тест Кумбса.

Диференціальна діагностика проводиться зі спадковими гемолітичними анеміями, білірубінемією Жільбера, пароксизмальною нічною гемоглобінурією.

Критерії результату діагностики:

- тривалість до 5 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур.

Лікувальна програма

Перша лінія лікування - кортикостероїдні гормони. Початкова доза преднізолону 1-2 мг/кг маси на добу. При нормалізації рівня гемоглобіну дозу преднізолону поступово знижують до 20 мг/добу, після чого знижують дозу дуже повільно. Кортикостероїдні гормони мають властивість пригнічувати кліренс вкритих IgG еритроцитів клітинами системи мононуклеарних фагоцитів, пригнічувати продукцію антитіл. При відміні стероїдних гормонів захворювання має властивість рецидивувати.

Друга лінія лікування - спленектомія. Покази до спленектомії: неефективність кортикостероїдної терапії, рецидивуючі форми хвороби. Селезінка відіграє важливу роль в секвестрації сенсибілізованих антитілами еритроцитів. Крім того, селезінка, яка становить 30% всієї лімфоїдної системи організму є місцем продукції антитіл. Одним із ранніх ускладнень після спленектомії є тромбоз. З метою профілактики тромбозів у післяопераційному періоді призначають гепарин та дезагреганти. Спленектомія ефективна приблизно у 60% хворих. Можуть бути пізні рецидиви. Як і при спадковому сфероцитозі, у хворих на АІГА після спленектомії зростає ризик інфекційних ускладнень (OPSI-синдром). У зв'язку з цим за 2 тижні до спленектомії проводиться вакцинація (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

При неефективності спленектомії, а також хворим, які мають протипокази для спленектомії, проводиться лікування імунодепресантами:

- азатіоприн в дозі 100-150 мг на добу, циклофосфамід 200 мг через добу або вінкристин 2 мг 1 раз на тиждень;

- кращі результати отримані при застосуванні циклоспорину в дозі 3-5 мг/кг маси на добу протягом кількох місяців;

- останнім часом при АІГА застосовують моноклональні антитіла проти антигена лімфоцитів CD20 (ритуксимаб). Ритуксимаб застосовують в дозі 375 мг/кв.м на тиждень протягом 4 тижнів;

- у випадку гемолітичної кризи та важкої анемії проводять трансфузії відмитих еритроцитів, підібраних за пробою Кумбса;

- при тривалому гемолізі призначають фолієву кислоту 3-5 мг на добу;

- у хворих зі симптоматичною гемолітичною анемією основне значення має лікування фонового захворювання, що зумовило розвиток АІГА.

Автоімунна гемолітична анемія зумовлена
холодовими антитілами класу IgM

АІГА, зумовлена холодовими аглютинінами спостерігається при хронічних лімфопроліферативних процесах, моноклональних гамапатіях, системних захворюваннях сполучної тканини, інфекційних хворобах, мікоплазменній пневмонії, інфекційному мононуклеозі.

Клініка: крім гемолітичного синдрому у хворих спостерігається акроціаноз (симптом інтраваскулярної аглютинації), що не супроводжується вазоспастичними реакціями, характерними для синдрому Рейно.

Лікування: на першому плані - лікування основного захворювання. Перша лінія лікування: імуносупресивна терапія - алкелуючі препарати, ритуксимаб. Стероїдні гормони малоефективні. Спленектомія не ефективна.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на волосистоклітинну лейкемію
МКХ-10: C 91.4

Визначення захворювання

Волосистоклітинна лейкемія (ВКЛ; hairy cell leukemia) - рідкісна форма В-клітинних хронічних лімфопроліферативних хвороб, яка характеризується наявністю типових волосистих лімфоїдних клітин у кістковому мозку та периферичній крові, спленомегалією, реактивним фіброзом кісткового мозку і панцитопенією.

Клініка

Скарги: загальна слабість, підвищена втомлюваність, схильність до інфекцій.

Огляд хворого: у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко. У більшості хворих спостерігається збільшення розмірів печінки. Характерною ознакою хвороби є значна спленомегалія.

Діагностична програма

Аналіз крові: нормохромна анемія, виразна лейкопенія, зменшення кількості тромбоцитів. У гемограмі - лімфоцитоз. Серед лімфоцитів виявляється різна кількість дещо збільшених лімфоїдних клітин з округлим або овальним ядром, переважно блідо- блакитною (інколи базофільною) цитоплазмою, з нерівним краєм та характерними відростками (волосистих клітин; hairy cells).

Стернальний пунктат: гіпоклітинний за рахунок гіпоплазії гранулоцитарного, еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків. Інфільтрація кісткового мозку волосистими клітинами.

Цитохімічне дослідження: у "волосистих клітинах" виявляється позитивна реакція на кислу фосфатазу, яка є тартратрезистентною.

Трепанат кісткового мозку: дифузна або вогнищева інфільтрація лімфоїдними клітинами та ретикуліновий фіброз.

Імунофенотипування лімфоїдних клітин: лімфоїдні клітини периферичної крові та кісткового мозку мають фенотип зрілих

                                                                +
Влімфоцитів,  на них представлені panB - клітинні антигени (CD19 ,
    +      +        +             -      -       +      +       +
CD20 , CD22 , HLA Dr , Sm Ig), CD5 , CD10 , CD11c , CD25 , CD103 .

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) - в науково-дослідних установах.

Показання до лікування

Спочатку ВКЛ у частини хворих протікає безсимптомно і у таких випадках хворі підлягають спостереженню у гематолога (тактика "watch and wait"). Показаннями до призначення лікування є прогресія хвороби:

- рівень гемоглобіну <100 г/л;

- кількість тромбоцитів <50,0 Г/л;

- кількість нейтрофілів <1,0 Г/л;

- виражена лейкемічна інфільтрація кісткового мозку;

- спленомегалія;

- лімфаденопатія з лімфоцитозом периферичної крові;

- рецидивуючі інфекції.

Лікувальна програма

Лікування хворих на ВКЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, а також у науково-дослідних установах.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів.

2. Проведення курсу лікування кладрибіном.

3. Перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога).

4. Проведення спленектомії.

* Препаратами першої лінії у лікуванні ВКЛ є аналоги пуринових нуклеозидів, зокрема, кладрибін.

Кладрибін призначається в дозі 0,12 мг/кг маси на 200 мл фізіологічного розчину в тривалій внутрішньовенній інфузії (2 години) протягом 5 послідовних днів. Проведення 1 курсу лікування призводить до повної клініко-гематологічної ремісії у 85% хворих.

Курс лікування кладрибіном викликає у хворих глибоку мієлосупресію, яка може ускладнитись небезпечною для життя інфекцією (пневмонія). У зв'язку з тим лікування кладрибіном можна комбінувати з призначенням преднізолону (30-40 мг на добу).

При значній гранулоцитопенії, підвищенні температури тіла - ростові фактори GCSF, антибіотики широкого спектру дії

* Препарати інтерферону альфа як лікування першої лінії слід призначати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення хіміотерапії.

Препарати інтерферону альфа вводять підшкірно в дозі 3 млн ОД через день (3 рази на тиждень) щонайменше 12 місяців. Повна ремісія при лікуванні інтерфероном спостерігається у 10% хворих.

Інтерферон альфа, як препарат першої лінії, доцільно призначати також хворим з глибокою гранулоцитопенією та анемією з метою покращення загального стану та показників периферичної крові, а в подальшому (через 2-4 місяці) проводити лікування кладрибіном.

* Препарати інтерферону альфа, як лікування другої лінії, призначають хворим, резистентним до кладрибіну. Дозування аналогічне.

* Спленектомія у хворих на ВКЛ розглядається як метод лікування другої лінії при неефективності кладрибіну, інтерферону альфа, а також при рецидиві хвороби після лікування кладрибіном.

Як метод лікування першої лінії у хворих на ВКЛ, спленектомія оправдана при наявності значної спленомегалії та різкої лейкопенії. У 80% хворих на ВКЛ після спленектомії спостерігається значне покращення, а у 40% - повна ремісія. У 70% хворих після спленектомії тривалість життя перевищує 5 років. Хворі, які перенесли спленектомію, а в подальшому ліковані кладрибіном живуть довше, ніж хворі зі збереженою селезінкою.

У зв'язку з тим, що віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром, що характеризується важкими інфекціями з масивною бактеріємією, з метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

Критерії ремісії

> Повна ремісія:

-> Нормалізація концентрації гемоглобіну (>120 г/л);

-> Кількість тромбоцитів >100 Г/л;

-> Абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові >1,5 Г/л;

-> Відсутність у крові та кістковому мозку волосистих клітин;

-> Відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;

-> Відсутність інших симптомів, притаманних ВКЛ.

> Часткова ремісія:

-> Зменшення органомегалії на 50%;

-> Зниження чисельності волосистих клітин у кістковому мозку <50%;

-> Зниження чисельності волосистих клітин у периферичній крові <5%;

-> Нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив захворювання:

-> Після одного курсу лікування кладрибіном рецидив ВКЛ виникає у 28% хворих при різній тривалості ремісії;

-> Кладрибін ефективний у більшості хворих і при рецидиві ВКЛ.

-> При рецидиві ВКЛ проводять 2 курси лікування кладрибіном з перервою для відновлення гранулоцитопоезу;

-> При неефективності кладрибіну - спленектомія або препарати інтерферону альфа.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- регресія пухлини за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на гостру лімфоїдну лейкемію
МКХ-10: С91.0, С91.5

Визначення захворювання

Гострі лімфобластні лейкемії (ГЛЛ) - це пухлинне захворювання, яке характеризується первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка

Клінічні прояви пов'язані з заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, інфільтрацією пухлинними клітинами некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим зі значним підвищенням температури тіла, різкою слабістю, інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. Часто характерним є виникнення на шкірі хворих петехіальної геморагічної висипки та невеликих синців, спонтанна кровоточивість із слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Значні кровотечі можуть виникати після тонзилектомії, екстракції зубів. спостерігається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, гіперплазія ясен, болі в кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Цитологічна класифікація ГЛЛ (за FAB-класифікацією)

L1 - малі лімфобласти з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, з ядром правильної форми (інколи розщепленим), що має 1-2 нечітко візуалізовані нуклеоли або без них;

L2 - великі гетерогенні лімфобласти з більшою кількістю блідої цитоплазми, неправильної форми ядром (інколи розщепленим), що має чітко візуалізовані декілька нуклеол;

L3 - великі лімфобласти (як при лімфомі Беркіта) з ядром неправильної форми (у вигляді кола чи овалу), великою виразною нуклеолою (однією або двома), широкою базофільною і вакуолізованою цитоплазмою.

Імунологічна класифікація ГЛЛ

* В-клітинна ГЛЛ:

- пре-пре-В (рання пре-В);

- common (загальна В);

- пре-В;

- дозріла В.

* Т-клітинна ГЛЛ:

- пре-пре-Т;

- пре-Т;

- кортикальна Т;

- дозріла Т.

* Біфенотипічна ГЛЛ (з експресією Т- і В-клітинних маркерів).

* Гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів).

* Змішано-клітинна ГЛЛ.

* Ні-Т ні-В ГЛЛ (з недиференційованих лімфоїдних клітин-попередниць).

                Імунологічний фенотип лейкемічних
                    клітин при В-клітинній ГЛЛ

------------------------------------------------------------------
|Антиген |   Лімфоїдна   |Пре-пре-В |Загальні В |Пре-В |Дозрілі В|
|        |    клітина-   |          |           |      |         |
|        |  попередник   |          |           |      |         |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|TdT     |       +       |    +     |     +     |  +   |    -    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|HLA-DR  |       +       |    +     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD34    |       +       |    +     |     +     |  -   |    -    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD19    |       -       |    +     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD79a   |       -       |    +     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|cyCD22  |       -       |    +     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|sCD22   |       -       |    -     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD24    |       -       |    +     |     +     |  +   |   +/-   |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD72    |       -       |    +     |     +     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD10    |       -       |    -     |     +     |  +   |    -    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|CD20    |       -       |    -     |     -     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|cyIgM   |       -       |    -     |     -     |  +   |    +    |
|--------+---------------+----------+-----------+------+---------|
|sIgM    |       -       |    -     |     -     |  -   |    +    |
------------------------------------------------------------------

                Імунологічний фенотип лейкемічних
                    клітин при Т-клітинній ГЛЛ

------------------------------------------------------------------
|Антиген | Лімфоїдна |Пре-пре-Т|Кортикальні| Медулярні |Дозрілі Т|
|        | кліти-на- |         |  тимоцити |  тимоцити |         |
|        |попередник |         |           |           |         |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|TdT     |     +     |    +    |     +     |     +     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|HLA-DR  |     +     |    +    |     -     |     -     |    -    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD34    |     +     |    +    |    -/+    |     -     |    -    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD7     |     -     |    +    |     +     |     +     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|cyCD3   |     -     |    +    |     +     |     +     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD5     |     -     |    +    |     +     |     +     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD2     |     -     |    -    |     +     |     +     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD1     |     -     |    -    |     -     |     +     |    -    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|sCD3    |     -     |    -    |     -     |     -     |    +    |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD4     |     -     |    -    |    +/-    |    +/-    |   +/-   |
|--------+-----------+---------+-----------+-----------+---------|
|CD8     |     -     |    -    |    +/-    |    +/-    |   +/-   |
------------------------------------------------------------------

     Примітки: - - відсутня експресія антигену;
     -/+ - експресія антигену у менш, ніж 50% хворих;
     +/- - експресія антигену у більшості хворих;
     + - експресія завжди позитивна.

Організація надання медичної допомоги

Діагностична програма

* Аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ).

* Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).

                                                +    +    -
     * Визначення електролітного складу крові (K , Na , Cl ).

* Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.

* Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показами гістологічне дослідження кісткового мозку.

* Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.

* Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.

* Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинно-мозкової рідини.

* Коагулограма.

* Рентгенологічне дослідження органів грудної клітини.

* Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

* За можливості молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту BCR/ABL, реаранжування TCR альфа/бета або гамма дельта, генів важких та легких ланцюгів Ig.

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 3 дні;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної, цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих закладах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Спеціальні дослідження (цитохімічні та імунофенотипування) - в науководослідних установах.

Показання до лікування

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії - абсолютний показ до лікування.

Лікувальна програма

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне гематологічне відділення або гематологічна клініка науково-дослідних установ.

Лікування гострої лімфобластної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії, профілактики нейролейкемії.

Показання до стаціонарного лікування

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.

2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.

3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин крові.

                   Прогностичні фактори при ГЛЛ

------------------------------------------------------------------
|        Фактор       |   Ознаки низького   |  Ознаки високого   |
|                     |        ризику       |       ризику       |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Вік                  |     Молодий вік     |     Старший вік    |
|                     |     (<35 років)     |     (>35 років)    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Цитогенетичний/      |Нормальний диплоїдний|  t(9; 22)/BCR-ABL  |
|молекулярно-         |  чи гіпердиплоїдний |  t(4; 11)/ALL1-AF4 |
|генетичний           |      каріотип       |  t(1; 19)/E2A-PBX1 |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рівень лейкоцитів    |            9        |           9        |
|                     |      <30х10 /л      |     >30х10 /л      |
|                     |                     |     (В-лінійні)    |
|                     |                     |            9       |
|                     |                     |     >100х10 /л     |
|                     |                     |     (Т-лінійні)    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Імунофенотип         |  Кортикальний Т-ГЛЛ |  Про-В-ГЛЛ (CD10-) |
|                     |       (CD1a+)       |   Пре-/про-Т-ГЛЛ   |
|                     |                     |      (cyCD3+)      |
|                     |                     |    Зрілий Т-ГЛЛ    |
|                     |                     |   (CD1a-, sCD3+)   |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Час до досягнення    |      <3-4 тижні     |     >3-4 тижні     |
|повної ремісії       |                     |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Мінімально-залишкова |  Негативна/низький  |      Високий       |
|хвороба              |       рівень        |          4         |
|                     |           4         |      (>10 )/       |
|                     |       (<10 )        |  зростаючий рівень |
------------------------------------------------------------------

Лікування хворих
на В-ГЛЛ групи стандартного ризику

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

- даунорубіцин 45 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 35 років - 40 мг/кв.м/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;

- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;

- аспарагіназа 5000 ОД/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/кв.м на 15-ий день;

- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-ий день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування як у хворих високої групи ризику, починаючи з 1-ої фази індукції ремісії.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):

- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38- 41, 45-48, 52-55-й день;

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os з 29 по 56-й день;

- метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії на 9-12 тиждень (ТГТ):

- опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;

- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-ий і 16-й день;

- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

- починається за 3 години до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку його введення. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:13000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При pH сечі <7 - вводиться розчин гідрокарбонату натрію!

- антиеметична (тропісетрон, ондансетрон, апрепітант) та седативна терапія;

- у разі розвитку інфекційних ускладнень застосовуються комбінації антибіотиків з включенням таких препаратів, як меропенем, іміпенем або циластатин натрію, ертапенем, доріпенем, фосфоміцин та протигрибкових засобів (флуконазол, ітраконазол, каспофунгін, посаконазол).

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):

30 мг/кв.м в/в через 42 год. від початку введення метотрексату,

15 мг/кв.м в/в через 48 год. від початку введення метотрексату,

15 мг/кв.м в/в через 54 год. від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/кв.м в/в кожні 6 годин; якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 годин.

5. Рання консолідація (Vp+Ara-C) на 17-й тиждень:

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;

- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 33-й і 45-й тижні:

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;

- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Примітка. Інфузійне забезпечення високих доз метотрексату і введення кальцію фоліанту наведено вище (п. 4).

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тижні:

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-ий день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 37-й, 40-43-й, 49-й і 52-й тижні:

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;

- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.

Підтримання ремісії

Тривалість підтримуючої терапії - з 13-го до 30-го місяця з дня початку лікування.

Варіант А:

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щоденно;

- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в або per os 1 раз на тиждень;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день з 14-го місяця що 2 місяці;

- цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

Варіант В:

Такий же, як і варіант А, з наступними особливостями:

- відміна меркаптопурину і метотрексату у 18-й, 24-й і 30-й місяці;

- перерви меркаптопурину і метотрексату на останньому тижні 14, 16, 20, 22, 26, 28-го місяців;

- включення ротаційних блоків поліхіміотерапії;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день 14-, 16-, 20-, 22-, 26- і 28-го місяців;

- цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

1-й курс (Cph+MD-Ara-C) на 14, 20 і 26-й місяць:

- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день місяця;

- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день місяця;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.

2-й курс (Vp+Ara-C) на 16, 22 і 28-й місяць:

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;

- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;

3-й курс (HD-Mtx+Asp) на 18, 24 і 30-й місяць:

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-ий і 15-й день місяця;

- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день місяця,

- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день місяця.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 год) (профілактика ЦНС - токсичності HD-Ara-C);

- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);

- антиеметична та седативна терапія.

Лікування хворих
на В-ГЛЛ групи високого ризику
(протокол 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день від початку індукції) проводяться наступні етапи лікування. При відсутності ремісії проводять лікування, як при резистентних формах ГЛЛ, або застосовують індивідуально підібрані програми.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 6-й тиждень (HAM):

- цитарабін 3000 мг/кв.м в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;

- мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС - токсичності HD-Ara-C),

- антиеметична та седативна терапія.

3. Профілактика нейролейкемії на 9-12-й тиждень (ТГТ):

- опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин у 1-й і 15-й день;

- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 год від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!

Антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):

30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фолінату 50 мг/кв.м в/в кожні 6 год;

якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фоліанту 30 мг/кв.м в/в кожні 6 год.

5. Рання консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 17-й тиждень:

- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;

- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день ре індукції;

- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HAM) на 33-му тижні:

аналогічна, як наведено вище (п. 2).

9. Пізня консолідація (HD-Mtx+Asp) на 39-й тиждень:

аналогічна, як наведено вище (п. 4).

10. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 45-й тиждень:

аналогічна, як наведено вище (п. 5).

11. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 51-й тиждень:

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

12. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 43-й, 46-49-й і 52-й тижні:

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;

- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.

13. Підтримання ремісії (з 13 до 30 місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).

Лікування Т-ГЛЛ
(протокол 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

- аспарагіназа 5000 ОД/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією що другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспарагази у дозі 1000 Од/кв.м на 15-й день;

- метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів <5% у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводяться наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування (починаючи з 1-ої фази індукції ремісії), як у хворих високої групи ризику.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):

- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41, 45-48, 52-55-й день;

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os з 29 по 56-й день;

- метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії і опромінення середостіння на 9-12-й тиждень (ТГТ):

- опромінення голови і середостіння у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HAM) на 13-й тиждень:

- цитарабін 3000 мг/кв.м в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;

- мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

Супроводжуюча терапія:

- піридоксин - 150 мг/кв.м в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС-токсичності HD-Ara-C);

- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око що 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту), антиеметична та седативна терапія.

5. Рання консолідація (HD-Mtx+Asp) на 15-й тиждень:

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й і 15-й день;

- аспарагіназа 10000 МО/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;

- меркаптопурин 25 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 год від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!

- антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):

30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.

якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 год.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

- циклофосфамід 650 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;

- тіогуанін 60 мг/кв.м/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 33-й і 45-й тиждень:

- циклофосфамід 1000 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;

- цитарабін 500 мг/кв.м/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тиждень:

- цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- етопозид 60 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 40-43-й, 46-49-й і 52-й тижні:

- меркаптопурин 60 мг/кв.м/добу per os щодня;

- метотрексат 20 мг/кв.м/добу в/в у 1-й день тижня.

11. Підтримання ремісії (з 13 до 30-го місяця від початку лікування), як наведено вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).

Лікування
зрілоклітинної В-ГЛЛ

1. Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень):

- преднізолон по 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день профази;

- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день профази.

2. Блок А на 2-й, 8-й і 14-й тиждень:

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

- метотрексат 3000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;

- іфосфамід 800 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день (уропротектори);

- етопозид 100 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день,

- цитарабін 150 мг/кв.м 2 рази на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день;

- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os у 1-5-ий день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.

3. Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

- метотрексат 3000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;

- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;

- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 15-хвилинною інфузією у 4-5-й день;

- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os у 1-5-й день;

4. Профілактика нейролейкемії на 6-7-й тиждень:

- опромінення голови у дозі 24 Гр.

Контроль мієлограми і ефективності лікування проводиться перед кожним наступним блоком. У випадку рефрактерності або раннього рецидиву, після блоків А-В-А хворим на зрілу В-ГЛЛ проводять 2 блоки С і, у випадку їх ефективності, - ще 2-4 аналогічних блоки терапії.

Лікування
резистентних форм, рецидиву ГЛЛ

В лікуванні хворих резистентних форм та ранніх (до 6 місяців) рецидивів захворювання використовують високі дози цитарабіну і метотрексату або етопозиду, або високі дози метотрексату і аспарагінази (за наявності матеріального забезпечення).

До таких програм відноситься Hyper-CVAD

I фаза:

> циклофосфамід 300 мг/кв.м/2 рази на добу в/в 3-годинною інфузією у 1-3 дні курсу;

> доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 24-годинною інфузією, яку починають через 12 годин після останнього введення циклофосфаміду (у 4-5 дні курсу);

> вінкристин 1,4 мг/кв.м (не більше 2 мг) в/в струминно у 4-й і 11-й дні курсу;

> дексаметазон 40 мг/день у 1-4 і 11-14 дні курсу;

> цитарабін 75 мг/кв.м/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день курсу.

II фаза (проводиться через 21 день після першої фази):

> метотрексат 1000 мг/кв.м/добу в/в 24-годинною інфузією в 1-й день;

> цитарабін 3000 мг/кв.м 2-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу у 2-й та 3-й дні;

> кальцію фолінату 50 мг per os після закінчення інфузії метотрексату, далі 25 мг per os кожні 6 год протягом 48 годин.

Усього проводиться 4 курси із двох фаз.

У разі розвитку другого та подальших рецидивів, після досягнення чергової ремісії доцільно проведення алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

Лікування
резистентних форм, рецидиву ГЛЛ або випадків
з високою експресією CD34-антигена

При наявності транслокації t(9;22) до лікування, за наявності матеріального забезпечення, доцільно додати іматиніб.

Індукція ремісії:

- циклофосфамід 1200 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 60 років - 800 мг/кв.м) в/в 3-годинною інфузією в 1-й день;

- даунорубіцин 60 мг/кв.м/добу (у хворих віком понад 60 років - 30 мг/кв.м) в/в 60-хвилинною інфузією у 1-3-й день;

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1, 8, 15, 22-й день;

- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-21-й день (у хворих віком понад 60 років - в 1-7-й день);

- іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29-й день.

Консолідація ремісії (4 курси):

- метотрексат 1000 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хв і 9/10 дози протягом 23,5 год у 1-й день;

- цитарабін 2000 мг/кв.м (у хворих віком понад 60 років - 1000 мг/кв.м) кожні 12 год 3-х годинною інфузією у 2-й і 3-й день;

- метилпреднізолон 50 мг 2 рази на добу в/в крапельно у 1-3-й день;

- іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні впродовж 2-х років):

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно у 1-й день;

- преднізолон 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день;

- іматиніб 600 мг/добу per os у 1-28-й день.

Терапія супроводу:

- Хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.

- Алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми.

- Трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb<70 г/л.

- Трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів <50,0*10⁹ /л.

- Антиеметична та седативна терапія.

- З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції - ацикловіром. Обов'язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л.

- За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліти.

- Високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + бета-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором бета-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу.

- Дезінтоксикаційна та інфузійна терапія - проводиться кристалоїдами та розчином 5% глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз цитозару

Паралельна інфузія:

Контроль!

- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ;повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи по 12-и годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);

- антиеметична та седативна терапія.

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

- починається за 3 год. до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу <200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі <7 - вводиться сода!

- антиеметична та седативна терапія

Введення кальцію фолінату (починається через 42 год від початку введення метотрексату):

30 мг/кв.м в/в через 42 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 48 год від початку введення метотрексату;

15 мг/кв.м в/в через 54 год від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 год рівень метотрексату у сироватці >0,5 мюМ, то доза кальцію фоліанту 50 мг/кв.м в/в кожні 6 годин;

якщо через 66 год рівень метотрексату у сироватці >0,1 мюМ, то доза кальцію фолінату 30 мг/кв.м в/в кожні 6 годин.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується при нормальному співвідношенні усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5% і менше бластних клітин в аспіраті кісткового

                                                            9
мозку,  та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5х10 /л, а
                    9
тромбоцитів - 100х10 /л і більше.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- досягнення повної ремісії;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Після завершення протипухлинної терапії контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.

( Клінічний протокол із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 72 від 30.01.2013 )

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на вітамін-В₁₂ -дефіцитну анемію
МКХ-10: D51

Визначення захворювання

Мегалобластна анемія зумовлена дефіцитом вітаміну В₁₂ . При дефіциті цього вітаміну порушується синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти та мітотичні процеси в клітинах організму, особливо в клітинах кісткового мозку.

Причини дефіциту вітаміну В₁₂

1. Порушення всмоктування вітаміну В₁₂ :

- хвороба Аддісон-Бірмера (автоімунне захворювання, зумовлене наявністю антитіл проти внутрішнього фактора або обволікаючих клітин дна шлунка);

- стан після резекції шлунка;

- хвороби тонкого кишківника;

- хронічний панкреатит.

2. Недостатнє поступлення з їжею:

- вегетаріанство;

- недостатня кількість м'ясних продуктів в раціоні.

3. Недостатнє використання, прийом деяких медикаментів:

- неоміцин, колхіцин;

- дефіцит ензимів, що беруть участь в процесах обміну, залежних від вітаміну В₁₂ .

4. Збільшена потреба або використання:

- паразитарні хвороби;

- мієлопроліферативні хвороби;

- мієломна хвороба.

5. Вроджені селективні дефекти всмоктування вітаміну В₁₂ .

Найчастішою формою мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом вітаміну В₁₂ , є хвороба Аддісон - Бірмера (50% всіх випадків дефіциту вітаміну В₁₂ ).

Клініка

Захворювання розвивається поступово. Для В₁₂ -дефіцитної анемії характерна тріада синдромів:

- анемічний синдром: загальна слабість, задишка при фізичному навантаженні, блідість шкіри з характерним цитриновим відтінком, іктеричність склер, збільшення розмірів селезінки;

- ураження органів травного тракту: зниження апетиту, відраза до м'яса, гентеровський язик (у першій фазі яскраво-червоний, болючий, пізніше - гладкий, глянцевий), атрофія слизової шлунка, розлади стільця;

- неврологічний синдром: фунікулерний мієлоз бокових або задніх стовпів спинного мозку (наслідок демієлінізації) - порушення чутливості, парестезії, затруднення при ходьбі, спастичний спіральний параліч (бокові стовпи), псевдотабез (задні стовпи), може бути втрата пам'яті, депресія.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації, а також науково-дослідних установах.

Діагностична програма

* Аналіз крові: анемія гіперхромна. Кількість еритроцитів зменшена в більшій мірі, ніж рівень гемоглобіну, в результаті чого колірьоровий показник >1,0, підвищений вміст та концентрація гемоглобіну в еритроциті. У більшості хворих знижена кількість лейкоцитів та тромбоцитів. В мазку крові виявляється макроцитоз - великі гіперхромні еритроцити, анізопойкілоцитоз еритроцитів (оваловидні, сльозовидні еритроцити), базофільна зернистість в еритроцитах, еритроцити, що вміщують кільця Кебота та тільця Жоллі, анізоцитоз тромбоцитів, гіперсегментація ядер нейтрофілів, деколи поодинокі еритрокаріоцити, мегалобласти, знижена кількість ретикулоцитів.

* Кістковий мозок: гіперплазія червоного паростка - мегалобластний тип кровотворення, промегалобласти, мегалобласти, асинхронне дозрівання ядра (цитоплазма оксифільна, ядро незріле). Мітози. В еритроцитах кільця Кебота, тільця Жоллі. Зміни в гранулоцитарному ряді - гігантські метамієлоцити та паличкоядерні.

Слід відзначити, що стернальну пункцію необхідно провести до призначення ціанокобаламіну та фолієвої кислоти (одна ін'єкція ціанокобаламіну приводить до повної трансформації мегалобластичного типу еритропоезу в нормобластичний протягом 24 годин, тому дослідження пунктату кісткового мозку після введення ціанокобаламіну буде неінформативним).

Додаткові обстеження:

- рівень білірубіну - виявляється непряма білірубінемія;

- рівень лактатдегідрогенази - високий;

- фіброгастроскопія (з біопсією) - атрофія слизової шлунка;

- на 6-7 день від початку лікування визначають число ретикулоцитів - "ретикулоцитарний криз" (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії).

Диференціальну діагностику слід проводити з хворобами, при яких можна спостерігати мегалобластоз в кістковому мозку, не зумовлений дефіцитом вітаміну В₁₂ чи фолієвої кислоти, зокрема, мієлодиспластичним синдромом, еритролейкемією, прийомом деяких медикаментів (метотрексат, антиметаболіти: пурин, цитарабін).

Лікувальна програма

- ціанокобаламін у дозі 500 мкг. Вводять дом'язево щоденно протягом 2 тижнів, а пізніше - один раз на тиждень до нормалізації показників червоної крові;

- диспансерне спостереження у гематолога - ціанокобаламін у дозі 500 мкг вводять дом'язево один раз на місяць протягом усього життя;

- хворі з вираженим неврологічним синдромом протягом першого півроку одержують дозу ціанокобаламіну на 50% вищу;

- трансфузії концентрату еритроцитів застосовують лише у вкрай тяжких випадках при наявності серцево-судинної недостатності, зумовленої гіпоксією.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії;

- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись гематологом до 2 років.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на гостру мієлоїдну лейкемію
МКХ-10: С92.0, С92.4, С92.5, С93.0, С94.0, С94.2

Визначення захворювання

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) - гетерогенна група пухлинних захворювань, які характеризуються первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка

Клінічні прояви пов'язані із заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та відповідної симптоматики, інфільтрацією некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим, з інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. У деяких випадках клінічні прояви захворювання не спостерігаються. Але частіше характерним є виникнення на шкірі хворих петехій та невеликих синців, спонтанна кровоточивість зі слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Визначається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів (рідко), гіперплазія ясен, болі у кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Робочою класифікацією у сучасній гематології прийнята франкоамерикано-британська (ФАБ) класифікація, яка базується на цитоморфологічних і, частково, цитохімічних критеріях.

Класифікація гострих мієлоїдних лейкемій

(FAB-класифікація)

М₀ - гостра недиференційована мієлоїдна лейкемія;

М₁ - гостра мієлоїдна лейкемія без ознак дозрівання;

М₂ - гостра мієлоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

М₃ - гостра промієлоцитарна лейкемія;

М_3м - мікрогранулярна гостра промієлоцитарна лейкемія;

М₄ - гостра мієломонобластна лейкемія;

М_4е - еозинофільний варіант гострої мієломонобластної лейкемії;

М_5а - гостра монобластна лейкемія без ознак дозрівання;

M_5b - гостра моноцитоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

M₆ - гостра еритроїдна лейкемія;

M₇ - гостра мегакаріоцитарна лейкемія.

З урахуванням сучасних досягнень у дослідженні патогенезу лейкемій експертами ВООЗ пропонується нова класифікація гострої мієлоїдної лейкемії.

ВООЗ
класифікація гострих мієлоїдних лейкемій

I. Гостра мієлоїдна лейкемія з цитогенетичними аномаліями, що повторюються:

ГМЛ з t(8; 21) (q22; q22);

Гостра промієлоцитарна лейкемія (ГМЛ з t(15; 17) (q22; q11-12);

ГМЛ з аномальними еозинофілами у кістковому мозку (inv (16) (p13q22) або t(16; 16) (p13; q11);

ГМЛ з аномаліями 11q23.

II. Гостра мієлоїдна лейкемія з багатолінійною дисплазією:

ГМЛ з попереднім мієлодиспластичним синдромом;

ГМЛ без попереднього мієлодиспластичного синдрому.

III. Гостра мієлоїдна лейкемія, пов'язана з попередньою терапією:

після алкілуючих препаратів;

після похідних епіподофіллотоксину;

інші типи.

IV. Гостра мієлоїдна лейкемія, не категоризована інакше:

ГМЛ мінімально диференційована;

ГМЛ без ознак дозрівання;

ГМЛ з ознаками дозрівання;

Гостра мієломоноцитарна лейкемія;

Гостра моноцитарна лейкемія;

Гостра еритроїдна лейкемія;

Гостра мегакаріоцитарна лейкемія;

Гостра базофільна лейкемія;

Гострий панмієлоз з мієлофіброзом.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим повинна надаватись у стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих гематологічних центрах.

Діагностична програма

- аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ);

- біохімічне дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази);

- кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми;

- цитохімічне дослідження клітин крові і/або кісткового мозку (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген), та гістологічне дослідження кісткового мозку;

- імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл;

- цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові;

- типування за HLA (якщо хворий може бути кандидатом для алотрансплантації),

- загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини за показами;

- коагулограма;

- рентгенологічне дослідження за показами;

- ультразвукове дослідження органів малого тазу, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

* молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскриптів AML1/ETO, CBF бета/MYH11, PML/RAR альфа.

Діагноз гострої мієлоїдної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в окремих випадках у периферичній крові) 20 та більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями ГМЛ є наявність у бластних клітинах паличок Ауера, позитивної реакції на мієлопероксидазу, високої активності хлорацетатестерази та неспецифічної естерази. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше мієлоїдних маркери та менше, ніж 2 лімфоїдних маркери. Діагноз гострої нелімфобластної лейкемії з мінімальними ознаками диференціювання (М0) і гострої мегакаріобластної лейкемії (М7) встановлюється при визначенні у бластних клітинах експресії специфічних для цих варіантів захворювання антигенів. Доцільно використовувати як цитохімічне так й імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

            Цитологічна та цитохімічна характеристика
               підтипів гострих мієлоїдних лейкемій
                       за FAB-класифікацією

-------------------------------------------------------------------
| Підтип |Кількість бластів | Еритро-|   Морфологія   |Цитохімічні|
|  ГМЛ   |------------------| каріо- |     клітин     |  ознаки   |
|        |  Серед |  Серед  |  цити  |                |           |
|        |  всіх  |нееритро-|        |                |           |
|        | ядерних|  їдних  |        |                |           |
|        | клітин |  клітин |        |                |           |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   М    |  >30   |   >90   |  <50   |Низько          |< 3% МПО,  |
|    0   |        |         |        |диференційовані,|СЧБ (-),   |
|        |        |         |        |<10%            |ХАЕ (-),   |
|        |        |         |        |промієлоцитів   |PAS (-)    |
|        |        |         |        |або моноцитів   |           |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   М    |  >30   |   >90   |  <50   |Низько          |> 3% МПО,  |
|    1   |        |         |        |диференційовані,|СЧБ (/+),  |
|        |        |         |        |<10%            |ХАЕ (-/+), |
|        |        |         |        |промієлоцитів   |НАЕ (-),   |
|        |        |         |        |або моноцитів   |PAS (-)    |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   М    |  >30   |  30-89  |  <50   |>10%            |МПО (++),  |
|    2   |        |         |        |промієлоцитів,  |СЧБ (++),  |
|        |        |         |        |мієлоцитів,     |ХАЕ (-/+), |
|        |        |         |        |<20%            |НАЕ (-),   |
|        |        |         |        |моноцитоподібних|PAS (-)    |
|        |        |         |        |клітин          |           |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   М    |  >30   |  30-89  |  <50   |>20%            |МПО (++),  |
|    3   |        |         |        |патологічних    |СЧБ (++),  |
|        |        |         |        |промієло-цитів, |ХАЕ (+),   |
|        |        |         |        |наявність       |НАЕ (-),   |
|        |        |         |        |паличок Ауера   |PAS (-)    |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   М    |  >30   |  30-79  |  <50   |>20% промоно-   |МПО (+/++),|
|    4   |        |         |        |або моноцитів,  |СЧБ (+/++),|
|        |        |         |        |>20% клітин     |ХАЕ (+/++),|
|        |        |         |        |гранулоцитарного|НАЕ (++)   |
|        |        |         |        |паростка,       |чутлива до |
|        |        |         |        |             9  |інгібітору,|
|        |        |         |        |у крові >5·10 /л|PAS (-)    |
|        |        |         |        |моноцитів       |           |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|  М     |  >30   |  >80(*) |  <50   |>80%            |МПО (-/+), |
|   5а   |        |         |        |моноцитоподібних|СЧБ (-),   |
|        |        |         |        |клітин складають|ХАЕ (-),   |
|        |        |         |        |монобласти      |НАЕ (+++)  |
|        |        |         |        |                |чутлива до |
|        |        |         |        |                |інгібітору,|
|        |        |         |        |                |PAS (-)    |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|  M     |  >30   |  >80(*) |  <50   |<80%            |МПО (-),   |
|   5b   |        |         |        |моноцитоподібних|СЧБ (-),   |
|        |        |         |        |клітин складають|ХАЕ (-/+), |
|        |        |         |        |монобласти,     |НАЕ (+++)  |
|        |        |         |        |переважають     |чутлива до |
|        |        |         |        |промоноцити і   |інгібітору,|
|        |        |         |        |моноцити        |PAS (/+)   |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   M    |  >30   |   >30   |  >50   |Мегалобласти,   |МПО (-/+), |
|    6   |        |         |        |багатоядерні    |СЧБ (/+),  |
|        |        |         |        |еритробласти і  |ХАЕ (-),   |
|        |        |         |        |бласти          |НАЕ (-),   |
|        |        |         |        |мієлоїдного ряду|PAS (+++)  |
|--------+--------+---------+--------+----------------+-----------|
|   M    |  >30   |         |  <50   |Клітини з       |МПО (-),   |
|    7   |        |         |        |високим         |СЧБ (-),   |
|        |        |         |        |ядерноци-       |ХАЕ (-/+), |
|        |        |         |        |топлазматичним  |НАЕ (/+)   |
|        |        |         |        |співвідношен-ням|чутлива до |
|        |        |         |        |(нагадують L    |інгібітору,|
|        |        |         |        |            1   |PAS (/+),  |
|        |        |         |        |або L  бласти), |МПО (+)    |
|        |        |         |        |     2          |при        |
|        |        |         |        |з ознаками      |електронній|
|        |        |         |        |дисплазії,      |мікроскопії|
|        |        |         |        |цитоплазма      |           |
|        |        |         |        |гіпогранулярна, |           |
|        |        |         |        |інколи по       |           |
|        |        |         |        |периферії       |           |
|        |        |         |        |бластів         |           |
|        |        |         |        |візуалізуються  |           |
|        |        |         |        |тромбоцити, у   |           |
|        |        |         |        |крові фрагменти |           |
|        |        |         |        |ядер            |           |
|        |        |         |        |мегакаріоцитів, |           |
|        |        |         |        |мієлофіброз.    |           |
-------------------------------------------------------------------

     Примітка.
     (*) - включаючи монобласти, промоноцити і моноцити.

Прогностичні фактори

Найважливішими прогностичними чинниками, що визначають стратегію лікування у первинних хворих на ГМЛ, є:

- вік;

- відповідь на індукційну терапію (швидкість і повнота);

- група ризику згідно виявлених цитогенетичних аномалій;

- ступінь гіперлейкоцитозу (несприятливий при лейкоцитозі >100 Г/л);

- наявність чи відсутність мутацій гена тирозинкінази FLT3 (якщо проводилось дослідження).

                  Прогностичні групи ризику ГМЛ
                         (NCCN, V.1.2009)
                  згідно цитогенетичних аномалій

------------------------------------------------------------------
|       Група ризику       |        Цитогенетичні аномалії       |
|--------------------------+-------------------------------------|
|Сприятливого (better-risk)|  Наявність t(8; 21), чи inv(16), чи |
|                          |  t(15; 17), незалежно від наявності |
|                          |            інших аномалій           |
|--------------------------+-------------------------------------|
|       Стандартного       |Нормальний каріотип, наявність +8 або|
|    (intermediate-risk)   |               t(9; 11)              |
|--------------------------+-------------------------------------|
|Несприятливого (poor-risk)|Наявність комплексних (?3), аномалій,|
|                          |-5, -7, 5q-, 7q-, аномалії 11q23 (за |
|                          |винятком t(9; 11)), inv(3), t(3; 3), |
|                          |t(6; 9), t(9; 22)                    |
------------------------------------------------------------------

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 3 дні, для цитогенетичних досліджень - до 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування:

Діагноз ГМЛ - абсолютний показ до лікування.

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення або гематологічна клініка інституту.

Лікування гострої мієлоїдної лейкемії складається із індукції ремісії, консолідації, підтримуючої терапії і в деяких випадках - профілактики нейролейкемії.

Показаннями до стаціонарного лікування є:

2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.

3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин крові.

Лікування всіх варіантів ГМЛ
за винятком гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії

Якщо не визначена група прогнозу за результатами цитогенетичного дослідження, індукція ремісії проводиться за схемою "7+3"

* хворим віком до 60 років:

- ідарубіцин - 12 мг/кв.м/добу або мітоксантрон - 10 мг/кв.м/добу в/в або даунорубіцин - 45 мг/кв.м/добу 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;

- цитарабін - 100 мг/кв.м/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/кв.м/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день;

* хворим віком понад 60 років у задовільному загальному стані:

- ідарубіцин 12 мг/кв.м/добу або мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу або даунорубіцин 30 мг/кв.м/добу в/в 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;

- цитарабін - 100 мг/кв.м/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/кв.м/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день.

Контрольна аспірація/біопсія кісткового мозку проводиться через 7-10 днів після завершення індукційної терапії для підтвердження гіпоплазії кровотворення, та на момент відновлення гемопоезу - для засвідчення ремісії. За відсутності гіпоплазії через 7-10 днів, повторна аспірація/біопсія проводиться через 7-14 днів для виявлення можливої персистенції лейкемії.

Якщо після першого курсу ремісії не досягнуто - з інтервалом 3-4 тижні проводиться другий аналогічний індукційний курс, але доцільно паралельне введення філграстиму 5 мкг/кг п/ш з дня 0 до дня +7 курсу.

У хворих з підтипами М4 та М5 в усіх вікових групах додатково вводиться етопозид) 75 мг/кв.м/добу (в середньому 100 мг/добу) в/в 60 хвилинною інфузією у 1-5-й день (у хворих віком понад 60 років - на 1-3-й день).

Консолідація

* При досягненні ремісії проводиться її консолідація чотирма курсами цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/кв.м, а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв - 1000-1500 мг/кв.м) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Хворим похилого віку після закінчення курсу хіміотерапії, а також тим, у кого розвинулись інфекційні ускладнення, призначається філграстим 5 мг/кв.м/добу до досягнення рівня нейтрофілів 1000/мкл.

Пацієнтам, які не досягли ремісії захворювання після першого індукційного курсу, в якості підтримуючої терапії може розглядатись проведення після курсів консолідації ще чотирьох курсів за схемою "5+1": даунорубіцин - 45 мг/кв.м/добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/кв.м/добу для хворих віком понад 60 років в/в 15 хвилинною інфузією у 1-й день; та цитарабін - 100 мг/кв.м/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/кв.м/2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-5-й день.

У разі визначення цитогенетичних та/або молекулярно-біологічних характеристик пухлинного клону пропонується наступний алгоритм:

* після досягнення ремісії хворим із транслокацією t(8; 21), або t(16; 16), або інверсією хромосоми 16 (група сприятливого прогнозу перебігу захворювання) проводиться чотири курси цитарабіну у високих дозах (цитарабін 3000 мг/кв.м, а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсом креатиніну більше 70 мл/хв - 1000-1500 мг/кв.м) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Пізніше хіміотерапія припиняється і за хворими ведеться спостереження.

* Пацієнтам проміжного ризику, у яких визначається транслокація t(9; 11), +8, або нормальний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або автологічної ТСГК. У разі неможливості проведення трансплантації - проводяться 4 курси консолідації ремісії, як і в групі сприятливого ризику.

* Пацієнтам високого ризику, у яких визначається -7, -5, 7q-, 5q-, аномалії 11q23 (за винятком транслокації t(9; 11) та t(9; 22), або комплексний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або альтернативного донора.

Терапія супроводу:

- хворі під час нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками.

- алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми;

- трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb <70 г/л;

- трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів <50,0х10⁹ /л;

- атиеметична та седативна терапія;

- з метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції - ацикловіром. Обов'язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів <0,2 Г/л;

- за наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліди;

- високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + бета-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором бета-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу;

- дезінтоксикаційна та інфузійна терапія - проводиться кристалоїдами та розчином 5% глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні
високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

- 5% розчин глюкози та 0,9% NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/кв.м на добу + 20 мл 7,5% KCl на 1000 мл загального об'єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу >200 мл/кв.м за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

- Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ;повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

- розчин дексаметазону (0,4%) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи після 12-и годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон'юнктивіту);

- антиеметична та седативна терапія.

Терапія рефрактерних форм захворювання та рецидивів проводиться за окремими протоколами із застосуванням високих доз цитарабіну та флударабіну (FLAG: флударабін 25 мг/кв.м/добу в/в 2-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день, цитарабін 2000 мг/м в/в 4-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день (починається через 2 години після флударабіну), колонієстимулюючий фактор 300 мкг п/ш 0-5 дні; HAM: цитарабін 3000 мг/кв.м (у хворих віком понад 60 років 1000 мг/кв.м) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу 3 1-го по 3-й день та мітоксантрон 10 мг/кв.м/добу в/в 3 3-го по 5-й день). При відсутності протипоказань та наявності донора скерувати хворого на алогенну ТСГК.

В разі, якщо рецидив розвинувся більше ніж через рік після досягнення ремісії, можливо проведення лікування аналогічного такому, як для гострого періоду.

Лікування гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії:

* даунорубіцин - 50-60 мг/кв.м/добу для хворих віком до 60 років та 30 мг/кв.м/добу для хворих віком понад 60 років або ідарубіцин - 12 мг/кв.м/добу в/в 15 хвилинною інфузією 3 дні + третиноїн 45 мг/кв.м/добу до досягнення повної ремісії.

* Якщо у хворого визначається лейкопенія доцільно розпочати лікування третиноїном в монорежимі для мінімізації коагулологічних розладів, а хіміопрепарати почати вводити з 3-4 дня індукційного лікування.

Консолідація ремісії проводиться в залежності від встановлених на момент діагностики груп ризику: низький

                       9                            9
(к-ть лейкоцитів <10х10 ,  к-ть  тромбоцитів  >40х10 ),  проміжний
                         9                            9
(к-ть лейкоцитів   <10х10 ,  к-ть  тромбоцитів  <40х10 ),  високий
                       9
(к-ть лейкоцитів >10х10 ):

* для груп низького та проміжного ризику - два або три антрацикліновмісні курси ХТ;

* для групи високого ризику - курси з проміжними дозами цитарабіну (1 г/кв.м), наприклад НАМ.

Підтримання ремісії:

* проводиться протягом 2 років за схемою: третиноїн 45 мг/кв.м/добу 15 днів кожних 3 місяці, меркаптопурин 100 мг/кв.м/добу постійно та метотрексат 10 мг/кв.м/1 раз на тиждень.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується у разі нормального співвідношення усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5% і менше бластних клітин в аспіраті кісткового

                                                            9
мозку,  та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5х10 /л, а
                    9
тромбоцитів - 100х10 /л і більше.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- досягнення повної ремісії;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на есенціальну тромбоцитемію
МКХ: D 47.3

Визначення захворювання

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) є Ph-від'ємним мієлопроліферативним захворюванням, що виникає внаслідок клональної трансформації на рівні стовбурових гемопоетичних клітин. Захворюваність становить 2/100 тис. населення.

Клініка

Тривалий час хвороба може перебігати безсимптомно. Першим проявом захворювання можуть бути тромботичні ускладнення різного характеру та локалізації: артеріальні чи венозні тромбози, тромбування дрібних або великих судин. Притаманним симптомом ЕТ є еритромелалгія, що спостерігається у 85% хворих. Можуть бути розлади мозкового кровообігу: біль голови, запаморочення. У 10-15% хворих основним симптомом є підвищена кровоточивість. При спостереженні за хворими на ЕТ виявляється т.зв. "тромбоцитемічний парадокс", суть якого полягає в тому, що при збільшенні кількості тромбоцитів до 1000-1500х10⁹ /л виникають тромбози, а при значно вищих показниках тромбоцитів (1500-3000х10⁹ /л) захворювання перебігає з вираженою кровоточивістю - т.зв. "набутий синдром Віллебранда". У жінок репродуктивного віку хвороба може маніфестуватися повторними викиднями. У 50% хворих спостерігається незначне збільшення селезінки, що зумовлене депонуванням тромбоцитів у селезінці, а не екстрамедулярним кровотворенням. Значне збільшення селезінки може спостерігатись у хворих на ЕТ, що перенесли тромбоз у системі ворітної вени і, як наслідок, мають підпечінкову портальну гіпертензію, яка зумовлює збільшення селезінки. В різних стадіях ЕТ може трансформуватися в інше мієлопроліферативне захворювання.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів 3 рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих установах. Показами для стаціонарного лікування є ускладнення ЕТ - тромботичні ускладнення, кровотечі.

Діагностична програма

1. Загальний аналіз крові, кількість тромбоцитів. Для ЕТ притаманний персистуючий тромбоцитоз (>450х10⁹ /л), гемоглобін та кількість еритроцитів у нормі, в 50% хворих збільшена кількість нейтрофільних лейкоцитів, але лейкоцитоз не перевищує 20,0х10⁹ /л.

2. Стернальний пунктат - гіперплазія мегакаріоцитарного паростка в кістковому мозку за відсутності інших мієлопроліферативних захворювань чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу.

3. Трепанобіопсія - колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній або займає <1/3 об'єму біоптату.

4. Коагулограма та визначення функції тромбоцитів - показники коагуляційного гемостазу в нормі, знижена агрегаційна функція тромбоцитів (з колагеном, тромбоксаном А₂ ).

5. Визначення вмісту сироваткового заліза - вміст сироваткового заліза в нормі.

6. Цитогенетичне дослідження - відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl.

7. Молекулярно-генетичне дослідження - визначення мутації V617F JAK2.

Критерії діагностики ЕТ
(згідно з Polycythemia Vera Study Group
і модифікації Murphy S. зі співавторами):

1) тромбоцитоз >600х10⁹ /л;

2) гематокрит <40 чи нормальна маса еритроцитів (< 36 мл/кг - чоловіки та <32 мл/кг - жінки);

3) позитивна реакція (фарбування) на залізо в кістковому мозку чи нормальний середній об'єм еритроцитів (MCV);

4) відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl;

5) колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній чи займає <1/3 об'єму біоптату без значної спленомегалії та лейкоеритробластичної картини в мазку периферичної крові;

6) відсутність цитогенетичних чи морфологічних ознак мієлодиспластичного синдрому;

7) відсутність причин для реактивних гіпертромбоцитозів;

Завдяки відкриттю ролі генетичних мутацій кінази JAK2, що зустрічаються в половині випадків есенціальної тромбоцитемії, актуальною є пропозиція щодо модифікації критеріїв діагностики PVSG (C.N.Harrison, 2007):

- в разі наявності таких мутацій (V617F JAK2) достатнім є виключення інших хронічних мієлопроліферативних захворювань (справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому, за умови підвищення кількості тромбоцитів > норми;

- за відсутності вказаних мутацій необхідним є не лише виключення інших мієлоїдних пухлин (хронічна мієлолейкемія, справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу, а також збільшення кількості тромбоцитів вище 600x10⁹ /л.

Диференціальна діагностика ЕТ проводиться з іншими мієлопроліферативними захворюваннями (хронічна мієлоїдна лейкемія, справжня еритремія, ідіопатичний мієлофіброз), а також із вторинними тромбоцитозами, які можуть спостерігатися після гострої крововтрати при дефіциті заліза, при спленектомії, після важкого фізичного навантаження, після хронічних запальних процесів, у хворих на злоякісні пухлини.

Прогностичні фактори

В останніх дослідженнях суттєвої різниці в медіанах виживання хворих на ЕТ в порівнянні із загальною популяцією відповідного віку при умові лікування не виявлено. Основними причинами хворобливості та смертності цих хворих є артеріальні тромбоемболічні ускладнення з розвитком церебральної патології, інфарктів міокарда й оклюзій периферичних артерій. Нерідко трапляються геморагічні ускладнення та венозні тромбози.

До основних факторів ризику, що визначають лікувальну стратегію у хворих на ЕТ належать:

- вік хворих (<40, 40-60, >60 років);

- ступінь гіпертромбоцитозу (<1000, 1000-1500, >1500х109/л);

- наявність чи відсутність тромбоемболічних та/або геморагічних ускладнень в анамнезі;

- додатковими ("кардіоваскулярними") чинниками застосування терапевтичних заходів є симптоми мікроциркуляторних порушень, артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, паління та цукровий діабет.

Критерії результів діагностики:

- тривалість 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність цитологічного та цитогенетичного підтвердження діагнозу;

- діагностика повинна проводитися в спеціалізованих установах (обласні (міські) гематологічні кабінети, обласні (міські) гематологічні відділення); цитогенетичні дослідження в інститутах відповідного профілю.

Лікувальна програма

Лікування ЕТ спрямоване на профілактику судинних ускладнень як основної причини хворобливості та смертності при ЕТ.

* Для проведення антитромботичної терапії у всіх групах ризику препаратом вибору є ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах (50-100 мг/добу), застосування якого, крім профілактики тромбозів, дозволяє усунути симптоми еритромелалгії та інших мікроциркуляторних порушень. У разі серйозних протипоказань до призначення кислоти ацетилсаліцилової (алергія, виразка шлунку або дванадцятипалої кишки) слід рекомендувати пацієнтам вживання клопідогрелу у дозі 75 мг/добу.

* Показом для призначення циторедуктивної терапії є високий ризик тромбоемболічних ускладнень (хворі віком >60 років, наявність тромбозів та кровотеч в анамнезі, тромбоцитоз >1000х10⁹ /л).

* Хворі <60 років з тромбоцитозом 1000-1500х10⁹ /л належать до групи проміжного ризику, в яких кардіоваскулярну терапію слід починати за умови додаткових кардіоваскулярних факторів ризику чи сімейної схильності до проявів тромбофілії.

* Для циторедуктивної терапії у хворих на ЕТ є гідроксикарбамід в початковій дозі 15-20 мг/кг з подальшою корекцією дози на грунті балансу між зниженням гіпертромбоцитозу та небезпекою лейкопенії. При застосуванні гідроксикарбаміду у хворих молодших груп (<40, 40-60 років) слід враховувати потенційні віддалені наслідки останньої, зокрема на її лейкемогенність.

* Альтернативою гідроксикарбаміду є інтерферон альфа, насамперед у молодших хворих та при вагітності. При лікуванні інтерфероном альфа використовують дозу 3 млн. ОД/добу. При одержанні результату (ефект спостерігається у 80-90% хворих на ЕТ) можна перейти на прийом препарату через день. Інтерферон не має лейкемогенної дії та, що важливо, паралельно зі зниженням кількості тромбоцитів, зменшує їх активацію.

* З метою селективної дії на кількість тромбоцитів застосовують анагрелід у початковій дозі 0,5 мг кожні 12 год з подальшим щотижневим підвищенням дози на 0,5 мг/добу (не більше 4 мг/добу) - до досягнення стабільного ефекту зниження кількості тромбоцитів (400-600х10⁹ /л). Анагрелід гальмує дозрівання мегакаріоцитів, не впливає на гранулоцитарний паросток кровотворення, не має лейкемогенної дії. У процесі лікування анагрелідом скорочується тривалість життя тромбоцитів. Препарат, однак, має низку побічних ефектів, які проявляються головним чином розладами серцево-судинної системи (вазодилятаторна дія анагреліду). У 1/4 хворих може розвиватися анемія. Анагрелід як препарат першої лінії рекомендується молодим хворим.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка якості життя пацієнта;

- тривалість періоду непрацездатності;

- ступінь втрати працездатності.

Контроль стану хворого

Хворі на ЕТ повинні знаходитися під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні аналізи крові при лікуванні гідроксикарбамідом на початку - кожні 2 тижні, пізніше - раз у 2-3 місяці. При лікуванні інтерфероном альфа чи анагрелідом - 1 раз у 2-3 місяці.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на залізодефіцитну анемію
МКХ-10: D50

Визначення захворювання

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) характеризується зниженням кількості заліза в організмі, внаслідок чого порушується синтез гема, а також синтез білків, що вміщують залізо. При ЗДА спостерігається порушення балансу заліза з перевагою витрати над поступленням.

Причини ЗДА:

1. Хронічні крововтрати: у жінок репродуктивного віку найчастіше маткові кровотечі (тривалі рясні місячні, дисфункціональні маткові кровотечі, міома матки, ендометріоз та інші), у чоловіків - кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також кровотечі іншої локалізації.

2. Порушення всмоктування заліза при патології шлунково-кишкового тракту.

3. Порушення утилізації заліза при ензиматичних дефектах.

4. Аліментарний дефіцит заліза внаслідок недостатнього або нераціонального харчування.

5. Підвищена потреба в залізі при вагітності, швидкому рості.

6. Складний генез - при інфекціях, гормональних порушеннях, пухлинах.

Клініка

Детально зібраний анамнез дозволяє встановити причину анемії. Типовими скаргами для ЗДА є скарги на загальну слабість, підвищену втомлюваність, задишку при фізичному навантаженні, головний біль, запаморочення, сонливість, шум у вухах, порушення смаку - pica chlorotica (бажання їсти глину, вапно, крейду), утруднення при ковтанні (синдром Plummer-Vinsona), серцебиття, болі у серці, може бути субфебрилітет. Огляд хворого: характерні блідість шкіри та слизових, сухість шкіри, блакитний відтінок склер, хейльоз, ламкість нігтів і койлоніхія (нігті у формі годинникового скла), тахікардія, може бути систолічний шум у проекції верхівки серця.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації та НДІ.

Діагностична програма

* Аналіз крові: низький вміст гемоглобіну, кількість еритроцитів зменшена в меншій мірі, у зв'язку з чим кольоровий показник <0,86, знижена концентрація та вміст гемоглобіну в еритроциті.

* Мазок крові: гіпохромія, мікроцитоз, анізопойкілоцитоз, анулоцитоз. При важких формах анемії може спостерігатися лейкопенія, тромбоцитопенія або тромбоцитоз.

* Кістковий мозок: клітинний, переважає еритроїдний ряд, дозрівання клітин загальмоване на рівні базо- та поліхроматофільних форм.

* Показники обміну заліза:

> низький вміст заліза в сироватці крові (у жінок <11,5 мк моль/л, у чоловіків <13,0 мк моль/л);

> підвищена загальна залізозв'язуюча здатність сироватки крові (>84, 6 мк моль/л);

> знижений вміст феритину (<12 нг/мл).

Ступені тяжкості ЗДА:

> легкий - Hb 110-90 г/л;

> середній - Hb 89-70 г/л;

> тяжкий - Hb <70 г/л.

З метою вияснення причини анемії проводяться додаткові обстеження: консультація гастроентеролога (фіброгастроскопія, колоноскопія, дуоденальне зондування, аналіз калу на приховану кров), для жінок - консультація гінеколога.

При наявності у хворого хронічних хвороб проводиться диференціальна діагностика між справжньою сидеропенією та гіпохромною анемією "хронічних хвороб", зумовленою розладами метаболізму заліза у зв'язку з порушеннями його використання з тканинного депо.

          Диференціальна діагностика гіпохромних анемій

------------------------------------------------------------------
|            Показник           | ЗДА |"анемія хронічних хвороб" |
|-------------------------------+-----+--------------------------|
|Рівень сироваткового заліза    |  || |            |             |
|                               |  vv |            v             |
|-------------------------------+-----+--------------------------|
|Загальна залізозв'язуюча       | ^^^ |            |             |
|здатність сироватки крові      | ||| |            v             |
|                               |     |                          |
|-------------------------------+-----+--------------------------|
|Вміст феритину                 |  |  |            ^^            |
|                               |  v  |            ||            |
------------------------------------------------------------------

     Примітка. | знижений
               v
               ^
               | підвищений

Лікувальна програма

- Ліквідація причини, що зумовила виникнення дефіциту заліза;

- поповнення недостатку заліза;

- профілактика рецидиву анемії.

Основною патогенетичною терапією є використання препаратів заліза для перорального застосування (фізіологічний шлях введення, безпека лікування).

У залежності від механізму всмоктування всі препарати заліза розділяють на:

1. Іонні залізовмісні препарати (сольові полісахаридні сполуки заліза), а серед них:

- монокомпонентні препарати заліза;

- комбіновані препарати заліза, що містять додаткові складові частини (аскорбінову кислоту, фолієву кислоту, комплекси вітамінів, серин тощо).

2. Неіонні сполуки, до яких відносяться препарати, представлені гідроксидполімальтозним комплексом тривалентного заліза.

У зв'язку з тим, що різні препарати вміщують неоднакову кількість заліза, розрахунок лікувальної дози слід проводити враховуючи вміст елементарного (активного Fe). Добова доза повинна становити 2-3 мг елементарного заліза/кг маси/добу. Препарат призначають у 2-3 прийоми. Препарати заліза не слід запивати чаєм, молоком, приймати водночас з тетрацикліном, антацидами.

Тривалість лікування препаратами заліза - 4-6 місяців у залежності від тяжкості анемії. Препарат заліза в повній дозі призначають до нормалізації показників червоної крові, після чого дозу заліза зменшують вдвічі та продовжують лікування ще 3-4 місяці. Таке тривале лікування необхідне для поповнення депо заліза.

Ефективність лікування оцінюється за наступними показниками:

1. Ретикулоцитарна криза на 7-10 день від початку лікування.

2. Приріст рівня гемоглобіну на 3-4 тижні лікування.

3. Нормалізація рівня гемоглобіну і морфології еритроцитів на 6-8 тижні лікування.

4. Поповнення тканинних запасів на 4-6 місяці лікування.

Контроль проводиться за рівнем феритину, який визначають через тиждень після закінчення прийому заліза.

У виняткових випадках призначають препарати заліза для парентерального введення.

Показання до застосування препаратів заліза парентерально:

- стан після резекції шлунка, тонкого кишечника;

- синдром порушення всмоктування;

- неспецифічний виразковий коліт;

- хронічний ентероколіт;

- абсолютна непереносимість препаратів заліза для ентерального застосування.

При внутрішньовенному введенні заліза можуть спостерігатися важкі алергічні реакції, тому перше введення необхідно проводити в присутності лікаря (вводять 1 мл препарату, розведеного на 20 мл фізіологічного розчину, поволі). Повну дозу препарату вводити через день.

Загальну дозу препарату заліза для парентерального введення можна вирахувати за формулою:

доза = 150 x (бажаний рівень Hb - наявний рівень гемоглобіну) + 500 mg.

Крім алергічної реакції при внутрішньовенному введенні заліза може бути:

- анафілактичний шок;

- запізніла важка хвороба постсироваткова (з'являється через 1-3 дні після введення заліза міалгією, артралгією, підвищенням температури, алергічною висипкою, лімфоаденопатією);

- реакція на присутність вільних іонів заліза (задуха, біль у животі, попереку, нудота, блювота, зниження тиску крові).

Трансфузії концентрату еритроцитів хворим на залізодефіцитну анемію виправдані лише при вкрай тяжкому стані хворого та при необхідності швидкого підйому рівня гемоглобіну при підготовці до операції.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії;

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2 років.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на справжню поліцитемію
МКХ-10: D 45

Визначення захворювання

Справжня поліцитемія (СП) належить до хвороб з неопластичною клональною проліферацією еритроїдного, мегакаріоцитарного та мієлоїдного паростків кровотворення. У більшості пацієнтів визначається JAK2-V617F мутація, відкриття якої спричинило переворот в діагностиці цього захворювання. Рідкісне захворювання, зустрічається приблизно 3 випадки на 1 млн. населення у людей старших 60 років, але може розвиватися в будь якому віці. В патогенезі захворювання JAK2-V617F мутації відіграють досить важливу роль. Встановлено чіткий причинний зв'язок розвитку захворювання з радіоактивним опроміненням (описано серед опромінених в Японії), хімічними чинниками та бензином.

Клініка

У більшості пацієнтів безсимптомний перебіг, інколи можуть з'являтися тромбози (до 40%), кровотечі (20%) або невиразні головні болі, запаморочення, слабість, пітливість, дзвін у вухах, свербіння (50%). Типовим для цих хворих є ціаноз та плетора обличчя, відмічається збільшення селезінки та печінки на 67% та 40%, іноді спостерігаються різкі болі у фалангах пальців кінцівок, інших частинах тіла (еритромелалгія).

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих установах. Показами для стаціонарного лікування є ускладнення СП - тромботичні ускладнення.

Діагностична програма

* Аналіз крові: рівень гемоглобіну різко підвищений і підвищена кількість лейкоцитів та тромбоцитів.

* Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний.

* Трепанат кісткового мозку: характерна трьохросткова гіперплазія, в основному еритроїдна та мегакаріоцитарна. При цьому мегакаріоцити різних розмірів, скупчуються біля синусоїдів та трабекул, у 30% ретикуліновий фіброз.

* Молекулярне дослідження (JAK2): V617F мутація виявляється у 95% пацієнтів з СП.

* Цитогенетичне дослідження: не є рутинним при СП, але у 30% пацієнтів мають аномалії, найбільш типовим є 20q-, +8, +9, 7-, 10-.

* Біохімічне дослідження крові: визначення сироваткового еритропоетину, ферритину, лужної фосфатази, а також рівня сечовини.

Діагностичні критерії СП (ВООЗ, 2008)

Великі критерії:

1. Гемоглобін >185 Г/л для чоловіків, >165 Г/л для жінок.

2. Наявність JAK2-V617F або подібних мутацій.

Малі критерії:

1. Трьохлінійна проліферація кісткового мозку.

2. Зміни рівня еритропоетину в сироватці крові.

3. Збільшення числа колоній в культурі тканини.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.

Діагностика повинна проводитись у спеціалізованих установах III рівня - обласні (міські) гематологічні кабінети або обласні (міські) гематологічні відділення (стаціонари). Цитогенетичні, молекулярно-генетичні дослідження - в спеціальних лабораторіях при профільних наукових центрах або інститутах

Лікувальна програма

Лікування хворих на СП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міську) гематологічне відділення або гематологічна клініка інституту.

Показання до лікування

Спочатку СП у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: підвищення кількості тромбоцитів >1500 Г/л, так як може приводити до розвитку кровотеч, але не тромбозів; підвищена кількість лейкоцитів >15 Г/л та рівень JAK2-V617F мутацій, який є ризиком для розвитку тромбозів.

Тому показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

- рівень гемоглобіну >165-185 г/л;

- кількість лейкоцитів (>15 Г/л );

- підвищення кількості тромбоцитів;

- наявність трьохросткової гіперплазії в трепанаті кісткового мозку;

- визначення рівня еритропоетину, ферритину;

- спленомегалія;

- аномальний каріотип;

- наявність JAK2-V617F мутації.

Лікування СП залежить від наявних прогностичних факторів

* Пацієнти з низьким ризиком розвитку тромбозів підлягають: невідкладним ексфузіям еритроцитів для зниження рівня гемоглобіну та нормалізації гематокриту, які проводяться кожні 2-3 дні (у осіб похилого віку двічі на тиждень); кислота ацетилсаліцилова 75-100 мг щоденно (при відсутності уражень шлунку), що суттєво знижує ризик крововиливів, емболій, тромбозів магістральних судин, смерті від кардіоваскулярних причин.

* Пацієнтам з проміжним ризиком розвитку тромбозів проводиться індивідуалізована терапія. Так при наявності лейкоцитозу, тромбоцитозу, спленомегалії показано проведення циторедукційної терапії із застосуванням інтерферону-альфа та гідроксикарбаміду у молодих пацієнтів молодших 40 років.

* Пацієнтам з високим ризиком розвитку тромбозів призначається гідроксикарбамід, починаючи з 15-20 мг/кг/день до зниження гематокриту до 0,45 і лейкоцити не нижче 3 Г/л. Контроль за показниками кожні 2 тижні, а потім кожні 3 тижні необхідно утримувати стабільні показники крові. Інтерферон-альфа дозволяє контролювати еритроцитоз і приводить до зниження кількості лейкоцитів, зменшення розмірів селезінки. Призначають по 3 млн. ОД щодня поки не нормалізується гематокрит, що дозволяє редукувати дозу до підтримуючої. Показаний для лікування пацієнтів молодших 40 років, жінок, які годують груддю, вагітних жінок. Бусульфан застосовували раніше і приводили до зниження кількості еритроцитів через 6-12 тижнів після призначення, однак останній приводить до значної мієлосупресії і підвищує ризик розвитку гострої мієлоїдної лейкемії. Анагрелід впливає на визрівання мегакаріоцитів, що приводить до зменшення кількості тромбоцитів. Призначається в терапевтичній дозі 2-3 мг/день, терапевтичний ефект через 14-21 день. При розвитку мієлофіброзу на пізніх стадіях СП показана симптоматична терапія: при анемічному синдромі - гемотрансфузії, призначення рекомбінантних ЕПО, при вираженому дискомфорті, повторних інфарктах селезінки або гіперспленізмі - спленектомія. Часто після операції розвивається гепатомегалія за рахунок вогнищ екстрамедулярного кровотворення. Трансформація захворювання у гостру лейкемію вимагає застосування програмної поліхіміотерапії.

Ускладнення СП

При тромбозах використовуються протитромботичні засоби варфарин 5-10 мг/добу перші 2 дні, потім дозу корегують в залежності від рівня показника протромбінового часу, кислота ацетилсаліцилова 0,3-0,5 г/добу, особливо рекомендується після інсультів, дипіридамол (0,025 в табл.) 1-2 табл. тричі на добу, тиклопідин 1 табл. двічі на добу, пентоксифілін 1 табл. тричі на добу. При артеріальній гіпертензії застосовують адреноблокатори, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту та ін. Циторедукційна терапія рекомендується у всіх пацієнтів з гострими васкулярними порушеннями. При геморагіях застосування протитромботичної терапії дозволяє уникнути розвитку геморагічних ускладнень. Ці ускладнення асоціюються з високим числом тромбоцитів. Частим ускладненням СП є свербіж, для якого не існує адекватного лікування. Можливо застосування антигістамінних препаратів (ципрогептадін по 4-16 мг в день), Н2 - антагоністи (фамотидин 400 мг), інтерферон-альфа (по 3 млн ОД тричі на тиждень), пароксетин (20 мг/день) або фототерапія з псораленом або УФО-опроміненням. Еритромелалгія розвивається внаслідок мікроваскулярних порушень і ефективним є застосування кислоти ацетилсаліцилової в дозі 300-500 мг/день.

Критерії ремісії:

> Повна ремісія:

-> нормалізація рівня гемоглобіну;

-> кількість тромбоцитів <400 Г/л;

-> відсутність лейкемічної інфільтрації в периферичній крові та трепанобіоптаті;

-> відсутність інших симптомів, притаманних СП;

-> нормалізація розмірів органів.

> Часткова ремісія:

-> зменшення органомегалії на 50%;

-> нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:

-> використання альтернативних методів лікування при рецидиві СП.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія розмірів селезінки;

- наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на лімфому Годжкіна C81 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на макроглобулінемію Вальденстрема C88 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на мієлодиспластичний синдром
МКХ-10: D 46

Визначення захворювання

Мієлодиспластичний синдром (МДС) належить до захворювань клонової природи і характеризується одно-, дво- або трилінійною дисплазією клітин кісткового мозку, різною швидкістю прогресування та трансформації в гостру лейкемію.

Відповідно до ФАБ-класифікації МДС включає рефрактерну анемію (РА), рефрактерну анемію з кільцевими сидеробластами (РАКС), рефрактерну анемію з надлишком бластів (РАНБ), рефрактерну анемію з надлишком бластів в трансформації (РАНБ-т), хронічну мієломоноцитарну лейкемію (ХММЛ).

На даний час у більшості країн впроваджується класифікація ВООЗ, що виключає підтипи РАНБ-т та ХММЛ, а також розділяє на дві категорії - з мультилінійною дисплазією і без неї - підтипи РА та РАКС, виділяє 2 підваріанти РАНБ та окремо - 5q-синдром.

                               ВООЗ
                         класифікація МДС

------------------------------------------------------------------
|        ПІДТИП       |        КРОВ         |        К.М.        |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|  Рефрактерна анемія |        Анемія       |Еритроїдна дисплазія|
|          RA         |    Бласти (-) або   |    <5% бластів     |
|                     |      поодинокі      |      <15% КСБ      |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|  Рефрактерна анемія |        Анемія       |Еритроїдна дисплазія|
|   з кільцевидними   |      Бласти (-)     |    <5% бластів     |
|    сидеробластами   |                     |      >15% КСБ      |
|        RARS         |                     |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|  Рефрактерна анемія |      Цитопенія      |  Дисплазія в >10%  |
|  з мультилінійною   |  Бл.(-) або поод.   |  клітин 2 і більше |
|      дисплазією     |    Пал.Ауера (-)    |     мієлоїдних     |
|        RCMD         |  <1 Г/л моноцитів   |гемопоетичних ліній |
|                     |                     |    <5% бластів     |
|                     |                     |    Пал.Ауера (-)   |
|                     |                     |      <15% КСБ      |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|  Рефрактерна анемія |      Цитопенія      |  Дисплазія в >10%  |
|  з мультилінійною   |  Бл.(-) або поод.   |  клітин 2 і більше |
|    дисплазією і     |    Пал.Ауера (-)    |     мієлоїдних     |
|    кільцевидними    |  <1 Г/л моноцитів   |гемопоетичних ліній |
|    сидеробластами   |                     |    <5% бластів     |
|      RCMD-RS|       |                     |    Пал.Ауера (-)   |
|                     |                     |      >15% КСБ      |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рефрактерна анемія з |      Цитопенія      |      Одно-або      |
| надлишком бластів-1 |        Бл.<5%       |    мультилінійна   |
|        RAEB-1       |    Пал.Ауера (-)    |      дисплазія     |
|                     |  <1 Г/л моноцитів   |    5-9% бластів    |
|                     |                     |    Пал.Ауера (-)   |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|Рефрактерна анемія з |      Цитопенія      |      Одно-або      |
| надлишком бластів-2 |      Бл. 5-19%      |    мультилінійна   |
|        RAEB-2       |   Пал.Ауера (+/-)   |      дисплазія     |
|                     |  <1 Г/л моноцитів   |   10-19% бластів   |
|                     |                     |  Пал.Ауера (+/-)   |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|  Мієлодиспластичний |      Цитопенія      |    Однолінійна     |
|       синдром       |  Бл.(-) або поод.   |    дисплазія в     |
|  некласифікований   |    Пал.Ауера (-)    |  гранулоцитах або  |
|        MDS-U        |                     |   мегакаріоцитах   |
|                     |                     |    <5% бластів     |
|                     |                     |    Пал.Ауера (-)   |
|---------------------+---------------------+--------------------|
| МДС, асоційований з |        Анемія       |    Нормальна або   |
|   ізольованою 5q-   |        Бл.<5%       |збільшена кількість |
|                     | Тромбоцити-норм. або|       МГКЦ з       |
|                     |       підвищ.       |  гіполобулярними   |
|                     |                     |       ядрами       |
|                     |                     |       Бл. <5%      |
|                     |                     |    Пал.Ауера (-)   |
|                     |                     |   Ізольована 5q-   |
------------------------------------------------------------------

     Для МДС  при  виборі  лікувальної  тактики   визначальним   є
встановлення  групи  ризику,  з якою корелюють частота лейкемічної
трансформації   та   виживання   пацієнтів.   Найбільш   поширеною
прогностичною  системою  є  Міжнародна прогностична бальна система
(IPSS).

          Міжнародна прогностична бальна система (IPSS)

------------------------------------------------------------------
|   Фактор  |  0 балів     |  0,5 балів|1 бал|  1,5 бала  |2 бали|
|  прогнозу |              |           |     |            |      |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Бласти у   |     <5       |    5-10   |11-20|    ---     |21-30 |
|к/мозку (%)|              |           |     |            |      |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Кількість  |     0-1      |     2-3   | --- |    ---     |  --- |
|цитопеній  |              |           |     |            |      |
|-----------+--------------+-----------+-----+------------+------|
|Каріотип   |Нормальний, - |Усі інші   | --- |>-3 аномалій|  --- |
|           |Y, del(5q),   |аномалії(*)|     |чи аномалії |      |
|           |del(20q)      |           |     |7 хромосоми |      |
------------------------------------------------------------------

_______________
     (*) за винятком характерних для ГМЛ аномалій t(8; 21), inv16,
t(15; 17)

------------------------------------------------------------------
|  Група ризику  |Кількість балів|    Медіана    |Трансформація в|
|                |               |   виживання   |      ГМЛ      |
|                |               |  (в роках)(*) | (25% ризику в |
|                |               |               |    роках)(*)  |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Низького (Low)  |       0       |      5,7      |      9,4      |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Проміжного-1    |    0,5-1,0    |      3,5      |      3,3      |
|(Int-1)         |               |               |               |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Проміжного-2    |    1,5-2,0    |      1,1      |      1,1      |
|(Int-2)         |               |               |               |
|----------------+---------------+---------------+---------------|
|Високого (High) |     >-2,5     |      0,4      |      0,2      |
------------------------------------------------------------------

_______________
     (*) показники без проведення лікування

Організація надання медичної допомоги

Діагностична програма

Обов'язкові заходи:

- аналіз периферичної крові з визначенням рівня тромбоцитів, ретикулоцитів та лейкограми та оцінкою ступеня дисплазії;

- мієлограма з оцінкою дисплатичних змін в гемопоетичних клітинах;

- цитохімічне дослідження кісткового мозку - визначення кільцеподібних сидеробластів (реакція за Perls), визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів, визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- цитогенетичне дослідження;

- визначення заліза, феритин-зв'язуючої здатності сироватки, рівня трансферину;

- визначення рівня еритропоетину в сироватці крові;

- біохімічне дослідження крові (визначення креатиніну, Са++, білірубіну з фракціями, трансамінази, лактатдегідрогенази);

- загальний аналіз сечі;

- проби Кумбса, Хема;

- трепанобіопсія здухвинної кістки.

Обстеження, необхідні для диференційної діагностики з іншими хворобами (виключення солідних пухлин, гемобластозів, хронічних інфекцій тощо), - комп'ютерна томографія, при потребі - МРТ.

Рекомендовані (бажані) заходи:

- електрофорез сироватки крові;

- кількісне визначення імуноглобулінів сироватки крові;

- імунофенотипування клітин кісткового мозку;

- коагулограма;

- визначення рівня фолатів в еритроцитах, віт В12 у сироватці;

- визначення імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів;

- визначення рівня бета-2 мікроглобуліну;

- гістотипування за системою HLA-DR15 (для хворих - кандидатів на алотрансплантацію стовбурових гемопоетичних клітин (АлоТСГК);

- визначення PNH-клону (прогнозування чутливості до імуносупресивної терапії);

- молекулярно-генетичне дослідження для визначення мутацій JAK2 (при наявності гіпертромбоцитозу);

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10-21 день;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитологічної діагностики, цитогенетичного та молекулярно-генетичного дослідження з метою диференційної діагностики та встановлення групи ризику.

Лікувальна програма

Показом до лікування є клінічні прояви цитопенії (анемічний та геморагічний синдром, лейкопенія з нейтропенією, наростаюча бластемія). Лікувальна тактика залежить від встановленої за IPSS групи ризику, хоча слід пам'ятати, що єдиним радикальним методом лікування для всіх підтипів МДС є алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (в умовах України відноситься до категорії бажаних лікувальних заходів). Приведені нижче варіанти лікування повинні застосовуватись як обов'язкові.

1. Лікування хворих з груп низького та проміжного-1 ризику.

* При наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО<500 mU/ml у хворих з РА рекомендовано препарати рекомбінантного еритропоетину (рЕПО) по 40-60 тис. МО 1-3 рази на тиждень +/- препарати гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ) в дозі 1-2 мкг/кв.м (при РАКС Г-КСФ призначають відразу). При відсутності ефекту - децитабін (5-денні курси у добовій дозі 20 мг/кв.м довенно в годинній інфузії кожні 24 години). Цикли повторюють кожні 4 тижні доки зберігається відповідь. Хворим, що не відповіли на лікування, рекомендується проведення Ало-ТСГК.

* При РА за наявності симптоматичної анемії і рівні сироваткового ЕПО>500 mU/ml хворим з гіпоцелюлярним кістковим мозком або з наявністю гена пароксизмальної нічної гемоглобінурії (PNH), у першій лінії показано застосування імуносупресивної терапії: антилімфоцитарний імуноглобулін (АТГ) та/або циклоспорин. Схеми застосування такі ж, як при апластичній анемії. У всіх інших хворих у першій лінії показане застосування децитабіну (схема приведена вище).

* При наявності тромбоцитопенії або нейтропенії першою лінією терапії є гіпометилюючі препарати (децитабін), при неефективності - показана імуносупресивна терапія (антитимоцитарний глобулін, циклоспорин).

2. Лікування хворих з груп проміжного-2 та високого ризику.

Пацієнтів цих груп слід розподіляти на дві категорії: ті, що підлягають інтенсивним програмам лікування, і ті, що не є кандидатами для інтенсивної терапії. Критерії відбору: вік, загальний стан, супутня патологія, психосоціальний статус.

* При наявності донора - алотрансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.

* При відсутності донора - застосування гіпометилюючих препаратів (децитабін) або інтенсивна хіміотерапія як при гострій лейкемії.

* У пацієнтів, що не підлягають режимам інтенсивної терапії - децитабін або малі дози цитостатичних препаратів (цитарабін, мелфалан).

3. Підтримуюча терапія:

* Трансфузії еритроцитів та тромбоцитів (CMV-негативних, опромінених - у кандидатів до алогенної трансплантації).

* Антибіотики.

* Амінокапронова кислота, інші гемостатичні препарати.

* Хелатуючі препарати (деферасірокс перорально по 200-500 мг/д) - необхідно розпочинати лікування після 20 проведених трансфузій еритроцитів. Проводити до зниження рівня феритину <1000 ng/ml.

* Гранулоцитарні колонієстимулюючі фактори у нейтропенічних хворих з інфекційними ускладненнями або разом з рекомбінантним еритропоетином у хворих з РАКС і низьким рівнем ЕПО.

Критерії ремісії:

* Велика цитогенетична відповідь: зникнення цитогенетичних аномалій, мала цитогенетична відповідь >-50% редукція аномальних метафаз.

* Повна ремісія: у кістковому мозку <5% бластів та відсутні диспластичні ознаки; у периферичній крові - гемоглобін >110 г/л, нейтрофіли >-1,5х10⁹ /л, тромбоцити >-100х10⁹ /л.

* Часткова ремісія >-50% зменшення бластів у кістковому мозку або зміна первинного підтипу МДС на підтип нижчої категорії ризику.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- частота і ступінь ремісії;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- загальна тривалість життя;

- виживання, вільне від хвороби (для трансплантованих хворих).

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресійну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії - 1 раз в 2-3 місяці.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на множинну мієлому C90.0 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 866 від 08.10.2013 )

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на негоджкінські лімфоми
МКХ-10: С82, С83, С84

Визначення захворювання

Негоджкінські лімфоми (НГЛ; non-Hodgkin's lymphomas) - це солідні пухлини, що походять з лімфоїдної тканини, найчастіше - з лімфатичних вузлів, в основі яких лежить злоякісна клональна трансформація В-, Т- чи NK-клітин на різних стадіях їх диференціації. Особливостями НГЛ, що об'єднують цілу низку лімфоїдних пухлин різного ступеня злоякісності (grade), є надзвичайна різноманітність їх локалізації та поширення, характеру клінічного перебігу, чутливості до лікування та прогнозу.

Сучасна класифікація лімфоїдних пухлин є новим етапом логічного вдосконалення REAL-класифікації (1994) та класифікації ВООЗ (2001).

ВООЗ класифікація зрілих В-, Т- та NK-клітинних пухлин (2008)

Зрілі В-клітинні пухлини

Хронічна лімфоцитарна лейкемія/лімфома з малих лімфоцитів

В-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Селезінкова лімфома маргінальної зони

Волосатоклітинна лейкемія

Селезінкова лімфома/лейкемія, некласифікована

Лімфоплазмоцитарна лімфома

Макроглобулінемія Вальденстрема

Хвороби важких ланцюгів

Плазмоклітинна мієлома

Солітарна кісткова плазмоцитома

Позакісткова плазмоцитома

Екстранодальна слизово-асоційована лімфома (MALT) маргінальної зони

Вузлова лімфома маргінальної зони

Фолікулярна лімфома

Первинна шкірна лімфома з фолікулярних центрів

Лімфома мантійної зони

Дифузна лімфома з великих В-клітин

Збагачена Т-клітинами/гістіоцитами

Первинна ЦНС

Первинна шкірна, стегновий тип

Дифузна лімфома з великих В-клітин, асоційована з хронічним запаленням

Лімфоматоїдний гранульоматоз

Первинна медіастинальна (тимічна) лімфома з великих В-клітин

Інтраваскулярна лімфома з великих В-клітин

ALK+ лімфома з великих В-клітин

Плазмобластна лімфома

Лімфома з великих В-клітин, що походить з HHV8-асоційованої мультицентричної хвороби Кастлмана

Первинна випітна лімфома

Лімфома Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та лімфомою Беркіта

Некласифікована В-клітинна лімфома з ознаками, проміжними між дифузною лімфомою з великих В-клітин та класичною лімфомою Годжкіна

Зрілі Т-клітинні та NK-клітинні пухлини

Т-клітинна пролімфоцитарна лейкемія

Т-клітинна лейкемія з великих гранулярних лімфоцитів

Агресивна NK-клітинна лейкемія

Системне EBV+ Т-лімфопроліферативне захворювання дитячого віку

Hydroa vaccineforme-like лімфома

Т-клітинна лімфома/лейкемія дорослих

Екстранодальна NK/Т-клітинна лімфома назального типу

Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома

Печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома

Підшкірна паннікулітоподібна Т-клітинна лімфома

Грибовидний мікоз

Синдром Сезарі

Первинні шкірні CD30+ Т-лімфопроліферативні захворювання

Лімфоматоїдний папульоз

Первинна шкірна анапластична лімфома з великих клітин

Первинна шкірна гама-дельта Т-клітинна лімфома

Периферичні Т-клітинні лімфоми, неспецифікована

Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома

Анапластична ALK+ лімфома з великих клітин

Клініка

Скарги: найхарактернішою першою скаргою хворих на НГЛ є збільшення одного чи декількох лімфатичних вузлів, в одній чи декількох ділянках, частіше периферичних. Збільшені лімфатичні вузли звичайно є неболючими, щільноеластичними, дискретними, які з часом можуть об'єднуватись у конгломерати. Можлива наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною слабістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла.

Огляд хворого: окрім збільшення периферичних лімфовузлів при НГЛ нерідко виявляють поєднане чи ізольоване збільшення внутрішньочеревних та заочеревинних лімфатичних мас, ураження селезінки, лімфовузлів середостіння та кільця Вальдеєра. Серед нелімфоїдних органів найчастіше при НГЛ уражаються печінка і кістковий мозок, шлунковокишковий тракт, рідше - центральна нервова система, щитоподібна залоза, м'які тканини, геніталії, очі та орбіта, шкірні покриви, кістки, грудна залоза, легені. Слід пам'ятати про групу слизовоасоційованих (MALT) лімфом, що належать здебільшого до низького ступеня злоякісності і можуть локально вражати різноманітні екстранодальні ділянки (найчастіше - шлунок, кишківник, слинні та сльозові залози) без змін з боку лімфатичних вузлів, периферичної крові та кісткового мозку.

Діагноз НГЛ повинен розглядатися як ймовірний за наявності відносного та абсолютного лімфоцитозу в периферичній крові, синдрому верхньої порожнистої вени, гострої компресії спинного мозку, вузлуватих пухлиноподібних шкірних утворів, за наявності екзофтальму, затруднення носового дихання з погіршенням слуху, збільшення яєчка, селезінки та/або печінки, ексудативного плевриту, невмотивованого асциту чи набряку нижньої кінцівки, порушень з боку центральної нервової системи.

Діагностика

Діагностика НГЛ базується на гістологічному та імуногістохімічному аналізі адекватно отриманого матеріалу, свіжозамороженого чи фіксованого у формаліні, шляхом ексцизійної біопсії лімфатичного утвору. Застосування голкової біопсії чи трепанобіопсії допускається лише в ургентних ситуаціях чи у випадках, що не підлягають радикальному лікуванню.

Після встановлення діагнозу та верифікації варіанту НГЛ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування. До таких обстежень належать, насамперед, процедури стадіювання захворювання.

Стадії захворювання

Клінічне стадіювання (CS) НГЛ, що враховує, насамперед, розповсюдження процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann-Arbor, модифікованою у Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об'єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

- рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

- комп'ютерна томографія (КТ) +- позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу(*);

- трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням.

_______________

(*) В разі неможливості проведення на певному відрізку часу - ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, тазу та заочеревинного простору.

Система стадіювання ЛІМФОМ Ann-Arbor

Стадія I Ураження одного регіону лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра).

Стадія II Ураження двох чи більше регіонів лімфовузлів по одну сторону діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість локусів уражень індексується (приклад - II₂ ).

Стадія III Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:

III₁ : з чи без лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних

III₂ : з парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами.

Стадія IV Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п. Е:

A: без системних інтоксикаційних симптомів.

B: гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги.

X: Bulky disease: >1/3 поперечного розміру середостіння або >10 см в діаметрі лімфатичного ураження.

E: ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла.

Прогностичні фактори ризику

Міжнародний прогностичний індекс (ІРІ), створений насамперед для агресивних НГЛ, є найбільш поширеною шкалою оцінки перебігу всіх НГЛ.

          Міжнародний прогностичний індекс (IPI) для НГЛ

------------------------------------------------------------------
|  Прогностичний чинник виживання     |         Міжнародний      |
|                                     |    прогностичний індекс  |
|-------------------------------------+--------------------------|
|   Критерій   | 0 балів    |  1 бал  |  Категорія   | Кількість |
|              |            |         |    ризику    |   балів   |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|      Вік     | <-60 років |>60 років|Низький (Low) |    0; 1   |
|--------------+------------+---------|              |           |
|      ЛДГ     |    <-N     |    >N   |              |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|Загальний стан|    0; 1    | 2; 3; 4 |   Низький-   |      2    |
|  (згідно з   |            |         |  проміжний   |           |
|    ECOG)     |            |         |    (Low-     |           |
|              |            |         |intermediate) |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|    Стадія    |    I/II    |  III/IV |   Високий-   |      3    |
|  (Ann-Arbor) |            |         |  проміжний   |           |
|              |            |         |    (High-    |           |
|              |            |         |intermediate) |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|Екстранодальні|    <-1     |    >1   |Високий (High)|    4; 5   |
|   ураження   |            |         |              |           |
------------------------------------------------------------------

Для хворих на НГЛ <-60 років частіше використовують age-adjusted IPI, який враховує лише 3 з 5 прогностичних чинників класичного IPI (загальний стан, рівень ЛДГ, стадію захворювання) з відповідною стратифікацією на аналогічні 4 прогностичні групи згідно кількості балів (0, 1, 2 чи 3).

Додатковими прогностичними факторами ризику поза прогностичними індексами для НГЛ є, насамперед, характер та кількість цитогенетичних аномалій, вміст бета₂ -мікроглобуліну в сироватці, а також наявність системних інтоксикаційних В-симптомів та/або великих пухлинних мас ("bulky disease").

Організація надання медичної допомоги. Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична программа:

- ексцизійна біопсія лімфатичного утвору з подальшим гістологічним дослідженням адекватного парафінового блоку (голкова біопсія є небажаною і використовується у виняткових випадках);

- імунофенотипове дослідження пухлинних клітин (в зрізах лімфатичних утворів, рідше - суспензії мононуклеарів периферичної крові чи кісткового мозку);

- рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

- КТ +- ПЕТ грудної клітки, живота і тазу з адекватним контрастуванням;

- загальний аналіз крові з тромбоцитами;

- біохімічний аналіз крові (креатинін, сечовина, білірубін, АЛТ, АСТ тощо);

- рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) сироватки;

- рівень сечової кислоти в крові (обов'язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах);

- біопсія +- аспірація кісткового мозку (обов'язково при всіх агресивних (High-Grade) лімфомах та лімфомі зони мантії);

- дослідження на наявність вірусу гепатиту В (в разі застосування ритуксимабу);

- ехоКГ (в разі застосування антрациклінів чи мітоксантрону)(*);

- люмбальна пункція (за підозри на лімфому ЦНС чи профілактично - при високоагресивних НГЛ (Беркіта; лімфобластній; анапластичній великоклітинній)(**);

а також (в разі можливості):

- рівень бета₂ -мікроглобуліну сироватки (обов'язково при НГЛ з великих клітин);

- цитогенетичне/FISH дослідження (для виявлення хромосомних аберацій);

- молекулярно-генетичне дослідження (для виявлення перебудови певних генів).

_______________

(*) в разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити, щонайменше, ЕКГ.

(**) згідно отриманих в останні роки даних профілактику нейролейкемії доцільно проводити також у хворих з великоклітинними лімфомами в разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності >-2 екстранодальних локусів.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 14 днів;

- повнота виконаних діагностичних та прогностичних процедур; можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику;

- можливість проведення цитогенетичних та молекулярно-генетичних досліджень.

Лікувальна програма

З позиції підходів до лікування НГЛ, згідно своєї біологічної поведінки, вже традиційно групуються в наступні категорії: з млявим перебігом (indolent), з агресивним перебігом (aggressive), високоагресивні, а також локалізовані мляві, зокрема, екстранодальні. Лікування хворих на НГЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласне (міське) гематологічне відділення, денний гематологічний стаціонар, гематологічні клініки інститутів.

Оцінка відповідіна лікування проводиться після завершення половини запланованого лікування та після його закінчення з допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву, насамперед, при агресивних НГЛ.

Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al) від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).

У всіх випадках констатації рефрактерної форми чи рецидиву НГЛ, а також у випадках високого ступеня вихідного прогностичного ризику рекомендується віддавати преференцію можливій участі в клінічних трайлах.

               Оцінка відповіді на лікування лімфом
             згідно рекомендацій міжнародної робочої
                           групи (1999)

-----------------------------------------------------------------------
|  Відповідь  |    Фізикальне   |Лімфатичні|Лімфатична|   Кістковий   |
|             |    обстеження   |  вузли   |   маса   |     мозок     |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Повна (CR)   |Норма            |Норма     |Норма     |Нормальний     |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Неповна      |Норма            |Норма     |Норма     |Невизначений(*)|
|(CRu)        |-----------------+----------+----------+---------------|
|             |Норма            |Норма     |Зменшення |Нормальний чи  |
|             |                 |          |на >75%   |невизначений   |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Часткова (PR)|Норма            |Норма     |Норма     |Уражений       |
|             |-----------------+----------+----------+---------------|
|             |Норма            |Зменшення |Зменшення |Неоцінений     |
|             |                 |на >50%   |на >50%   |               |
|             |-----------------+----------+----------+---------------|
|             |Зменшення        |Зменшення |Зменшення |Неоцінений     |
|             |печінки/селезінки|на >50%   |на >50%   |               |
|-------------+-----------------+----------+----------+---------------|
|Рецидив/     |Збільшення       |Поява     |Поява     |Повторне       |
|прогресія    |печінки/селезінки|нових     |нових     |ураження       |
|             |чи поява нових   |локусів чи|локусів чи|               |
|             |локусів          |збільшення|збільшення|               |
-----------------------------------------------------------------------

_______________
     (*) невизначений -  кістковий  мозок,  що  містить  збільшену
кількість  чи збільшені в розмірах лімфоїдні скупчення,  однак без
цитологічної чи архітектурної атипії.

Нормальними вважаються лімфатичні вузли <-1,5 см у діаметрі, або <-1,0 см - у випадках доведеного попереднього ураження лімфовузлів розмірами 1,1-1,5 см у діаметрі. Лімфатична маса визначається за сумою найбільших діаметрів 6-и найбільших лімфатичних вузлів.

Індолентні (Low-Grade) НГЛ

Фолікулярна лімфома

Імунофенотип: CD10+, bcl-2+, CD23+/-, CD43-, CD5-, CD20+, cyclin D1-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14; 18) та t(8; 14); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-2.

Для фолікулярних лімфом міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (P.Solal-Celigny et al, 2004):

                    Міжнародний прогностичний
               індекс для фолікулярних НГЛ (FLIPI)

------------------------------------------------------------------
|  Прогностичний чинник виживання     | Міжнародний прогностичний|
|                                     |          індекс          |
|-------------------------------------+--------------------------|
|   Критерій   | 0 балів    |  1 бал  | Група ризику | Кількість |
|              |            |         |              |   балів   |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|      Вік     | <-60 років |>60 років|Добрий (Good) |     0; 1  |
|--------------+------------+---------|              |           |
|  Рівень ЛДГ  |    <-N     |    >N   |              |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|  Рівень Hb   | >-120 г/л  |<120 г/л |  Проміжний   |      2    |
|--------------+------------+---------|(Intermediate)|           |
|    Стадія    |  I/II      |  III/IV |              |           |
|  (Ann-Arbor) |            |         |              |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|К-сть уражених|    <-4     |    >4   |Поганий (Poor)|    >-3    |
|     груп     |            |         |              |           |
|  лімфовузлів |            |         |              |           |
------------------------------------------------------------------

     Лікування(*)
     I-II стадії:
     - локорегіональне опромінення (30-40 Gy);
     - імунотерапія +- хіміотерапія +- опромінення.
     III-IV стадії:
     - "waiting & watching";
     - хіміотерапія + ритуксимаб;
     - ритуксимаб;
     - радіоімунотерапія (в т.ч. - після хіміотерапії).

_______________
     (*) Слід  пам'ятати,  що  grade   3B   фолікулярної   лімфоми
(>15% бластів   у  полі  зору)  лікується  за  принципами  терапії
дифузної НГЛ з великих клітин (High-Grade).

Основним методом лікування фолікулярних лімфом на ранніх стадіях (I-II стадії - 15-20% хворих) залишається променева терапія: потенційно вказаний підхід може призвести до повного вилікування частини хворих вказаної групи, тоді як у випадку значної пухлинної маси ("bulky disease") слід спочатку вдатися до хіміотерапії.

Хіміотерапія залишається базисним методом лікування на пізніх стадіях. У заавансованих III-IV стадіях фолікулярної лімфоми, а також у II стадії з "bulky disease" чи інтраабдомінальним ураженням хіміотерапію розпочинають лише за появи клінічної симптоматики: системні В-симптоми, прояви недостатності гемопоезу (анемія і т.п.), велика пухлинна маса ("bulky disease"), прогресування пухлинних уражень (II, B). Згідно загальноприйнятих рекомендацій кооперативної групи GELF, показами до ініціації терапії є наступні ознаки великої пухлинної маси:

залучення >-3 локусів лімфовузлів, кожен з яких >-3 см;

будь-який вузловий чи екстранодальний локус >-7 см;

наявність В-симптомів;

наявність спленомегалії;

плевральний випіт чи асцит;

                                     9
     цитопенії (лейкопенія    <1,0х10 /л    чи     тромбоцитопенія
         9
<100,0х10 /л);
                          9
     лейкемізація (>5,0х10 /л пухлинних клітин у крові).

Додатковими показами до початку лікування є можливість участі в клінічних трайлах, преференція самого хворого, очевидна прогресія, загрозливі порушення функцій органів, пов'язані з пухлинним процесом.

З метою досягнення повної клінічної ремісії (CR) та/або пролонгації вільного від прогресії виживання (PFS) в якості ініціальної терапії рекомендується поєднання схем поліхіміотерапії (COP, CHOP чи FMD, F) зритуксимабом. В інших випадках, насамперед у разі протипоказів до поліхіміотерапії, альтернативою є монотерапія хлорамбуцилом абомонотерапія ритуксимабом чи радіоімунотерапія. Згідно останніх рекомендацій ритуксимаб також слід застосовувати в якості підтримуючої терапії, особливо після рецидиву захворювання, а також в усіх випадках 1-ої ремісії, якщо ритуксимаб не застосовувався в індукційній терапії (в іншому випадку підтримуюча терапія залишається експериментальною).

Лікування ранніх рецидивів (<1 року) фолікулярної лімфоми полягає у застосуванні тих самих режимів хіміотерапії, що і в 1-ій лінії, однак на альтернативній основі (без перехресної резистентності - наприклад, CHOP після флударабіну і т.п.). Ритуксимаб при ранніх рецидивах є доцільним, якщо попередньо не застосовувався. Лікування більш пізніх рецидивів допускає застосування тих самих чи подібних до попереднього режимів лікування. Іншими варіантами лікування 2-ої лінії є поєднання ритуксимабу з схемою FCM, високодозова терапія з автотрансплантацією чи алотрансплантацією, зокрема у випадках трансформації у НГЛ з великих клітин. Проведення радіоімунотерапії є одним з варіантів лікування як 1-ої, так і 2-ої лінії при фолікулярній лімфомі.

Режими терапії

фолікулярної НГЛ:

R-СОР

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 400 мг/кв.м в/в 1-5 дні;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

R-СНОР

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-5 дні.

Кожні 4 тижні

FMD-R

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-5 дні;

Мітоксантрон 10 мг/кв.м в/в 1-й день;

Дексаметазон 20 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3-4 тижні

FCM-R

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Мітоксантрон 8 мг/кв.м в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні

Монотерапія хлорамбуцилом: 6-12 мг/кв.м/добу впродовж 7-14 днів кожні 4 тижні, або 15 мг/добу, 10 мг/кв.м/добу, 0,2 мг/кг/добу - до отримання максимальної відповіді чи надмірної токсичності

НГЛ маргінальної зони

НГЛ маргінальної зони поділяють на нодальні (вузлові), селезінкову та слизово-асоційовані (MALT), серед яких окремо виділяють, з позицій підходів до лікування та відстеження, MALT-лімфоми шлунка.

Імунофенотип: CD10-, CD5-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, cyclin D1-, bcl-2 фолікулів-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20, CD3, CD5, CD10, bcl-2, kappa/lambda, CD21 чи CD23, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10(*).

_______________

(*) для НГЛ маргінальної зони селезінки для імуногістохімічного аналізу додатково використовуються маркери CD43 і annexin-1, а для цитофлуорометричного - CD43 і CD103 (з метою диференціації з волосатоклітинною лейкемією).

Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(11; 18); t(11; 14); t(3; 14); t(14; 18); t(1; 14); del(7q); del(13q); молекулярно-генетичний аналіз - перебудови генів антигенного рецептора та t(11; 18).

Лікування

Підходи та схеми лікування нодальної лімфоми маргінальної зони є аналогічними до фолікулярної НГЛ, тоді якселезінкової лімфоми маргінальної зони (з чи без ворсинчастих клітин) є дещо відмінними.

В разі наявності показів (спленомегалія, гемоцитопенії) до лікування селезінкової лімфоми маргінальної зони першим етапом лікування є операція спленектомії або ритуксимаб. В разі інфікованості вірусомгепатиту С за наявності показів до його лікування оперативне втручання та/або застосування ритуксимабу відтерміновується. В разі подальшої прогресії захворювання після спленектомії чи ритуксимабу, як і при нодальній лімфомі маргінальної зони, використовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ.

При негастральних MALT лімфомах на ранніх стадіях (включаючи множинні екстранодальні локуси) перевага надається локорегіональному опроміненню +- хірургічна резекція, тоді як в заавансованих випадках (наявність екстранодального та множинних нодальних локусів) застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія +- ритуксимаб). В разі наявності великих клітин у матеріалах біопсії (High-Grade НГЛ), як і при MALT-лімфомі шлунка, застосовуються схеми терапії НГЛ з великих клітин.

Для стадіювання MALT лімфоми шлунка застосовується переважно система Lugano (1993):

I - ураження обмежене шлунково-кишковим каналом (солітарне чи множинні на обмеженій ділянці);

II - ураження, що виходить за межі шлунково-кишкового каналу:

II - ураження регіонарних лімфовузлів: парагастральних чи

1 параінтестінальних;

II - ураження віддалених піддіафрагмальних лімфовузлів:

2 мезентеріальних, парааортальних, паракавальних, тазових, пахових;

IIE: проростання в сусідні органи чи тканини з чи без ураження лімфовузлів;

III-IV - дисеміновані екстранодальні ураження чи ураження шлунково-кишкового каналу з залученням наддіафрагмальних лімфовузлів.

Основним методом діагностики MALT лімфоми шлунка є проведення ФЕГДС з множинними біопсіями, а основною особливістю обстеження є намагання встановлення інфікованості Helicobacter pylori з допомогою як гістопатологічного дослідження, так і неінвазивних методів, а також хромосомної транслокації t(11; 18) в разі (H.pylori +).

В разі наявності інфікованості H.pylori на ранніх стадіях (I-IIE) MALT лімфоми шлунка, насамперед, проводиться антигелікобактерна антибактеріальна терапія (за умови відсутності транслокації t(11; 18)!), тоді як в інших випадках (H.pylori -) перевага надається локорегіональній променевій терапії (30-33 Gy). На пізніх стадіях (III-IV) MALT лімфоми шлунка застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб). В окремих випадках альтернативою може бути локорегіональне опромінення, а також тактика "waiting & watching" (за відсутності симптоматики).

Оцінка відповіді на ініціальну терапію

В разі наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) через 3 місяці після антигелікобактерної терапії перевага надається подібному лікуванню 2-ої лінії, в разі наявності лише ознак лімфоми в матеріалах біопсії (H.pylori -) - локорегіональному опроміненню (30-33 Gy), а в разі наявності ознак як гелікобактерної інфекції (H.pylori +), так і лімфоми в матеріалах біопсії - антигелікобактерній терапії 2-ої лінії +- локорегіональне опромінення (за наявності симптоматики чи ознак прогресії).

В разі наявності ознак лімфоми в матеріалах біопсії через 3 місяці після променевої терапії застосовуються підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія +- ритуксимаб), тоді як за наявності лише ознак гелікобактерної інфекції (H.pylori +) перевага надається локорегіональному опроміненню (30-33 Gy).

ФЕГДС повинна проводитись кожні 3 місяці впродовж року та двічі на рік в подальшому (щонайменше - 2 роки) після ініціального лікування з повторними біопсіями шлунка (в т.ч. - для виключення НГЛ з великих клітин). За наявності ознак рецидиву MALT-лімфоми в матеріалах біопсії чи відсутності ініціальної відповіді після проведення лише антигелікобактерної терапії можливим етапом лікування є проведення локорегіонального опромінення, тоді як після застосування останньої - підходи та схеми лікування фолікулярної НГЛ на пізніх стадіях (та чи інша хіміотерапія, ритуксимаб).

НГЛ з малих лімфоцитів(*)

Індолентна (Low-Grade) НГЛ з малих лімфоцитів є лімфомним аналогом хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ), і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними.

Лімфоплазмоцитарна лімфома(**)

Індолентна (Low-Grade) лімфоплазмоцитарна лімфома є аналогом хвороби Вальденстрема, і підходи до ведення та лікування цієї лімфоми є аналогічними.

НГЛ зони мантії

Імунофенотип: CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+, cyclin D1+, CD10-/+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, cyclin D1, CD10, CD21, CD23, bcl-2, bcl-6, Ki-67; та/або для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD19, CD20, CD5, CD23, CD10. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(11; 14) та t(14; 18); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора та bcl-1.

_______________

(*) для остаточної верифікації НГЛ зони мантії вимагається позитивний результат дослідження на присутність в клітинах cyclin D1 та/або хромосомної транслокації t(11; 14), насамперед, в рамках диференціальної діагностики з НГЛ з малих лімфоцитів/хронічною лімфолейкемією.

Особливістю обстеження хворих з НГЛ зони мантії, з урахуванням частого ураження шлунково-кишкового тракту, є проведення ендоскопічного обстеження (ФЕГДС, ФКС) з метою як можливого рестадіювання, так і підтвердження повної відповіді після лікування.

Для лімфоми зони мантії міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (E.Hoster et al, 2008):

                    Міжнародний прогностичний
                індекс (MIPI) для НГЛ зони мантії

------------------------------------------------------------------
|          Прогностичний                |      Міжнародний       |
|        чинник виживання               |  прогностичний індекс  |
|---------------------------------------+------------------------|
|  Критерій |0 балів|1 бал|2 бали|3 бали|  Категорія   |Кількість|
|           |       |     |      |      |    ризику    |  балів  |
|-----------+-------+-----+------+------+--------------+---------|
|   Вік     |  <50  |50-59| 60-69| >-70 |Низький (Low) |   0-3   |
|-----------+-------+-----+------+------|              |         |
|  Стан за  |  0-1  |  -  |  2-4 |  -   |              |         |
|    ECOG   |       |     |      |      |              |         |
|-----------+-------+-----+------+------+--------------+---------|
|Рівень ЛДГ/| <0,67 |0,67-| 1,0- |>-1,5 |  Проміжний   |   4-5   |
|  верхня   |       |<1,0 | <1,5 |      |(Intermediate)|         |
|   норма   |       |     |      |      |              |         |
|-----------+-------+-----+------+------|              |         |
| Лейкоцити | <6,7  |6,7- |10,0- |>-15,0|--------------+---------|
|     9     |       |<10,0|<15,0 |      |Високий (High)|   6-11  |
| (х10 /л)  |       |     |      |      |              |         |
------------------------------------------------------------------

     Лікування
     На всіх стадіях НГЛ зони мантії базовою терапією 1-ої лінії є
поєднання антрациклінвмісних режимів з ритуксимабом (HyperCVAD+-R,
R-EPOCH, R-CHOP) +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy).

_______________
     (*) Як альтернатива високим дозам метотрексату та  цитарабіну
в схемі    R-HyperCVAD    розглядається    долучення   бортезомібу
(схема VcR-CVAD) з подальшою  підтримуючою  терапією  ритуксимабом
(375  мг/кв.м  щотижня  х  4  - кожні 6 місяців).  Іншим варіантом
можливого   підвищення   ефективності   лікування   є    поєднання
бортезомібу із схемою R-CHOP (VcR-CHOP).

Базовою терапією 2-ої лінії є поєднання режимів, що містять пуринові аналоги (флударабін, кладрибін) з ритуксимабом (FCM+-R, FCR, FMR, PCR). Альтернативою їм може бути монотерапія різними цитостатичними (кладрибін) та нецитостатичними (бортезоміб, талідомід) препаратами з чи без (+-) ритуксимабу.

Режими терапії

НГЛ зони мантії:

HyperCVAD:

Цикл А (1-й, 7-й, 13-й, 19-й тижні):

Циклофосфамід по 300 мг/кв.м в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)(*);

Вінкристин 2 мг в/в 4-й, 11-й дні;

Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в (24 год) 4-5 дні;

Дексаметазон 40 мг 1-4, 11-14 дні;

_______________

(*) Месна 600 мг/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Цикл B (4-й, 10-й, 16-й, 22-й тижні):

Метотрексат 1,0 г/кв.м в/в протягом 24 годин в 1-й день;

(під захистом кальцію фолінату - через 12 год після метотрексату)

Цитарабін 3,0 г/кв.м в/в 2 год. двічі/добу 2-3 дні.

_______________

(*) G-CSF 5 мкг/кг - через добу після завершення кожного циклу

R-СНОР

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-й день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-й день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

R-EPOCH

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Етопозид 50 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія 10 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Вінкристин 0,4 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Циклофосфамід 750;

Доксорубіцин мг/кв.м в/в 5-й день;

Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

VcR-CVAD

Бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4 дні;

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в 1-й день;

Циклофосфамід по 300 мг/кв.м в/в двічі/добу 1-3 дні (з месною)(*);

Вінкристин 1 мг в/в 3-й день;

Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в (24 год) 1-2 дні;

Дексаметазон 40 мг 1-4 дні;

_______________

(*) Месна 600 мг/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія).

Кожні 3 тижні.

VcR-CHOP

Бортезоміб 1,3 мг/кв.м в/в 1, 4 дні;

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в 1-й день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-й день;

Вінкристин 1 мг в/в 1-й день;

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;

Преднізолон 100 мг 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

FCM:

Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Мітоксантрон 6 мг/кв.м в/в 1-й день.

Кожні 4 тижні.

FCR:

Флударабін 25 мг/кв.м в/в 1-3 дні(*);

Циклофосфамід 250 мг/кв.м в/в 1-3 дні(*);

Ритуксимаб 500 мг/кв.м в/в 1-й день(**).

_______________

(*) 1-й курс - в 2-4 дні,

(**) 1-й курс - 375 мг/кв.м

Кожні 4 тижні.

PCR:

Кладрибін 0,12 мг/кг маси на 200 мл фіз. розчину в тривалій в/в інфузії (2 години);

Циклофосфамід 600 мг/кв.м в/в;

Ритуксимаб 375 мг/кв.м в/в краплинно.

Кожні 3 тижні.

Агресивні (High-Grade) НГЛ

Дифузна НГЛ з великих В-клітин

Імунофенотип: CD20+, CD45+, CD3-.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20 (L26/Pan B), CD3, CD5, CD10, bcl-2, bcl-6, MIB1 (Ki-67), MUM1(*); та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20. Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокацій t(14; 18), t(3; v), t(8; 14); молекулярно-генетичний аналіз - для реаранжування генів антигенного рецептора, bcl-1, bcl-2, c-myc.

_______________

(*) CD10, bcl-6, MUM1 використовуються для диференціації прогностично різних НГЛ гермінального (CD10+, bcl-6+, MUM1-) та негермінального походження (CD10-, MUM1+ чи bcl-6-, MUM1-).

Лікування

На всіх стадіях НГЛ з великих В-клітин базовою терапією 1-ої лінії є поєднання схеми CHOP з ритуксимабом (R-CHOP) кожні 2-3 тижні +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy). За певних обставин допускається застосування замість схеми CHOP інших антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, ACVBP) в поєднанні з ритуксимабом. В разі відсутності застосування ритуксимабу можливим є використання так званих схем "третього покоління": ProMACE/CytaBOM, MACOP-B, NHL-15 і ін. Зокрема, у хворих з медіастінальною НГЛ з великих В-клітин альтернативою схемі R-CHOP в якості 1-ої лінії є режими NHL-15 та MACOP-B.

Наявність великої пухлинної маси ("bulky disease") є суттєвим чинником на користь застосування локорегіонального опромінення (30-40 Gy) після проведення медикаментозного лікування. У хворих високого ризику (згідно вихідного IPI, а також рівня в 2-мікроглобуліну, неґермінального імунофенотипу, несприятливих цитогенетичних аномалій тощо) до опцій лікування 1-ої лінії входить високодозова консолідація з автотрансплантацією. В разі ураження грудної залози чи статевих залоз, параназальному, періорбітальному, параменінгеальному та паравертебральному ураженнях, ураженні кісткового мозку, наявності >-2 екстранодальних локусів чи "bulky disease" рекомендується проведення профілактики нейролейкемії з ендолюмбальним введенням цитостатичних препаратів перед кожним циклом.

Лікування 1-ої лінії(*)

_______________

(*) обов'язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів

I-II стадії (non-bulky):

IPI - низького чи низького/проміжного ризику

- 3 курси R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-36 Gy)(*)

_______________

(*) в разі отримання CR після 3-х циклів

IPI - проміжного/високого чи високого ризику

- 6 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy)

I-II стадії (bulky disease >-10 см):

- 6 курсів R-CHOP + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)

III-IV стадії:

- 6-8 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy)(*)

_______________

(*) покази до опромінення (до 40 Gy) зростають за наявності вихідних локусів "bulky disease"

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) дифузної НГЛ з великих В-клітин полягає в застосуванні "salvage" поліхіміотерапії (2-ої лінії) в поєднанні зритуксимабом з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих <65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними "salvage" схемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

В разі наявності протипоказів до застосування високодозової терапіїслід розглянути можливість поєднання з ритуксимабом і інших схем "salvage" поліхіміотерапії: EPOCH, DICE, CEPP, PEP-C. Додаткове опромінення за принципом "involved-field" (30-36 Gy) розглядається як опція у випадках вихідної "bulky disease" (лімфовузли >7 см) та за умови обмеженого ураження на момент рецидиву.

Результати лікування рефрактерних форм НГЛ у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії є суттєво гіршими, ніж в інших випадках - слід розглянути можливість проведення алогенної трансплантації.

Режими хіміотерапії

НГЛ з великих В-клітин:

Схеми 1-ої лінії

R-СНОР

Ритуксимаб 750 мг/кв.м в/в крапельно день 0;

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

СНОР

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні.

CНОEР

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Вінкристин 2 мг в/в в 1-ий день;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Преднізолон 100 per os 1-5 дні.

Кожні 2-3 тижні

ProMACE/CytaBOM

Циклофосфамід 650 мг/кв.м в/в 1-й день;

Доксорубіцин 25 мг/кв.м в/в 1-й день;

Етопозид 120 мг/кв.м в/в 1-й день;

Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-14 дні;

Вінкристин 2 мг 8-й день;

Блеоміцин 5 мг/кв.м в/в 8-й день;

Цитарабін 300 мг/кв.м в/в 8-й день;

Метотрексат 120 мг/кв.м в/в 8-й день(*);

_______________

(*) Кальцію фолінат 25 мг/кв.м в/в кожні 6 год, 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.

Кожні 4 тижні

MACOP-B

Доксорубіцин 50 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;

Циклофосфамід 350 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7, 9, 11;

Вінкристин 2 мг в/в тижні 2, 4, 6, 8, 10, 12;

Блеоміцин 10 мг/кв.м в/в тижні 4, 8, 12;

Преднізолон 75 per os щодня, зниження в останні 15 днів;

Метотрексат 400 мг/кв.м (100 мг/кв.м струминно 20 хв + 300 мг/кв.м

2-год інфузією) - тижні 2, 6, 10(*);

_______________

(*) Кальцію фолінат 15 мг per os кожні 6 год., 6 доз, починаючи через 24 год після метотрексату.

NHL-15

Доксорубіцин 60 мг/кв.м в/в тижні 1, 3, 5, 7;

Вінкристин 1,4 мг/кв.м в/в тижні 1, 2, 3, 5, 7;

Циклофосфамід 3г/кв.м в/в тижні 9, 11, 13;

G-CSF 5 мкг/кг п/ш (3-10 дні) тижні 10, 12, 14.

EPOCH(*)

Етопозид 50 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Доксорубіцин 10 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Вінкристин 0,4 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія;

Циклофосфамід 750 мг/кв.м в/в 5-й день;

Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-5 дні.

Кожні 3 тижні.

_______________

(*) Використовується також (з чи без ритуксимабу) в якості терапії 2-ої лінії, якщо не планується високодозова терапія з автотрансплантацією

Схеми 2-ої лінії

DHAP

Дексаметазон 40 мг в/в 1-4 дні;

Цитарабін 2000 мг/кв.м двічі в/в 2-й день;

Цисплатин 100 мг/кв.м в/в 1-й день.

Кожні 3-4 тижні.

ESHAP

Етопозид 60 мг/кв.м (1 год інфузія) 1-4 дні;

Метилпреднізолон 500 мг/кв.м (15 хв інфузія) 1-4 дні;

Цитарабін 2000 мг/кв.м в/в (2 год інфузія) 5-й день;

Цисплатин 25 мг/кв.м в/в (тривала інфузія) 1-4 дні.

Кожні 3 тижні.

MINE

Мітоксантрон 8 мг/кв.м в/в (15-хв. інфузія) 1-ий день;

Іфосфамід (під захистом месни)(*) - 1,5 г/кв.м в/в (1-год. інфузія) 1-3 дні;

Етопозид 65 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

_______________

(*) Месна - 20% дози іфосфаміду в 0, 4, 8 год від початку його введення.

Кожні 3 тижні.

mini-BEAM

BCNU 60 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 1-й день;

Етопозид 75 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;

Цитарабін 2х100 мг/кв.м в/в (30 хв інфузія) 2-5 дні;

Мелфалан 30 мг/кв.м в/в 6-й день.

Кожні 4 тижні.

DICE

Дексаметазон 10 мг кожні 6 год в/в 1-4 дні;

Іфосфамід 1 г/кв.м в/в 1-4 дні, 24 год інфузія (з месною)(*);

_______________

(*) Месна 300 мг/кв.м (в 1 л NaCl) кожні 8 год в/в 1-4 дні, 24 год інфузія;

Цисплатин 25 мг/кв.м в/в 1-4 дні;

Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-4 дні, тривала інфузія.

Кожні 3-4 тижні.

IVE

Іфосфамід 3000 мг/кв.м в/в 1-3 дні, тривала інфузія (з месною)(*);

Етопозид 200 мг/кв.м в/в (2 год інфузії) 1-3 дні;

Епірубіцин 50 мг/кв.м в/в 1-й день;

_______________

(*) Месна 1,8 г/кв.м в/в (до 1-ої дози іфосфаміду), 3,0 г/кв.м в/в 1-3 дні (тривала інфузія), 5,4 г/кв.м в/в (12 год, після завершення іфосфаміду).

Кожні 3-4 тижні (разом з G-CSF).

ICE

Етопозид 100 мг/кв.м в/в 1-3 дні;

Іфосфамід 5,0 г/кв.м в/в (24 год інфузія) 2-й день (з месною);

Карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну).

Кожні 2-3 тижні (разом з G-CSF).

GDP

Гемцитабін 1000 мг/кв.м в/в 1, 8 дні;

Дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні;

Цисплатин 75 мг/кв.м в/в 1-ий день.

Кожні 3 тижні.

CEPP

Циклофосфамід по 600 мг/кв.м в/в 1, 8 дні;

Етопозид 70 мг/ кв.м в/в 1-3 дні(*);

Прокарбазин 60 мг/кв.м per os 1-10 дні;

Преднізолон 60 мг/кв.м per os 1-10 дні;

_______________

(*) етопозид у 2-3 дні може бути per os 140 мг/кв.м

Кожні 4 тижні.

PEP-C(*)

Преднізолон 20 мг - після сніданку;

Циклофосфамід по 50 мг - після ланчу;

Етопозид 50 мг - після обіду;

Прокарбазин 50 мг - на ніч.

_______________

(*) "метрономічна" хіміотерапія для хворих з рецидивуючими/рефрактерними НГЛ, що попередньо отримували масивне лікування.

Лімфома Беркіта

Імунофенотип: sIg+, CD10+, CD20+, TdT-, Ki67+ (100%), bcl-2-, bcl-6+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD3, CD10, MIB1(Ki-67), bcl-2, bcl- 6, TdT; та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, СD20.

Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується додатково для виявлення транслокації t(8; 14) та реаранжування c-myc, IgH, bcl-2, bcl-6.

Лікування

Лікування високоагресивної лімфоми Беркіта обов'язково повинно включати застосування високих доз метотрексату, ендолюмбальну профілактику нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). Основними схемами лікування є протоколи BFM-like та CODOX-M/IVAC. Додатковою опцією лікування є режим Hyper-CVAD, а також R-EPOCH - для хворих похилого віку із суттєвою коморбідністю.

Оцінка відповіді на лікування проводиться після кожних двох блоків поліхіміотерапії. В разі відсутності досягнення, щонайменше, чіткої часткової відповіді (PR) після перших 2-х циклів або ж повної відповіді (CR) після 4-х циклів, чи підозри на резидуальний локус після завершення лікування, розглядається питання щодо проведення високодозової терапії з автотрансплантацією.

BFM-like протокол

Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень)(*):

- преднізолон по 60 мг/кв.м/добу per os за 3 прийоми в 1-5-й день профази;

- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5-й день профази;

_______________

(*) - аллопуринол >-300 мг/добу до 10-14 днів під контролем вмісту сечової кислоти, креатиніну та електролітів.

Блок А на в 2-й, 8-й і 14-й тиждень:

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фолінату - через 36 год.);

- іфосфамід 800 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5 дні (під захистом месни - 200 мг/кв.м о 0, 4 та 8 год. від початку введення іфосфаміду);

- етопозид 80 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 4-5-й день;

- цитарабін 150 мг/кв.м в/в тривалою інфузією в 4-5-й день;

- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os в 1-5-ий день;

- профілактика нейролейкемії метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 1-й і 5-й день.

Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

- вінкристин 2 мг/добу в/в струминно в 1-й день;

- метотрексат 1500 мг/кв.м/добу в/в 1/10 дози протягом 30 хвилин і 9/10 дози протягом 23,5 годин в 1-й день (під захистом кальцію фолінату - через 36 год);

- циклофосфамід по 200 мг/кв.м/добу в/в 60-хв. інфузією в 1-5-й день;

- доксорубіцин 25 мг/кв.м/добу в/в 15-хв. інфузією в 4-5-й день;

- дексаметазон 10 мг/кв.м/добу per os в 1-5-й день;

CODOX-M +- /IVAC(*)

CODOX-M

Циклофосфамід 800 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Циклофосфамід 200 мг/кв.м в/в 2-5 дні;

Вінкристин 1,5 мг/кв.м (2 мг - max) в/в 1, 8 дні;

Доксорубіцин 40 мг/кв.м в/в 1-ий день;

Цитарабін 70 мг і/т 1, 3 дні;

Метотрексат 1,2 г/кв.м в/в впродовж 1-ої години, а потім 240 мг/кв.м щогодини протягом 23 годин в 10-й день;

Кальцію фолінат 192 мг/кв.м в/в - через 36 год після початку метотрексату, а потім 12 мг/кв.м в/в кожні 6 год до рівня

-8 метотрексату <5х10 M);

G-CSF 5 мкг/кг - з 13 дня до досягнення ANC>1х10⁹ /л;

метотрексат 12 мг і/т 15-ий день (+ кальцію фоліант 12 мг per os - через 24 год).

IVAC

Етопозид 60 мг/кв.м в/в 1 год 1-5 дні;

Іфосфамід 1500 мг/кв.м в/в 1 год 1-5 дні;

Месна 360 мг/кв.м в/в 1 год (разом з іфосфамідом), пізніше 360 мг/кв.м кожні 3 год впродовж 24 год;

Цитарабін 2 г/кв.м в/в 3 год кожні 12 год 1-2 дні;

Метотрексат 12 мг/кв.м і/т 6-ий день (+кальцію фолінат 12 мг per os - через 24 год);

G-CSF 5 мкг/кг - з 7 дня до досягнення ANC>1х10⁹ /л.

_______________

(*) У хворих з відсутністю всіх 3-х факторів ризику згідно aaIPI (age-adjusted), а також "bulky disease" (4-ий фактор) можна застосувати 3 курси CODOX-M; за наявності будь-якого з 4-х факторів ризику застосовують, щонайменше, альтернуючі 2 курси CODOX-M та 2 курси IVAC.

Лімфобластні НГЛ

Імунофенотип: B-лінії: sIg-, CD10+, CD19+, CD20-/+, TdT+;

Т-лінії: sIg-, CD10-, CD19/20-, CD3-/+, CD4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+.

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD45 (LCA), CD20 (L26/Pan B), CD79a, CD3, CD2, CD5, TdT, CD1a, CD10, cyclin D1; та/або

для цитофлуорометричного аналізу -kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, TdT, CD14, CD13, CD20, CD33, CD7, CD4, CD8, CD1a, cyt CD3, CD22, мієлопероксидаза.

Додатково - цитогенетичний/FISH аналіз використовується для виявлення транслокацій t(9; 22), t(8; 14) та реаранжування c-myc, молекулярно-генетичний аналіз додатково виявляє реаранжування генів антигенного рецептора.

Лікування:

Лікування високоагресивних лімфобластних лімфом базується на застосуванні протоколів для відповідних гострих лімфобластних лейкемій (BFM-like, CALGBі ін.) з обов'язковою ендолюмбальною профілактикою нейролейкемії та синдрому пухлинного лізису (наводнення, алопуринол). В разі виявлення транслокації t(9; 22) в схему лікування слід вводити іматиніб.

                         CM-BFM протокол

------------------------------------------------------------------
|Індукція:                                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон   |60 мг/кв.м p.o. дні 1-28 з поступовим зниженням  |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22              |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Даунорубіцин  |25 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22               |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |6000 Од/кв.м в.м. тричі на тиждень х 3 тижні     |
|              |(з дня 3)                                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |інтратекально день 1                             |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально день 8                             |
|----------------------------------------------------------------|
|Консолідація                                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон   |поступове зниження                               |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. дні 0, 14                      |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |60 мг/кв.м p.o. дні 0-27                         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |75 мг/кв.м в.в. дні 1-4, 8-11, 15-18, 22-25      |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально дні 1, 8, 15, 22                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Опромінення   |1800 cGy черепа (без вихідного ураження ЦНС)     |
|              |2400 cGy черепа + 600 cGy спинного мозку (за     |
|              |наявності ураження ЦНС при встановленні діагнозу)|
|----------------------------------------------------------------|
|Проміжна підтримуюча терапія (8 тижнів):                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |60 мг/кв.м p.o. дні 0-41                         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |15 мг/кв.м p.o. дні 0, 7, 14, 21, 28, 35         |
|----------------------------------------------------------------|
|Відтермінована інтенсифікація (7 тижнів):                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Реіндукція (4 тижні)                                            |
|----------------------------------------------------------------|
|Дексаметазон  |10 мг/кв.м p.o. дні 0-27                         |
|              |(поступове зниження - 7 днів)                    |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 7, 14                    |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Доксорубіцин  |25 мг/кв.м в.в. дні 0, 7, 14                     |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |600 Од/кв.м в.в. дні 3, 5, 7, 10, 12, 14         |
|----------------------------------------------------------------|
|Реконсолідація (3 тижні):                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. день 28                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Тіогуанін     |60 мг/кв.м p.o. дні 28-41                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |75 мг/кв.м п.ш. / в.в. дні 29-32, 36-39          |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально дні 29, 36                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Підтримуюча терапія (12-тижневі цикли):                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 28, 56                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Преднізолон   |60 мг/кв.м p.o. дні 0-4, 28-32, 56-60            |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |75 мг/кв.м p.o. дні 0-83                         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |20 мг/кв.м p.o. дні 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49,   |
|              |56, 63, 70, 77                                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально день 0                             |
------------------------------------------------------------------

                          A-BFM протокол

------------------------------------------------------------------
|Індукція:                                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон   |60 мг/кв.м p.o. дні 1-28 з поступовим подальшим  |
|              |зниженням                                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22              |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Даунорубіцин  |25 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15 та 22               |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |6000 Од/кв.м в.м. тричі на тиждень х 3 тижні     |
|              |(з дня 3)                                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |Інтратекально день 1                             |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально день 8                             |
|----------------------------------------------------------------|
|Консолідація (9 тижнів):                                        |
|----------------------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. дні 0, 28                      |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |75 мг/кв.м в.в. дні 1-4, 8-11, 29-32, 36-39      |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |60 мг/кв.м p.o. дні 0-13, 28-41                  |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 14, 21, 42, 49              |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |6000 Од/кв.м в.м. дні 14, 16, 18, 21, 23, 25,    |
|              |42, 44, 46, 49, 51, 53                           |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |Інтратекально дні 1, 8, 15, 22                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Опромінення   |1800 cGy черепа (без вихідного ураження ЦНС)     |
|              |2400 cGy черепа + 600 cGy спинного мозку (за     |
|              |наявності ураження ЦНС при встановленні діагнозу)|
|----------------------------------------------------------------|
|Проміжна підтримуюча терапія I (8 тижнів):                      |
|----------------------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 10, 20, 30, 40           |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |100 мг/кв.м в.в. дні 0, 10, 20, 30, 40           |
|              |(підвищенняна 50 мг/кв.м щоразу)                 |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |15000 Од/кв.м в.в. дні 1, 11, 21, 31, 41         |
|----------------------------------------------------------------|
|Відтермінована інтенсифікація I (8 тижнів):                     |
|----------------------------------------------------------------|
|Реіндукція (4 тижні):                                           |
|----------------------------------------------------------------|
|Дексаметазон  |10 мг/кв.м p.o. дні 0-27 (поступове зниження -   |
|              |останні 7 днів)                                  |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 14, 21                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Доксорубіцин  |25 мг/кв.м в.в. дні 0, 7, 14                     |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |600 Од/кв.м в.м. дні 3, 5, 7, 10, 12, 14         |
|----------------------------------------------------------------|
|Реконсолідація (4 тижні):                                       |
|----------------------------------------------------------------|
|Циклофосфамід |1000 мг/кв.м в.в. день 28                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Тіогуанін     |60 мг/кв.м p.o. дні 28-41                        |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Цитарабін     |75 мг/кв.м п.ш. / в.в. дні 29-32, 36-39          |
|--------------+-------------------------------------------------|
|метотрексат   |Інтратекально дні 29, 36                         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 42, 49                      |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Аспарагіназа  |6000 Од/кв.м в.м. дні 42, 44, 46, 51, 53         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Проміжна      |Аналогічна до проміжної підтримуючої терапії I,  |
|підтримуюча   |за винятком додаткового метотрексату             |
|терапія II:   |інтратекально в дні 0, 20, 40                    |
|----------------------------------------------------------------|
|Відтермінована інтенсифікація II - аналогічна до відтермінованої|
|інтенсифікації I                                                |
|----------------------------------------------------------------|
|Підтримуюча терапія (12-тижневі цикли):                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Вінкристин    |1,5 мг/кв.м в.в. дні 0, 28, 56                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Преднізолон   |60 мг/кв.м p.o. дні 0-4, 28-32, 56-60            |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Меркаптопурин |75 мг/кв.м p.o. дні 0-83                         |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |20 мг/кв.м p.o. дні 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49,   |
|              |56, 63, 70, 77                                   |
|--------------+-------------------------------------------------|
|Метотрексат   |інтратекально день 0                             |
------------------------------------------------------------------

                          CALGB протокол

------------------------------------------------------------------
|Індукція (4 тижні):                                             |
|----------------------------------------------------------------|
|Преднізолон     |60 мг/кв.м p.o./в.в. дні 1-21                  |
|                |(>-60 р - дні 1-7)                             |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Вінкристин      |2 мг в.в. дні 1, 8, 15 та 22                   |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Даунорубіцин    |45 мг/кв.м в.в. дні 1-3 (>-60 р - 30 мг/кв.м)  |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Циклофосфамід   |1200 мг/кв.м в.в. день 1 (>-60р - 800 мг/кв.м) |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Аспарагіназа    |6000 Од/кв.м п.ш. дні 5, 8, 11, 15, 18, 22     |
|----------------------------------------------------------------|
|Рання інтенсифікація (4 тижні - двічі):                         |
|----------------------------------------------------------------|
|Метотрексат     |15 мг інтратекально день 1                     |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Циклофосфамід   |1000 мг/кв.м в.в. день 1                       |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Цитарабін       |75 мг/кв.м п.ш. дні 1-4, 8-11                  |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Меркаптопурин   |60 мг/кв.м p.o. дні 0-13, 28-41                |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Вінкристин      |2 мг в.в. дні 15, 22                           |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Аспарагіназа    |6000 Од/кв.м п.ш. дні 15, 18, 22, 25           |
|----------------------------------------------------------------|
|Профілактика ураження ЦНС та проміжна підтримуюча терапія       |
|(12 тижнів):                                                    |
|----------------------------------------------------------------|
|опромінення     |2400 cGy дні 1-12                              |
|черепа          |                                               |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Метотрексат     |15 мг інтратекально дні 1, 8, 15, 22, 29       |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Меркаптопурин   |60 мг/кв.м p.o. дні 1-70                       |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Метотрексат     |20 мг/кв.м p.o. дні 36, 43, 50, 57, 64         |
|----------------------------------------------------------------|
|Пізня інтенсифікація (8 тижнів):                                |
|----------------------------------------------------------------|
|Дексаметазон    |10 мг/кв.м p.o. дні 1-14                       |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Вінкристин      |2 мг в.в. дні 1, 8, 15                         |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Доксорубіцин    |30 мг/кв.м в.в. дні 1, 8, 15                   |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Циклофосфамід   |1000 мг/кв.м в.в. день 29                      |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Тіогуанін       |60 мг/кв.м p.o. дні 29-42                      |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Цитарабін       |75 мг/кв.м п.ш. дні 29-32, 36-39               |
|----------------------------------------------------------------|
|Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні - до 2 років від моменту     |
|діагнозу):                                                      |
|----------------------------------------------------------------|
|Вінкристин      |2 мг в.в. день 1                               |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Преднізолон     |60 мг/кв.м p.o. дні 1-5                        |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Меркаптопурин   |60 мг/кв.м p.o. дні 1-28                       |
|----------------+-----------------------------------------------|
|Метотрексат     |20 мг/кв.м p.o. дні 1, 8, 15, 22               |
------------------------------------------------------------------

Периферичні Т-клітинні НГЛ

Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD20, CD3, CD10, bcl-6, Ki-67, CD5, CD30, CD2, CD4; CD8, CD7, CD56; CD21, CD23, EBER, ALK та/або

для цитофлуорометричного аналізу - kappa/lambda, CD45, CD3, CD5, CD19, CD10, CD20, CD30, CD4, CD8, CD7, CD2. Додатково - молекулярно-генетичний аналіз - для виявлення перебудови генів антигенного рецептора, транслокації t(2; 5).

Для периферичних Т-клітинних НГЛ зони міжнародний прогностичний індекс було модифіковано (A.Gallamini et al, 2004):

                 Міжнародний прогностичний індекс
                  (TIPI) для периферичних Т-НГЛ

------------------------------------------------------------------
|  Прогностичний чинник виживання     |        Міжнародний       |
|                                     |    прогностичний індекс  |
|-------------------------------------+--------------------------|
|   Критерій   | 0 балів    |  1 бал  |  Категорія   |  Кількість|
|              |            |         |    ризику    |    балів  |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|      Вік     | <-60 років |>60 років| Низький (Low)|      0    |
|--------------+------------+---------|              |           |
|      ЛДГ     |    <-N     |    >N   |              |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|Загальний стан|   0; 1     | 2; 3; 4 |   Низький-   |      1    |
|    (ECOG)    |            |         |  проміжний   |           |
|              |            |         |    (Low-     |           |
|              |            |         |intermediate) |           |
|--------------+------------+---------+--------------+-----------|
|   Ураження   |  відсутнє  |присутнє |   Високий-   |      2    |
|    к/мозку   |            |         |  проміжний   |           |
|              |            |         |    (High-    |           |
|              |            |         |intermediate) |           |
|              |            |         |--------------+-----------|
|              |            |         |Високий (High)|     3; 4  |
------------------------------------------------------------------

Лікування

На всіх стадіях периферичних Т-клітинних НГЛ базовою терапією 1-ої лінії є застосування антрациклінвмісних режимів (CHOEP, EPOCH, HyperCVAD) кожні 2-3 тижні +- локорегіональне опромінення (30-40 Gy). Враховуючи суттєво гірші результати лікування Т-клітинних лімфом у порівнянні з аналогічними В-клітинними, в більшості випадків периферичних ТНГЛ виправданим є прагнення до високодозової терапії з автотрансплантацією вже в 1-ій ремісії.

У випадку анапластичної ALK1+ Т-НГЛ з великих клітин в якості ініціального лікування застосовується блокова BFM-like поліхіміотерапія з профілактикою нейролейкемії (як і при лімфомі Беркіта), без подальшої високодозової терапії з автотрансплантацією у випадку отримання повної відповіді (CR) на лікування.

Лікування 1-ої лінії(*)

_______________

(*) обов'язкова оцінка відповіді на лікування після 3-х циклів.

I-II стадії:

TIPI -низького чи низького/проміжного ризику:

- 6 курсів поліхіміотерапії + локорегіональне опромінення (30-40 Gy)(*).

_______________

(*) в разі отримання CR після 3-х циклів

TIPI - проміжного/високого чи високого ризику:

- 6 курсів поліхіміотерапії +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

III-IV стадії:

- 6 курсів R-CHOP +- локорегіональне опромінення (30-36 Gy) з подальшою високодозовою терапією з автотрансплантацією.

Лікування рецидивів чи рефрактерних форм (відсутність хоча б PR після 3-х циклів лікування) периферичних Т-клітинних НГЛ полягає в застосуванні "salvage" поліхіміотерапії (2-ої лінії) з подальшим прагненням до проведення високодозової цитостатичної терапії з автологічною трансплантацією стовбурових клітин (переважно у хворих <65 років, без важкої супутньої патології). Найбільш поширеними сучасними "salvage" схемами є DHAP, ESHAP, ICE, DICE, MINE, miniBEAM, GemOx, IVE, GDP.

В разі наявності протипоказів до проведення високодозової терапії слід розглянути можливість застосування не лише схем поліхіміотерапії, а й монотерапії гемцитабіном, алемтузумабом, бортезомібом і ін.

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі

Грибовидний мікоз/синдром Сезарі - найбільш часті Т-клітинні лімфоми шкіри індолентного (Low-Grade) типу, спричинені злоякісною проліферацією Т-лімфоцитів хелперної субпопуляції.

Клініка

Грибовидний мікоз маніфестується ураженням шкіри у вигляді гіперемії, свербіжу, лущення епітелію. Вказані прояви можуть відмічатися протягом 4-10 років від початку захворювання і є характерними для плеоморфної, премікотичної (еритематозна) фази захворювання (I стадія). II стадія - бляшкова (інфільтративно-бляшкова): на здоровій шкірі формуються чітко відмежовані, сухі, інфільтровані, без волосся бляшки, іноді дещо підвищені над шкірою, округлого або повзучого характеру. III стадія - пухлинна: на неураженій шкірі або на місці бляшки формуються червоно-фіолетові пухлинні вузли, іноді з болючими виразками та свербіжем. Водночас може спостерігатись лімфаденопатія.

Синдром Сезарі характеризується класичною тріадою: генералізована ексфоліативна багряно-синюшна еритродермія з інтенсивним лущенням епітелію, інтенсивний свербіж, лімфаденопатія. В інфільтратах шкіри та периферичній крові виявляють атипові лімфоцити (клітини Сезарі), що характеризуються скрученими "мозкоподібними" ядрами. Синдром Сезарі, окрім генералізованої еритродермії, може супроводжуватись кератодермією, алопецією, ураженням повік, дистрофією нігтів та набряками (особливо в ділянці гомілково-ступневого суглобу), появою папул та болями шкіри. Іноді наростаюча інфільтрація особливо виражена на обличчі. Генералізація процесу супроводжується лейкемізацією, ураженням кісткового мозку, можливим є збільшення селезінки, інфільтрація печінки та нирок.

Діагностика ґрунтується, окрім клінічної картини та перебігу захворювання, на гістологічному дослідженні шкіри з подальшим імуногістохімічним аналізом та підтвердженням клональності за допомогою молекулярно-генетичного дослідження - для виявлення перебудови гена Т-клітинного рецептора (TCR). Маркери для імуногістохімічного аналізу - CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD26, CD56.

Виділення синдрому Сезарі вимагає наявності >-1,0х10⁹ /л атипових клітин Сезарі в периферичній крові або значного переважання CD4+ лімфоцитів: CD4+ / CD8+ >-10, CD4+ / CD7- >-40%, CD4+ / CD26- >-30%.

     Стадії захворювання
     Стадіювання базується на системі TNM

------------------------------------------------------------------
|Ураження лімфовузлів |    Ураження шкіри   |Вісцеральні ураження|
|---------------------+---------------------+--------------------|
|N0-лімфаденопатія (-)|     Т1-наявність    |    M0-відсутні     |
|    гістологія (-)   |      обмеженої      |                    |
|                     | кількості уражень(*)|                    |
|                     |        (<10%)       |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|N1-лімфаденопатія (+)|     Т2-наявність    |      M1-наявні     |
|    гістологія (-)   | численних уражень(*)|                    |
|                     |       (>-10%)       |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|N2-лімфаденопатія (-)| Т3-пухлинне ураження|                    |
|    гістологія (+)   |  шкіри (>-1 см у d) |                    |
|---------------------+---------------------+--------------------|
|N3-лімфаденопатія (+)|  Т4-генералізована  |                    |
|    гістологія (+)   |еритродермія (>-80%) |                    |
------------------------------------------------------------------

_______________
     (*) Ураження непухлинного типу  включають  плями,  бляшки  та
папули

     Стадія IА-T1N0M0                 Стадія IВ-T2N0M0
     Стадія IIА-T1-2N1M0              Стадія IIВ-T3N0-1M0
     Стадія III-T4N0-1M0              Стадія IVB-T1-4N0-3M1
     Стадія IVA-T1-4N2-3M0

Лікування

Стадія IА-IIА(*) - PUVA-терапія

_______________

(*) за наявності >5% клітин Сезарів крові - системна нецитостатична терапія: інтерферони, чи ретиноїди, чи фотоферез +- PUVA-терапія.

Стадія IIВ(*) - PUVA-терапія + локальне опромінення, або

- системна нецитостатична терапія +- локальне опромінення

_______________

(*) за наявності генералізації пухлинних уражень або >5% клітин Сезарі в крові - системна нецитостатична терапія та/або

системна цитостатична терапія +- PUVA-терапія.

Стадія III - системна нецитостатична терапія +- PUVA-терапія.

Стадія IVA - системна комбінована нецитостатична терапія (фотоферез + інтерферони, фотоферез + ретиноїди і т.п.), або(*)

- системна цитостатична терапія +- локальне опромінення

_______________

(*) лише за відсутності синдрому Сезарі та наявності лімфаденопатії.

Стадія IVB - системна цитостатична терапія +- локальне опромінення.

В разі застосування цитостатичної монотерапії використовують метотрексат (<-100 мг на тиждень), ліпосомальний доксорубіцин, гемцитабін, кладрибін, хлорамбуцил, циклофосфамід, етопозид.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- регресія пухлини за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість періодів захворювання: без ознак хвороби, безпрогресивного, безрецидивного, безподійного;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові - кожні 3 місяці протягом 1 року, пізніше - 2 рази на рік. Скануючі обстеження (рентгенографія грудної клітки/УЗД нижче діафрагми чи КТ тулуба і тазу) - кожні 6 місяців впродовж 1 року, пізніше - щороку.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на ідіопатичний мієлофіброз
МКХ-10: D 47.1

Визначення захворювання

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ) характеризується кістковомозковим фіброзом, спленомегалією, екстрамодулярним гемопоезом. Синдром гіперспленізму призводить до розвитку цитопеній в периферичній крові, що потребує застосування трансфузійної терапії. Рідкісне захворювання, зустрічається серед людей похилого віку, приблизно 5 випадків на 1 млн. населення. JAK2-V617F мутації виявляються у 58% пацієнтів, які корелюють з незадовільним прогнозом, появою цитогенетичних аномалій та низькою виживаністю.

У 9% пацієнтів виявляють мутацію MLP-W515L або MLP-W515K, частіше у людей похилого віку з характерною анемією тяжкого ступеню. У 50% пацієнтів відсутні вищеназвані мутації. Фіброз, характерний для ІМФ, є реактивним процесом у відповідь на виділення цитокінів клональними мегакаріоцитами та моноцитами.

Клініка

У 20% хворих тривалий час спостерігається безсимптомний перебіг, інколи виявляється незначне збільшення селезінки. У 70-80% пацієнтів захворювання діагностується на стадії фіброзу, для якого характерними є анемія, гепатоспленомегалія, загальна слабість, підвищена втомлюваність, нічна пітливість, субфебрильна температура, відчуття дискомфорту в животі, кровоточивість, розвиток частих інфекцій, сонливість. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, у 90% пацієнтів відмічається збільшення селезінки, у 70% - гепатомегалія, у 10% - лімфаденопатія.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у науково-дослідних установах.

Діагностична програма

* Аналіз крові: рівень гемоглобіну знижений або в межах норми (100 г/л у 60% хворих), помірна або виражена лейкопенія, часто зниження кількості лейкоцитів, рідше підвищення їх, або нормальні значення. В гемограмі - у 20-30% відмічається базофілія та еозинофілія. В передфібротичній стадії: тромбоцитоз, помірний лейкоцитоз. Фібротична стадія: анемія, велетенські тромбоцити і фрагменти мегакаріоцитів. У частини хворих наявні ознаки гемолізу з підвищеним рівнем ретикулоцитів. Характерними ознаками ІМФ є поява у крові ядерних елементів еритроїдного паростка, а також особлива (краплеподібна або грушеподібна) форма еритроцитів.

* Цитохімічне дослідження периферичної крові: виявляється значно підвищена активність лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 200-300 у.о.).

* Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний (сухий).

* Трепанат кісткового мозку: на початкових стадіях характерна неоднорідна клітинність, часто вогнищевогіперклітинна, підвищений вміст аномальних мегакаріоцитів, ретикуліновий та колагеновий фіброз; в пізніх стадіях - розвиток мієлосклерозу з редукцією кровотворення.

* Цитогенетичне дослідження: у 50% хворих найбільш часто виявляються 13q-, 20q-, +8, +9, t(1; 7), der(6), t(1; 6) (q21-23; p21,3), 12p-, -7, 7q-, 1q+ за винятком Філадельфійської хромосоми.

* Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст білірубіну у 40%, лужної фосфатази та АЛТ у 50%, сечовини у 60% і збільшення рівня ЛДГ.

* Молекулярне дослідження: у 58% пацієнтів наявність JAK2 мутації.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Спочатку ІМФ у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: виражена анемія (Hb <100 г/л), похилий вік, кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л), кількість бластів в периферичній крові, аномальний каріотип, високий рівень CD34+ клітин, а також JAK2-V617F мутації. Показами для призначення лікування є прогресія хвороби:

- рівень гемоглобіну <100 г/л;

- кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л);

- кількість тромбоцитів;

- спленомегалія;

- аномальний каріотип;

- наявність JAK2-V617F мутації.

Лікувальна програма

Лікування ІМФ в основному паліативне. Випадки без збільшення внутрішніх органів (селезінки, печінки, лімфовузлів), без особливих змін в аналізі крові знаходяться під динамічним спостереженням.

Показами для стаціонарного лікування є:

1) тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії еритроцитів, концентрату тромбоцитів;

2) проведення курсу лікування хіміопрепаратами, інтерферонів;

3) проведення спленектомії;

4) стан цитопенії.

* При розвитку анемічного синдрому проводяться трансфузії еритроцитів. При необхідності хелатна терапія, так як тривалі трансфузії приводять на накопичення в організмі заліза. Застосовуються також андрогени, що через 6 місяців приводить до підвищення рівня гемоглобіну на 40%. Використовуються кортикостероїди - преднізолон в дозі 1 мг/кг/день. Крім цього, призначають еритропоетини, починаючи з 10000 одиниць тричі на тиждень, що дає ефект у 40-50% пацієнтів.

* Антиангіогенні препарати. Використовують талідомід в низьких дозах (50 мг на добу) в комбінації з преднізолоном (0,5 мг/кг/д), що приводить до зменшення анемічного синдрому в 70%, тромбоцитопенії у 75%, зменшення розмірів селезінки у 19%. Високі дози талідоміду переносяться незадовільно. Низькі дози талідоміду + преднізолон рекомендуються тим пацієнтам, які не дають відповіді на андрогени та еритропоетини.

* Циторедукційна терапія призначається з метою контролю кількості лейкоцитів, тромбоцитів, спленомегалії. Гідроксикарбамід призначається в дозі 15-20 мг/кг/добу; низькі дози мелфалану - 2,5 мг/добу, бусульфан - 2 мг/добу впродовж 1-2 місяців з 3-6 місячною перервою. Кладрибін рекомендується у пацієнтів з рефрактерністю до інших видів терапії. Показаний при тромбоцитозі, лейкоцитозі та прогресуючій гепатомегалії після спленектомії в дозі 0,05-0,1 мг/кг впродовж 7 днів в місяць до 5 циклів. Інтерферон-альфа в дозі 5 млн ОД в тиждень дозволяє контролювати гіперпроліферативні порушення, однак незадовільно переноситься і тому рекомендується молодим особам. Анагрелід дозволяє контролювати тромбоцитоз у пацієнтів, які рефрактерні до інших видів циторедукційної терапії.

* Спленектомія застосовується в якості паліативного заходу при гіперспленомегалії, рефрактерній тромбоцитопенії, неконтрольованому гемолізі, розвитку портальної гіпертензії. Не встановлено зв'язку між спленектомією та розвитком лейкемічної трансформації.

* Радіотерапія - опромінення селезінки з метою зменшення її розмірів викликає тимчасовий ефект, приводить до стійкої панцитопенії, підвищує ризик кровотеч і тому має обмежені рекомендації.

* Аллогенна ТСГК: можливе застосування з редукцією мієлоаблативної терапії у хворих молодших вікових груп високого ризику та молодших 45 років.

Критерії ремісії:

> Повна ремісія:

-> нормалізація концентрації гемоглобіну (>120 г/л);

-> кількість тромбоцитів >100 Г/л;

-> абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові >1,5 Г/л;

-> відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;

-> відсутність інших симптомів, притаманних ПМФ.

> Часткова ремісія:

-> зменшення органомегалії на 50%;

-> нормалізація показників периферичної крові.

> Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання:

-> використання альтернативних методів лікування при рецидиві ІМФ.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія розмірів селезінки;

- наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожний місяць при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану - госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на гемофілію
МКХ-10: D66, D67, D68.1

Визначення захворювання

Гемофілія є спадковим захворюванням, зумовленим дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, які беруть участь в активації зсідання крові.

Виділяють:

- гемофілію А - дефіцит фактора VIII зсідання крові (87-94% випадків);

- гемофілію В - дефіцит фактора IX зсідання крові (6-13% хворих із загального числа хворих на гемофілію);

- гемофілія С - дефіцит фактора XI зсідання крові.

Гемофілія А і В успадковується по рецесивному зчепленому з Х-хромосомою типу, у зв'язку з чим хворіють тільки чоловіки. Жінки, успадковуючи Х-хромосому від батька, хворого на гемофілію та одну Х-хромосому від здорової матері, є кондукторами гемофілії.

До гемофілій умовно відносять також генетично зумовлений дефіцит фактора XI, виділяючи її як гемофілію С або хворобу Розенталя, якою хворіють і чоловіки, і жінки.

У залежності від рівня дефіцитного фактора виділяють:

- тяжку форму захворювання - рівень фактора <2,0%;

- форму середньої тяжкості - рівень фактора - 2,1-5,0%;

- легку форму захворювання - рівень фактора >5,0%.

Деякі автори додатково виділяють ще "приховану" форму з рівнем фактора 15-50%.

Клініка

Гемофілія, як правило, виявляється в дитячому віці підвищеною кровоточивістю при незначних травмах. Інколи захворювання виявляється в юнацькому або дорослому віці (при легких формах гемофілії). При зборі анамнезу слід звернути увагу на наявність геморагій у родини хворого. Для гемофілії характерний так званий, "гематомний" тип кровоточивості - рясні та тривалі кровотечі при порізах та травмах, крововиливи в суглоби, виникнення міжм'язевих та внутрішньом'язевих гематом.

Перебіг захворювання характеризується періодами підвищеної кровоточивості, які чергуються з проміжками відносної клінічної ремісії.

Одним з характерних проявів гемофілії є крововиливи у великі суглоби кінцівок (найчастіше в колінні, рідше - кульшові, ліктеві, плечові). Часто крововиливи пов'язані з незначною травмою, неадекватною до величини крововиливу.

У результаті рецидивуючих гострих гемартрозів розвивається хронічний геморагічно-деструктивний остеоартроз: суглоб збільшується в об'ємі, деформується, рухомість його обмежена), що стає причиною інвалідизації.

Притаманним гемофілії є також утворення великих підшкірних, внутрішньом'язевих гематом, що можуть симулювати флегмону. Стискання гематомою судин може зумовити некротизування тканин, руйнування значних ділянок кісток і утворення так званих гемофілічних псевдопухлин. Тяжко протікають ретроперитонеальні гематоми, які можуть симулювати гострий апендицит. Субсерозні гематоми кишківника можуть бути причиною часткової непрохідності, інгібувати стінку і прориватися в просвіт кишківника. У 14-30% хворих на гемофілію спостерігаються тривалі ниркові кровотечі. Шлунково-кишкові кровотечі при гемофілії спостерігаються рідко, в основному у хворих із супутньою виразковою хворобою. Важким ускладненням гемофілії є крововилив у головний або спинний мозок та їх оболонки, який виникає після травми. Тяжкість крововиливу неадекватна травмі, а клініка крововиливу проявляється через деякий час після травми (до доби).

Одним з характерних проявів гемофілії є тривалі рецидивуючі кровотечі після травм та операцій, порізів, причому значна кровотеча може початися через декілька годин після операції чи травми.

Діагностична програма

* Збір анамнезу і скарг при захворюваннях крові та кровотворної системи:

Вияснюють:

- спадковий анамнез стосовно гемофілії;

- проведення терапії антигемофільними препаратами, її дозування, ефективність;

- при гемартрозах та крововиливах встановлюється їх давність, при яких обставинах вони виникли, наявність та інтенсивність больового синдрому в даний час.

* Візуальне дослідження при захворюваннях крові та кровотворної системи:

* Оглядають шкірні покриви та видимі слизові. Звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів; на симетричність суглобів, їх розміри, можливі деформації, об'єм рухів у суглобах.

* Пальпація виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м'язевого напруження, місцевої гіпертермії). При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

* Вимірювання об'єму рухів у суглобах виконується при наявності згинально-розгинальних контрактур за допомогою кутометрії.

* Рентгенографія та комп'ютерна томографія суглобів виконується при гемартрозах з метою визначення органічних змін кісткових структур суглобу, наявності або відсутності рідини в суглобі.

* УЗД суглобів виконується при гемартрозі з метою визначення об'єму крові, стану синовіальної оболонки, ознак стискання оточуючих тканин.

* Магнітно-резонансна томографія суглобів призначається для визначення ступеня ураження суглобових поверхонь та хрящової тканини.

* Рентгенографія черепу в одній або двох проекціях виконується при підозрі на перелом кісток черепу після черепно-мозкової травми.

* УЗД м'яких тканин виконується при крововиливі у м'які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин.

* Огляд (консультація) лікаря - стоматолога хірурга виконується при кровотечах зі слизової порожнини рота.

* Огляд (консультація) лікаря - уролога виконується при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи. Для підтвердження гематурії виконується загальний аналіз сечі.

* Оглядовий знімок черевної порожнини і органів малого тазу та УЗД нирок і сечевого міхура виконується у хворих з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи.

* УЗД заочеревинного простору, оглядовий знімок органів черевної порожнини та малого тазу виконується хворим із заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу.

* Взяття крові з периферичної вени виконується натще.

* Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для діагностики гемофілії. Він показує дефіцит факторів XII, XI, IX (при рівні фактору 20% і нижче) або VIII (30% і нижче, а також наявність в крові їх інгібіторів. В цих випадках АЧТЧ здовжений.

* Визначення активності факторів VIII та IX виконується тим хворим, у яких виявлено здовження АЧТЧ. При рівні фактору <2,0% діагностується тяжка форма гемофілії, 2,1-5,0% - помірна, >5,1% - легка форма гемофілії.

* Визначення активності фактору Віллебранда в крові виконується для диференційної діагностики з хворобою Віллебранда у тих хворих, у яких виявлено зниження фактору VIII;

* Визначення активності інгібіторів до фактору VIII і IX виконується в тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору <1% і клінічні прояви гемофілії виникли в дорослому віці;

* Дослідження рівня загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів виконують при тривалій кровотечі для виключення анемії, тромбоцитопенії у хворого, а також при підозрі на наявність гнійних ускладнень.

* Огляд (консультація) лікаря - хірурга виконується всім хворих при наявності клінічних проявів шлунково-кишкової кровотечі і заочеревинної гематоми

* Огляд (консультація) лікаря - ортопеда виконується при обширних гемартрозах, які супроводжуються ознаками порушення рухомості суглобів, при підозрі на внутрішньосуглобові переломи

* Огляд (консультація) лікаря- невропатолога виконується при наявності клінічних ознак крововиливу в головний і спинний мозок.

* Езофагодуоденоскопія виконується всім хворим зі шлунково-кишковою кровотечею.

* Комп'ютерна томографія голови або магнітно-резонансна томографія виконується при підозрі на крововилив у головний і спинний мозок.

Організація надання медичної допомоги

Організація надання медичної допомоги хворим на гемофілію здійснюється лікарями-гематологами.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає виявлення, діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів, а також медико-генетичне консультування з попередження нових випадків захворювання в сім'ях хворих. Внутрішньовенне введення факторів зсідання крові VIII або IX здійснюється в амбулаторно-поліклінічних установами та закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої медичної допомоги, а в домашніх умовах самим пацієнтом або іншими особами після навчання хворого і його батьків (опікунів).

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в хірургічних, спеціалізованих ортопедичних відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень, а також в профільних відділеннях лікувальних установ та закладів залежно від виду клінічних проявів гемофілії.

Невідкладна госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи: травми голови, крововиливи в головний і спинний мозок, травми в ділянці спини, шиї, шлунково-кишкові кровотечі, заочеревинні гематоми, масивна гематурія; гостра хірургічна патологія: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки тощо здійснюється в профільні відділення лікувальних установ та закладів, які мають можливість консультації гематолога, проведення замісної терапії і комплексу необхідних обстежень.

Інструментальні методи обстеження проводяться при забезпеченні рівня факторів зсідання крові VIII або IX хворого не нижче від 50%.

Стаціонарне планове лікування включає реконструктивно-відновні операції, ортопедичну та хірургічну реабілітацію хворих з рецидивними гемартрозами і тяжкою артропатією, лікування інгібіторних форм гемофілії.

Оперативне лікування суглобів

Клінічна картина при гемофілії характеризується гематомним типом кровоточивості - виникненням гематом та кровотеч. Найбільш тяжким та специфічним симптом геморагічних проявів гемофілії є крововиливи у крупні суглоби - гемартрози. Вони проявляються у хворих зі спадковою коагулопатією тим скоріше, чим тяжча форма гемофілії. Гострий гемартроз супроводжується больовим синдромом обумовленим збільшенням внутрішньосуглобового тиску. Уражений суглоб збільшений у розмірах, шкіра над ним гіперемована, з додатнім симптомом флюктуації та обмеженням рухів у ньому. Рання замісна терапія та систематичне профілактичне введення концентратів препаратів факторів зсідання VIII (IX) дозволяє запобігти прогресуванню гемофілічних артропатій та зберегти функцію опорно-рухового апарату у хворих на гемофілію. Однак несвоєчасність та неадекватність проведення замісної терапії неминуче призводить до прогресування гемофілічних артропатій. Раннє виникнення гемартрозів та формування у хворих на гемофілію синовіітів - гострих, рецидивуючих та хронічно-прогресуючих, призводить до стійкого ураження суглобових поверхонь та періартикулярних тканин, деструкції хрящів, деформуючого остеоартрозу та остеопорозу.

У перебігу патологічного процесу при гемофілічний артропатії виділяють наступні форми:

1. Гострий гемартроз (первинний, рецидивуючий).

2. Постгеморагічний синовііт:

- гострий;

- підгострий;

- хронічний (ексудативна та адгезивна форма);

- ревматоїдний синдром.

3. Деформуючий остеоартроз.

4. Анкілоз (фіброзний, кістковий).

Показами для проведення синовектомії (відкритої або артроскопічної) у хворих на гемофілію є наявність хронічного синовііту з частотою гемартрозів від 4-5 на рік до 2-3 на місяць. У разі виникнення хронічного синовііту болі у суглобі можуть бути відсутні, в зв'язку із руйнуванням суглобової капсули, однак суглоб постійно збільшений у розмірах та поступово втрачає свою функцію. При прогресуванні патологічного процесу відбувається фіброзне переродження синовіальної оболонки та поступово формується деформуючий остеоартроз. Частота гемартрозів зменшується, наступає руйнування хрящової тканини, деструкція суглобових поверхонь та осьова деформація кінцівки. На цьому етапі хворим показано проведення планових реконструктивно-відновних оперативних втручань (артропластика, корегуюча остеотомія та інші). У знерухомлених суглобах ексудат відсутній, крововиливи у вигляді окремих фіброзних кіст, відбувається звуження суглобової щілини та порушення конгруентності суглобових поверхонь. Це призводить до зменшення об'єму рухів у суглобі та розвитку стійких згинально-розгинальних контрактур та осьової деформації. На сучасному рівні при даній стадії гемофілічної артропатії хворим показане ендопротезування суглобів. При пізніх стадіях геморагічно-деструктивного остеоартрозу суглобова щілина різко звужена, суглоб деформований, опорна функція найчастіше втрачена, рухи в суглобі виключно "хитальні", поступово формується кістковий анкілоз. Ортопедична допомога зводиться до артродезування ураженого суглобу.

Високоспеціалізована хірургічна допомога хворим на гемофілію повинна проводитись у гемофілічних центрах зі спеціально підготовленими кадрами, сучасною апаратурою та достатнім запасом антигемофільних препаратів. У хворих на гемофілію всі оперативні втручання поділяються на планові та ургентні. Всі хірургічні операції в залежності від об'єму крововтрати та ступеню ризику можна розділити на малі, середні та об'ємні. За своїм характером вони можуть бути поділені на 3 типи:

- реконструктивно-відновчі (синовектомія (відкрита або артроскопічна), артропластика, остеосинтез, корегуючи остеотомія, ендопротезування суглобів і т.д.);

- загальнохірургічні (хірургія черевної порожнини, гнійна хірургія, екстирпація псевдопухлин, лапароскопічна хірургія, ампутації і т.д.);

- стоматологічні.

Об'ємні оперативні втручання у хворих на гемофілію слід проводити під загальним знечуленням (ендотрахеальний наркоз зі штучною вентиляцією легень) на фоні відповідної замісної терапії концентрованими факторами зсідання крові VIII (IX) та повноцінної передопераційної підготовки.

               Орієнтовна кількість антигемофільних
              препаратів при оперативних втручаннях

------------------------------------------------------------------
| N |Оперативні втручання |Вид когулопатії|Необхідна доза фактору|
| пп|                     |               |         (МО)         |
|---+---------------------+---------------+----------------------|
| 1 |       Об'ємні       |  Гемофілія А  |     80000-100000     |
|   |                     |---------------+----------------------|
|   |                     |  Гемофілія В  |      60000-72000     |
|---+---------------------+---------------+----------------------|
| 2 |       Середні       |  Гемофілія А  |      40000-50000     |
|   |                     |---------------+----------------------|
|   |                     |  Гемофілія В  |      30000-36000     |
|---+---------------------+---------------+----------------------|
| 3 |        Малі         |  Гемофілія А  |      20000-30000     |
|   |                     |---------------+----------------------|
|   |                     |  Гемофілія В  |      12000-18000     |
|---+---------------------+---------------+----------------------|
| 4 |  Екстракція зубів   |  Гемофілія А  |      10000-12000     |
|   |                     |---------------+----------------------|
|   |                     |  Гемофілія В  |      6000-9000       |
------------------------------------------------------------------

Гемостатична терапія призначається хворому на гемофілію після встановлення діагнозу і при геморагічних проявах (за винятком профілактичного лікування). Основним принципом лікування хворих на гемофілію є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії препаратами факторів зсідання крові VIII або IX (плазматичні та рекомбінантні), які для збільшення концентрацій його в плазмі крові до рівня, який забезпечить ефективний гемостаз.

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії А:

при тяжкій формі:

Х = М х L х 0,5

при середній і легкій формі:

Х = М х (L-P) х 0,5

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії В:

при тяжкій формі:

Х = М х L х 1,2

при середній і легкій формі:

Х = М х (L-P) х 1,2

Де Х - доза фактору згортання крові для одноразового введення (МО);

М - маса тіла хворого, кг;

L - відсоток бажаного необхідного рівня фактору в плазмі крові пацієнта;

P - вихідний рівень фактору плазми крові у хворого до введення препарату.

При цьому треба враховувати, що 1 МО фактору VIII, введеного на 1 кг маси пацієнта підвищує вміст фактору VIII на 1,5-2,0%, а 1 МО фактору IX - підвищує вміст фактору IX на 0,8%.

При легкій формі гемофілії А ефективним є застосування десмопрессину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін'єкцій та інтраназального спрею.

Використання кріопреципітату вкрай обмежене через незначну концентрацію фактора VIII в препараті, що не дає можливості досягнути необхідного рівня гемостазу, ненадійну вірусну інактивацію і можливі посттрансфузійні реакції і можливе тільки в умовах трансфузіологічного кабінету медичного закладу. Кріопреципітат не повинен використовуватися для профілактичного та домашнього лікування.

Домашнє лікування: хворі з тяжкою та помірною з інгібіторною формами гемофілії після навчання та інструктажу у лікаря - гематолога навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів факторів згортання крові або антиінгібіторні препарати для зупинки кровотечі в домашніх умовах, яка вже розпочалася. Може проводитися як профілактичне лікування, так і терапія по факту виникнення кровотечі.

Домашнє лікування є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на гемофілію відіграє вирішальну роль. Домашнє лікування дозволяє скоротити як тривалість лікування так і кількість введеного антигемофільного препарату. Його проведення значно покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні концентратів факторів згортання крові для попередження кровотеч та крововиливів. Мета профілактики: перевести тяжку форму гемофілії в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору >2,0%, а в деяких випадках і в легку - >5,0%, що дозволяє попередити розвиток гемофілічної артропатії, зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

Види профілактики: первинна, вторинна.

Первинна профілактика - тривале лікування, яке застосовується у хворих з тяжкою формою гемофілії А і В. Вона може розпочинатися у віці від 1 до 2 років до проявів клінічних симптомів захворювання (первинна профілактика, детермінована віком) або незалежно від віку хворого, які мають не більше ніж один крововилив у суглоб (первинна профілактика, детермінована першою кровотечею).

При вторинній профілактиці тривале лікування проводиться в тих випадках, коли не дотримуються умови первинної профілактики.

Забезпечення гемостазу при інгібіторній формі гемофілії проводиться антиінгібіторними препаратами (одним із вказаних), незалежно від титру інгібітору:

- Фактори зсідання крові II, VII, IX, X в комбінації (антиінгібіторний коагуляцій ний комплекс).

- Ептаког-альфа активований

Одночасне застосування вказаних препаратів недопустиме через ймовірність розвитку тромботичних ускладнень. Дозволяється застосування факторів зсідання крові II, VII, IX, X в комбінації не раніше, ніж через 4 год після введення ептаког-альфа активованого. Призначення ептаког-альфа активованого можливе лише через 48 годин після застосування факторів згортання крові II, VII, IX, X в комбінації.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хворих на гемофілію є замісна терапія, для чого використовують: фактор зсідання крові VIII або фактор зсідання IX. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в розділі 1.

При гемартрозах, носових кровотечах, невеликих поверхневих гематомах, гематурії, малих хірургічних втручаннях рівень фактору зсідання повинен бути підвищений до 40-50%, при обширних заочеревинних гематомах, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в тому числі стоматологічних) - до 60-80%, при крововиливах в головний та спинний мозок - до 80-100%

При гемартрозах, носових кровотечах, невеликих поверхневих гематомах, гематурії фактор зсідання крові VIII вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин, фактор згортання IX - кожні 18 годин. Пізніше фактори зсідання крові VIII та IX вводять кожні 24 год до припинення кровотечі та зникнення болей. При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактори зсідання вводять за 30 хв до маніпуляції, кожні 12 год (при гемофілії А) і кожні 18 годин (при гемофілії В) протягом післяопераційного періоду до повного загоєння рани.

При підозрі на заочеревинну гематому при гемофілії А введення фактору зсідання крові VIII проводиться кожні 8 год, при гемофілії В - фактору зсідання крові IX кожні 18 год протягом 3-х днів. Пізніше - підтримуюча терапія протягом 14 днів фактором згортання крові VIII або IX кожні 24 год.

При наявності обширних гематом з ознаками стискання оточуючих тканин, в тому числі заочеревинних, тривалій гематурії корекція гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактору зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В - фактор зсідання крові IX кожні 18 годин (рівень фактору перед повторною ін'єкцією не повинен бути нижчим, ніж 60%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII або IX.

Невідкладна медична допомога при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або IX з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В кожні 18 год шляхом введення фактору IX (рівень фактора перед повторною ін'єкцією не повинен бути меншим, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII або IX.

Невідкладна медична допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або IX з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В кожні 18 год шляхом введення фактора IX (рівень фактора перед повторною ін'єкцією не повинна бути меншою ніж 100%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII або IX.

Дані введення при крововиливах в мозок препарату ептаког альфа (активований) замість введення факторів зсідання крові VIII або IX в дозі 90-120 мкг/кг маси тіла свідчать про ефективність. При необхідності дозу можна повторити через 2 год.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень факторів VIII або IX у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150%.

Найбільш важким ускладненням гемофілії є ураження опорно-рухового апарату. При частих гемартрозах поступово розвивається ураження хрящової тканини, яке призводить до виникнення деформуючого артрозу зі стійкою втратою функції. Такі хворі підлягають високовартісному оперативному втручанню - ендопротезування суглобу.

При застосуванні препарату натрієвої солі гіалуронової кислоти у вигляді внутрішньосуглобових ін'єкцій відновлюється змазуюча та амортизуюча дія синовіальної рідини, а також ліквідується суглобове тертя, яке викликає біль. При проведенні курсу лікування препаратом натрієвої солі гіалуронової кислоти у хворих на гемофілію збільшується функціональна активність суглобів та покращуються процеси метаболізму у хрящевій тканині.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору VIII або IX становить 100-120%, а пізніше 60% до загоєння рани.

Інгібіторна форма гемофілії

Виникнення інгібіторних антитіл до факторів VIII або IX - одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії. Під дією інгібітору екзогенний фактор VIII (IX) швидко втрачає прокоагуляційну активність, стимулює додаткове продукування антитіл - відповідно зростає титр та активність інгібіторних антитіл в циркулюючій крові пацієнта. Поширеність інгібіторних форм при гемофілії А становить 11-13% та близько 5% при гемофілії В.

Наявність інгібіторних антитіл усугубляє тяжкість клінічного перебігу гемофілії, кровотечі набувають неконтрольованого характеру, а замісна терапія препаратами зсідання VIII (IX) малоефективна.

Серед хворих з інгібіторною формою гемофілії слід виділяти пацієнтів із слабкою відповіддю (титр <-5 Бетезда одиниць (БО/мл)) та хворих із сильною відповіддю (титр >5 БО).

За 1 Бетезда одиницю прийнято рахувати такий титр інгібіторних антитіл, при якому інгібується 50% активності фактору VIII (IX).

Інгібітори у хворих зі слабкою відповіддю можуть бути нейтралізовані високими дозами препаратів факторів зсідання крові VIII (IX) із досягненням задовільного гемостазу. Однак, у пацієнтів з високою відповіддю для елімінінації інгібітору та досягнення стабільного гемостазу лікування гемостатичними препаратами слід проводити не за принципом замісної терапії, а використовувати антиінгібіторні "шунтові" препарати. Для лікування інгібіторних форм гемофілії в Україні можливо використання одного з двох зареєстрованих препаратів:

- ептаког альфа (активований)

- комплекс факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс).

Наведені препарати мають різні одиниці виміру активності:

- для ептаког альфа (активований) - у мг або КМО (1КМО = 20 мкг)

- для комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) - в ОД/кг маси тіла. За одиницю антиінгібіторного коагуляційного комплексу приймають таку його кількість у розчині, при якій відбувається скорочення АПТЧ інгібіторної плазми до фактору VIII до 50% в порівнянні з розчином буферу.

Одночасне використання препаратів ептаког альфа (активований) та комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) не бажане через імовірність розвитку тромботичних ускладнень, однак допустимий перехід у процесі лікування з одного антиігібіторного препарату на іншій при дотриманні часового проміжку.

При появі в процесі лікування слабореагуючого інгібітору у хворих на гемофілію (титр інгібіторних антитіл <-5 БО) основним принципом лікування є введення нейтралізуючих доз препаратів факторів VIII (IX) та кортикостероїдів (преднізолон в дозі 1-2 мг/кг).

Підтримання гемостазу проводиться шляхом введення факторів згортання VIII кожні 8 год (рівень фактору VIII перед повторною ін'єкцією не повинно бути нижчим, ніж 60%), при гемофілії В - фактор IX кожні 12-18 год (рівень фактору IX перед повторною ін'єкцією не повинен бути нижчим, ніж 60%) до повної зупинки кровотечі, а пізніше - підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год препаратами факторів згортання VIII або IX.

При гемартрозах, поверхневих ранах і порізах, носових кровотечах, гематурії, малих хірургічних втручаннях у хворих із слабо реагуючим інгібітором (<-5 БО) гемостатична терапія забезпечується введенням факторів згортання VIII (IX) до досягнення концентрації в крові 40-50%, препарати фактору VIII вводять кожні 12 год перші 2 дні, а фактору IX - кожні 18 год, потім фактори VIII (IX) вводять кожні 24 год до припинення кровотечі та зникнення больового синдрому.

При великих міжм'язевих крововиливах із компресією нервів та судин, крововиливах у заочеревинний простір, макрогематурії, планових хірургічних втручаннях антиінгібіторна терапія у хворих зі слабо реагуючим інгібітором повинна проводитись виключно у стаціонарних умовах. Стан цих хворих є загрозливими для життя та потребує негайного і тривалого введення антигемофільних препаратів у великих дозах з досягненням рівня фактора VIII (IX) не нижче 50%.

У хворих зі слабкою відповіддю при травмі голови, хребта, крововиливи у головний та спинний мозок та інших крововиливах, які загрожують життю хворого гемостатична терапія повинна розпочинатися негайно в амбулаторно-поліклінічних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При слабореагуючому інгібітору коли рівень інгібітора становить (<-5 БО) при крововиливі в головний та спинний мозок - введення фактора зсідання VIII проводиться кожні 6-8 год (рівень фактора VIII перед повторною ін'єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100%), при гемофілії В - фактор IX вводити кожні 12-18 год (рівень фактору IX перед повторною ін'єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100%) до повної зупинки кровотечі, дальше підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII (IX).

При шлунково-кишковій кровотечі підтримання гемостазу проводиться шляхом введення концентрату фактору VIII кожні 6-8 год, при гемофілії В - фактор IX вводити кожні 12-18 год до повної зупинки кровотечі. Рівень фактору VIII (IX) перед повторною ін'єкцією не повинен бути нижчим, ніж 80%. Підтримуюча терапія проводиться протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII (IX).

При сильнореагуючому інгібіторі коли рівень інгібітора становить (>5 БО) негайно вводиться ептаког альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла, яка повторюється кожні 2 год протягом 2 діб. Потім підтримуюча гемостатична терапія проводиться ептаког альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг маси тіла кожні 4 год або препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 50-100 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год.

У хворих із сильно реагуючим інгібітором (>5 БО) гемостатична терапія (при шлунково-кишковій або нирковій кровотечах) проводиться по одній із схем:

Спочатку вводиться ептаког альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла кожні 2 год до зупинки кровотечі, пізніше забезпечення гемостазу проводиться препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) в дозі 75 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год протягом 2 тижнів.

При використанні тільки одного препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться в початковій дозі 100 од/кг. В подальшому препарат вводиться в дозі 50 од/кг маси тіла хворого кожні 6 год до повної зупинки кровотечі, а потім кожні 12 год протягом 2 тижнів. У випадку рецидиву кровотечі доза препарату знову підвищується до 100 од/кг на одне введення. Добова доза не повинна перевищувати 200 од/кг.

У хворих із сильною відповіддю (титр інгібіторих антитіл >5 БО) з гострим гемартрозом і при гематомах (які виникли недавно та сильно прогресують) гемостатична терапія проводиться одним з двох антиінгібіторних препаратів (одночасне введення препаратів недопустиме).

Ептаког альфа (активований) вводиться в дозі 90 мкг/кг маси тіла від 2 до 4 ін'єкцій кожні 2 год до отримання чітких ознак клінічного покращення.

Препарат комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться в початковій дозі 75 од/кг кожні 12 год. Лікування продовжують до чітких ознак клінічного покращення: зникнення болей, відновлення рухомості суглобу, зменшення об'єму гематоми та її щільності, відновлення втраченої функції.

При планових оперативних втручаннях доцільно провести плазмаферез (одно - або дворазовий) для зниження титру інгібітору з подальшою антиінгібіторною терапією по одній із схем.

Безпосередньо перед операцією вводиться ептаког альфа (активований) в дозі 120 мк г/кг, а в подальшому - кожні 2 год протягом 2 днів до отримання чітких ознак відсутності кровотечі. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату ептаког альфа (активований) в дозі 90 мк г/кг кожні 4 год або введенням препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 75 од/кг маси тіла кожні 12 год до повного загоєння післяопераційної рани.

При використанні препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться безпосередньо перед операцією в дозі 100 од/кг маси тіла. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату в дозі 75 од/кг маси тіла хворого кожні 12 год до повного загоєння операційної рани.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість періоду без геморагічних проявів (гематоми, гемартрози).

Контроль стану хворого

Всі хворі на гемофілію мають бути на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, наявність інгібітору, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень гемофілії дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемостатичних препаратів. Для зміцнення м'язової системи, опорно-рухового апарату показом є лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві - забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше - правильний вибір професії (не пов'язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилова кислота тощо), а також внутрішньом'язеві ін'єкції.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на хворобу Віллебранда
МКХ-10: D68.0

Визначення захворювання

Хвороба фон Віллебранда - захворювання, зумовлене порушенням синтезу або якісними аномаліями аутосомних компонентів фактора VIII - фактора Віллебранда (VIII: v.WF) і зв'язаного з ним антигена (v.WF: Ag). Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом, є варіанти захворювання, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Захворювання не є однорідним геморагічним діатезом, є декілька варіантів цієї хвороби.

                 Класифікація хвороби Віллебранда

------------------------------------------------------------------
|Тип (підтип)|                  Характеристика                   |
|------------+---------------------------------------------------|
|Тип 1       |- помірний кількісний дефіцит фактора Віллебранда  |
|------------+---------------------------------------------------|
|Тип 2       |- якісний дефект фактора Віллебранда               |
|------------+---------------------------------------------------|
|2А          |- надмірний протеоліз, дефект звільнення           |
|------------+---------------------------------------------------|
|2В          |- збільшена спорідненість фактора Віллебранда      |
|            |до GP Ib                                           |
|------------+---------------------------------------------------|
|2M          |- знижена спорідненість фактора                    |
|            |Віллебранда до GP Ib                               |
|------------+---------------------------------------------------|
|2N          |- знижена спорідненість мультимерів фактора        |
|            |Віллебранда до фактора VIII                        |
|------------+---------------------------------------------------|
|Тип 3       |- тяжкий кількісний дефіцит фактора Віллебранда    |
------------------------------------------------------------------

Диференційна діагностика окремих типів захворювання має значення для вибору лікувальної тактики.

Клініка

Для хвороби Віллебранда характерний мікроциркуляторно-гематомний тип кровоточивості. В залежності від варіанту захворювання в окремих хворих може переважати мікроциркуляторний або гематомний характер геморагічних проявів. Враховуючи аутосомно-домінантний тип успадкування, генетичний ризик для потомства складає 50% незалежно від статі плоду.

При легкому перебігу хвороби у хворих з 1 типом хвороби Віллебранда (70% хворих), перебіг захворювання проявляється підвищеною схильністю до утворення синців, кровотечами з носа, у жінок - рясними та тривалими менструаціями. Може спостерігатися надмірна кровотеча після екстракції зуба та після оперативного втручання, рідко - підвищена кровоточивість після пологів.

Тяжкі форми захворювання, зокрема тип III, проявляються уже в перші роки життя. Характерними є кровотечі зі слизових оболонок, а у жінок - рясні, тривалі менструації. Шкірні геморагії частіше проявляються невеликими синцями. Рідко захворювання ускладнюється шлунково-кишковою кровотечею, гематурією. Одним із характерних проявів захворювання є кровотечі з ран після навіть незначних травм, оперативного втручання та пологів. Крововиливи у суглоби спостерігаються рідко, лише при значному зниженні активності фактора VIII: C (тип III, 2А та 2N). На відміну від гемофілії при хворобі Віллебранда подальшого прогресування патологічного процесу і розвитку деформуючого остеоартрозу, як правило, не спостерігається. У таких хворих переважає гематомний тип кровоточивості.

Крововиливи у спинний мозок та їх оболонки при хворобі Віллебранда пов'язані з травмою. В окремих випадках причиною крововиливу може бути гепертонічний криз або прийом лікарських засобів, які порушують функцію тромбоцитів (ацетилсаліцилова кислота, бутадіон тощо).

Діагностична програма:

* Збір анамнезу і скарг при захворюваннях органів кровотворення і крові:

- наявність підвищеної схильності до кровотеч у родичів;

- ускладнений акушерський анамнез (чи були ускладнення у вигляді геморагічного синдрому під час родів і в ранньому післяродовому періоді, гіперменорея, апоплексія ячників);

- проведені оперативні втручання (зокрема видалення зубів) в минулому, чи були кровотечі;

- обтяжений спадковий анамнез стосовно хвороби Віллебранда;

- проведення терапії препаратами плазми, які містять фактор VIII (якщо так, її дозування, ефективність, чи були алергічні реакції).

* Візуальне дослідження крові й органів кровотворення (оглядають шкіру та видимі слизові; звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів).

* Пальпація при захворюваннях крові й органів кровотворення. Виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню, щільність, наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м'язевого напруження, місцевої гіпертермії. При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак стискання оточуючих органів і тканин.

* Консультація лікаря-отоларинголога проводять у випадку носової кровотечі.

* Консультація лікаря-гінеколога проводять у випадку гіперменореї при дисфункціональних маткових кровотечах, при підозрі на гінекологічну патологію - апоплексія ячників, кісти, кістоми ячників, міома матки, ендометріоз тощо. За показаннями призначають гістероскопію, яка дозволяє виявити патологічні зміни (міоматозні вузли, синехії, поліп ендометрію).

* УЗД матки та придатків проводять пацієнткам з гінекологічними захворюваннями для визначення її розмірів і локалізації патологічного процесу.

* Забір крові з периферичної вени виконується натще.

* Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для диференційної діагностики з коагулопатіями. Він показує дефіцит факторів XII, XI, IX (при рівні фактору 20% і нижче) або VIII (30% і нижче), а також наявність в крові їх інгібіторів. У цих випадках АПТЧ подовжений.

* Визначення протромбінового (тромбопластинового) часу в плазмі проводять для диференційної діагностики. Його подовження свідчить про дефіцит факторів згортання VII, V, X, II.

* Визначення активності фактора VIII.

* Визначення активності фактора IX проводять для диференційної діагностики з гемофілією В або носійством гену гемофілії В, у випадку якого відзначається зниження рівня фактору IX. При хворобі Віллебранда рівень фактору IX залишається нормальним.

* Визначення активності і властивостей фактору Віллебранда (ристоцетин-кофакторну активність vWF:RCo) в крові проводять для діагностики типу хвороби Віллебранда.

* Визначення антигену фактора Віллебранда проводять пацієнтам при зниженій ристоцетин-кофакторній активності. При I типі співвідношення ристоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда становить 0,7. при співвідношенні ристоцетин-кофакторної активності та антигену фактора Віллебранда менше від 0,7 діагностується II тип хвороби Віллебранда. При III типі хвороби Віллебранда визначення неможливе через незначну кількість фактора Віллебранда.

* Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої ристоцетином.

* Дослідження агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, колагеном та адреналіном проводять для диференційної діагностики з тромбоцитопатіями.

* Визначення активності інгібіторів до фактору VIII і до фактору Віллебранда виконується в тих випадках, коли рівень дефіцитного фактору 1-2% і відсутній клінічний ефект від призначення препаратів, які містять фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або інших препаратів фактору згортання крові VIII, які містять також також і фактор фон Віллебранда.

* Дослідження рівня загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів крові, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів виконують при тривалій кровотечі для виключення анемії, тромбоцитопенії у хворого, а також при підозрі на наявність гнійних ускладень.

Організація надання медичної допомоги хворим на хворобу Віллебранда здійснюється лікарями-гематологами.

Амбулаторно-поліклінічна допомога включає діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів. Введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, здійснюється в амбулаторно-поліклінічних установах та закладах медичними працівниками, спеціалістами швидкої медичної допомоги, а в домашніх умовах самим пацієнтом або іншими особами після навчання хворого і його батьків (опікунів).

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в гематологічних хірургічних, відділеннях гематологічних центрів і багатопрофільних лікарень, а також у профільних відділеннях лікувально-профілактичних установ та закладів залежно від виду клінічних проявів хвороби Віллебранда.

Госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи (травми голови, крововиливи в головний і спинний мозок, травми в ділянці спини, шиї, шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочеревні гематоми, гінекологічна патологія: апоплексія яйників, масивна меноррагія, позаматкова вагітність; гостра хірургічна патологія: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки тощо; отоларингологічні патології: профузні кровотечі з носа, крововиливи в ділянці гортані) здійснюється у профільні відділення лікувальних установ та закладів, які мають можливість забезпечити консультацію гематолога, проведення замісної терапії і комплексу необхідних обстежень.

При появі вогнищевої симптоматики у пацієнтів з хворобою Віллебранда, з травмою голови, необхідно негайно вводити фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, подальше лікування в умовах стаціонару під наглядом невролога. Пацієнт, який має симптоматику, що свідчить про можливий крововилив у головний або спинний мозок, зокрема сонливість або незвичний головний біль, потребує екстреної госпіталізації.

Основним принципом лікування пацієнтів з хворобою Віллебранда є проведення своєчасної адекватної замісної гемо статичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда, що дозволяє збільшити рівень фактору в плазмі та підвищити адгезивно-агрегатні властивості тромбоцитів.

Формула розрахунку разової дози препарату при хворобі Віллебранда:

Х = М х (L-P) х 0,5,

де Х - доза фактору згортання крові фон Віллебранда для одноразового введення (МО);

М - маса тіла хворого, кг;

L - відсоток бажаного рівня фактору фон Віллебранда в плазмі крові пацієнта;

P - вихідний рівень фактору у хворого до введення препарату.

Усі хірургічні втручання у пацієнтів з хворобою Віллебранда, включаючи діагностичні інвазивні процедури (пункцій на біопсія) проводяться із застосуванням гемо статичної терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда.

Видалення зубів, крім молярів, проводиться в амбулаторних умовах на фоні гемо статичної терапії. Технічно складне видалення зубів здійснюється в стаціонарних умовах. У пацієнтів з хворобою Віллебранда, ускладненою наявністю інгібітору, видалення зубів проводиться в умовах стаціонару, одномоментно видаляють не більше одного зуба. У зв'язку з підвищеним ризиком місцевої анестезії рекомендовано застосування загальної анестезії.

Враховуючи, що особливістю хвороби Віллебранда є те, що в різні часові інтервали спостерігається варіабельність активності фактору Віллебранда, тому у випадку виникнення кровотечі пацієнтам незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При легкій та помірній (рівень фактору VIII >5%) формах хвороби Віллебранда I типу ефективне застосування десмопресину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін'єкцій та інтраназального спрею.

При відсутності фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда лікування хвороби Віллебранда може проводитися свіжозамороженою плазмою.

Лікування в домашніх умовах хворих з тяжкою та помірною формою хвороби Віллебранда може здійснюватися після навчання та інструктажу у лікаря-гематолога (проходження курсу навчання у школі хворого на гемофілію та інші коагулопатії). Пацієнти навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в домашніх умовах для зупинки кровотечі. Лікування в домашніх умовах може проводитися як з профілактичною метою, так і при виникненні кровотечі.

Лікування в домашніх умовах є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на хворобу Віллебранда відіграє вирішальну роль. Лікування в домашніх умовах дозволяє скоротити як тривалість лікування, так і кількість введеного препарату та покращує якість життя хворих.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні препаратів фактору коагуляції людини VIII та фактору фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда для попередження кровотеч. Мета профілактики: перевести тяжку форму в помірну, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактору фон Віллебранда до 10%, що дозволяє зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

При хворобі Віллебранда проводиться вторинна профілактика при частоті виникнення спонтанних кровотеч більш, ніж два рази на місяць.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хвороби Віллебранда засобами, які впливають на кров є замісна терапія, для чого використовують фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда. Формула для розрахунку кількості препарату представлена в попередньому розділі.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях рівень фактору згортання повинен бути підвищений до 50%, при рясних і тривалих кровотечах з порожнини носа, рота, з внутрішніх органів, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в т.ч. стоматологічних) - до 60-80%, при крововиливах в головний та спинний мозок - до 80-100%.

При кровотечах з носа, ясен, менорагіях, гемартрозах, малих хірургічних втручаннях фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 24 год до припинення кровотечі протягом 3-5 днів.

При тривалих менорагіях підтримання гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 12 год (рівень фактору VIII не повинен бути нижчим від 40-50%) до повної зупинки кровотечі, а дальше - підтримуюча терапія протягом 5 днів з інтервалом 24 год.

При кровотечах зі слизових порожнини рота, носа використання місцевих гемостатичних засобів, а також призначення антифібринолітичних препаратів є методом вибору у випадку активації фібринолізу. Для цього можуть застосовуватися: іпсилон-амінокапронова кислота в дозі 3,0 г чотири рази на добу, амінометилбензойна кислота в дозі 0,25 г двічі на добу, транексамова кислота в дозі 0,25 г двічі на добу протягом 5 діб.

Слід зазначити, що жінкам репродуктивного віку, які приймають гормональні контрацептиви, не можна призначати антифібринолітичні препарати через небезпеку розвитку ДВЗ-синдрому.

Враховуючи варіабельність активності фактору VIII у випадку виникнення активної кровотечі пацієнтам з хворобою Віллебранда незалежно від лабораторних даних призначають фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда в дозі 25 МО/кг.

При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактор коагуляції людини VIII та фактор фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інші фактори згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда вводять за 1 год до операції, і через 12 і 24 год після неї. Можливе продовження терапії фактором коагуляції людини VIII та фактором фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 24 год до припинення кровотечі до 3 діб. Більш тривалу гемостатичну терапію призначають індивідуально залежно від клінічної ситуації. В якості тампонуючого матеріалу можна використовувати колагенову губку.

Невідкладна терапія при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 12 год (рівень фактору перед повторною ін'єкцією не повинен бути меншим, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 7 днів з інтервалом 24 год.

Невідкладна допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності іншими факторами згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання рівня показників гемостазу при хворобі Віллебранда проводиться шляхом введення фактора коагуляції людини VIII та фактора фон Віллебранда людини, або при їх відсутності інших факторів згортання крові VIII, які містять і фактор фон Віллебранда кожні 8 год (рівень фактору перед повторною ін'єкцією не повинен бути меншим, ніж 80%) до повної зупинки кровотечі, пізніше - підтримуюча терапія протягом 15 днів з інтервалом 24-48 год.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка рівня показників гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактору фон Віллебранда від 80 до 100%, а в післяопераційному періоді - 50% до загоєння рани.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень фактора фон Віллебранда у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150%.

Лікування дітей проводять по схемі лікування дорослих.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість періоду без геморагічних проявів (кровотечі, гематоми).

Контроль стану хворого

Всі хворі на хворобу Віллебранда повинні знаходитись на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документи, де вказаний точний діагноз, група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі.

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень хвороби Віллебранда дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемо статичних препаратів. Для зміцнення м'язової системи показані лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві - забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше - правильний вибір професії (не пов'язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилової кислоти тощо), а також обмежити внутрішньом'язеві ін'єкції.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на спадковий сфероцитоз
МКХ-10: D 58.0

Визначення захворювання

Спадковий сфероцитоз (ССц) або спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія - хвороба, зумовлена генетично детермінованим дефектом білків мембрани еритроцита (спектрину, анкірину, білка смуги 3 або протеїну 4.2), який успадковується за аутосомно-домінантним типом. Дефект цих білків викликає зміни властивостей оболонки та розлади клітинного метаболізму в еритроциті. Порушення катіонного транспорту через мембрану

                   +     +     +
еритроцита  іонів К ,  Na ,  Ca  і,  як наслідок,  нагромадження в

ньому води призводить до різкої зміни його форми з дисковидної на кулясту (мікросфероцитоз) та підвищеної ламкості (пониженої резистентності). Такі еритроцити посилено руйнуються в селезінці і захоплюються макрофагами, що викликає функціональну гіперплазію селезінки (спленомегалію), жовтяницю з гіпербілірубінемією, анемію та утворення пігментних каменів жовчного міхура.

Клініка

Хвороба вперше проявляється у дитячому або, найчастіше, підлітковому віці різного ступеня анемією, жовтяницею, збільшенням селезінки та схильністю до утворення каменів жовчного міхура. Ступінь вираження клінічних проявів ССц носить індивідуальний характер і варіює залежно від характеру дефекту білків мембрани і, отже, тяжкості перебігу хвороби. Залежно від тяжкості перебігу гемолізу виділено чотири форми ССц, які представлено у таблиці.

              Клінічні форми спадкового сфероцитозу
                  залежно від тяжкості перебігу

---------------------------------------------------------------------------------
|                 |                           Форма                             |
|                 |-------------------------------------------------------------|
|                 | Прихована|      Легка     |Типова (середньої|     Тяжка     |
|                 |(латентна)|                |    тяжкості)    |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Час діагностики  |Випадкова |  У середньому  | У юнацькому віці|У дитячому віці|
|хвороби          | знахідка |  віці, під час |                 |               |
|                 |          |   вагітності   |                 |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Жовтяниця        |    -     |       -/+      | +/- інтермітуюча|   + постійно  |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Спленомегалія    |   -/+    |       +/-      |        +        |       ++      |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Анемія (Hb)      | - Hb N   |      - Hb N    |    +- переміжна |   + постійна  |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Осмотична        |    |     |        |       |        |        |       ||      |
|резистентність   |    v     |        v       |        v        |       vv      |
|еритроцитів      |          |                |                 |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Білірубін        |    N     |     N або   ^  |    ^ помірно    |       ^^      |
|                 |          |    незначно |  |    |            |       ||      |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Гемолітичні кризи|    -     |під час інфекцій|      + рідко    |   ++ часто    |
|                 |          |  (parvovirus - |                 |               |
|                 |          |    бета 19)    |                 |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Необхідність     |    -     |     - рідко    |  + часом під час| ++ залежність |
|гемотрансфузій   |          |                |   гемолітичних  |від трансфузій |
|                 |          |                |      кризів     |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Пігментні камені |   -/+    |       +/-      |        +/-      | + рання поява |
|жовчного міхура  |          |                |                 |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Хронічні виразки |    -     |        -       |        -        |     +|-       |
|гомілки          |          |                |                 |               |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Перебіг          | симтоми  |  субклінічний  |    переміжний,  | загрозливий,  |
|                 | гемолізу |     гемоліз    |    середньої    |затримка росту,|
|                 | відсутні |                |     важкості    |   скелету і   |
|                 |          |                |                 |  статевого    |
|                 |          |                |                 |   розвитку    |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Периспленіт      |    -     |        -       |        -/+      |     +/-       |
|-----------------+----------+----------------+-----------------+---------------|
|Інфаркт селезінки|    -     |        -       |        -/+      |     +/-       |
---------------------------------------------------------------------------------

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма

* Аналіз периферичної крові: концентрація гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, відсоток ретикулоцитів, гематокрит, середній об'єм еритроцита, середній вміст Hb в еритроциті, середня концентрація Hb в еритроциті, ширина розподілу діаметра еритроцитів, морфологічна характеристика еритроцитів (наявність і відсоток мікросфероцитів, пойкілоцитів, тілець Howell-Jolly, а у хворих, які перенесли спленектомію, - наявність акантоцитів).

* Визначення осмотичної стійкості (ламкості) еритроцитів свіжої крові у розчинах з різною концентрацією NaCl, інші показники гемограми (кількість тромбоцитів, ШОЕ).

* Цитологічне дослідження кісткового мозку (не є необхідним для діагностики ССц, за винятком його ускладнень - апластичної кризи на фоні інфекції парвовірусом-бета 19 та мегалобластної кризи внаслідок дефіциту фолієвої кислоти).

* Визначення концентрації білірубіну та активності АЛТ, АСТ, КФ.

* Визначення рівня заліза сироватки і загальної залізо-зв'язувальної здатності сироватки.

* Імунологічне дослідження - прямий антиглобуліновий тест.

* Інструментальне обстеження хворих повинно включати визначення стану жовчного міхура і жовчовивідних шляхів.

У сумнівних випадках рекомендується проведення додаткових тестів на резистентність (ламкість) еритроцитів (осмотична стійкість еритроцитів після інкубації 24 год з визначенням рівня вільного Hb та побудовою кривої осмотичної стійкості; автогемоліз еритроцитів через 24 год; автогемоліз еритроцитів через 24 год після додавання глюкози; гліцероловий гемоліз; кислотний гліцероловий гемоліз; кріогемоліз еритроцитів), аналіз змін білків мембрани еритроцитів методом електрофорезу в ПААГ, молекулярно-генетичні дослідження для виявлення мутації генів білків мембрани еритроцитів.

Критерії діагностики ССц. Діагноз ССц у типових випадках грунтується на наявності характерної тріади клінічних симптомів (анемія, жовтяниця, спленомегалія), змінах у гемограмі - анемії нормохромного типу, ретикулоцитозі, дещо підвищеній середній концентрації гемоглобіну в еритроцитах (MCHC), зменшенні середнього діаметра еритроцитів (RDW); наявності морфологічних змін еритроцитів (мікросфероцитоз, пойкілоцитоз, тільця Howell-Jolly), зниженні осмотичної стійкості еритроцитів, негативному прямому антиглобуліновому тесті. Концентрація білірубіну крові підвищена. Треба мати на увазі, що ступінь вираження цих ознак ССц може бути різним у окремих хворих і варіювати у перебігу хвороби залежно від її тяжкості (таблиця).

Диференціальна діагностика ССц проводиться з анеміями різного ґенезу (залізодефіцитною, при хронічних хворобах, порушення синтезу порфіринів), таласеміями, гемоглобінопатіями, гемолітичними анеміями (спадковим овалоцитозом, ензимопатіями, імунними гемолітичними анеміями), хворобами печінки і жовчовивідних шляхів (синдром Жільбера, механічна жовтяниця, тощо).

Лікувальна програма

Основним методом лікування ССц залишається спленектомія, яка призводить до припинення або значного ослаблення гемолізу. Оптимізація показань до спленектомії повинна ґрунтуватись на клінічній класифікації форм ССц, ступені анемізації і необхідності у гемотрансфузіях, наявності ускладнень з боку жовчних шляхів та віку хворого.

Хворі з латентною та легкою формою без ускладнень не потребують хірургічного лікування, а тільки спостереження гематолога. У пацієнтів з помірним гемолізом (середньої тяжкості) показана спленектомія, термін якої може бути встановлений індивідуально з урахуванням ускладнень, а у жінок і можливої вагітності. Абсолютним показанням до спленектомії є тяжка форма ССц.

Важливим фактором при встановленні показань до спленектомії при ССц, є вік хворого. Особливо небезпечним щодо ризику інфекційних ускладнень внаслідок незрілості імунної і фільтраційної функції селезінки вважається вік до 6 років. Тому навіть при дуже тяжкому гемолізі з анемією <50-60 г/л і трансфузійною залежністю не рекомендують спленектомію до віку 6 років, а до 3 років вона абсолютно протипоказана. У цьому віці, за необхідності, анемію треба коригувати гемотрансфузіями. У дітей при типовій і, особливо, легкій формі ССц спленектомію краще відкласти до юнацького віку. Для профілактики постспленектомічної інфекції всім пацієнтам перед спленектомією (за 10-14 днів) необхідно провести імунізацію полівалентною вакциною проти капсульних бактерій.

Наявність калькульозу жовчного міхура є показанням для одночасного проведення спленектомії та холецистектомії, проте у хворих в яких відсутні гострі запальні зміни в стінці жовчного міхура, прохідною міхуровою протокою із нечисельними пігментними каменями доцільним є виконання органозберігальної операції холецистолітотомії.

Операційні втручання у хворих на ССц відкритим чи лапароскопічним способом повинні проводитися в спеціалізованих гематологічних установах.

Симптоматичне лікування полягає у застосуванні трансфузій концентрату еритроцитів при значній анемізації хворого (Hb <80 г/л) та, особливо, при апластичних кризах. Частота гемотрансфузій визначається тяжкістю перебігу ССц (табл.) індивідуально залежно від рівня Hb. Хворим на ССц для підтримання гемопоезу необхідно призначати фолієву кислоту у денній дозі 0,002-0,005 протягом місяця 3-4 рази на рік. Препарати кортикостероїдів при ССц неефективні і тому протипоказані.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії та жовтяниці;

- ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів), рівня білірубіну;

- відсутність гемолітичних криз та інфекційних ускладнень;

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у гематолога до 5 років з моніторингом аспленічного стану та корекцією його ускладнень. Ревакцинація проти капсульних бактерій проводиться через 5 років.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на фолієво-дефіцитну анемію
МКХ-10: D52

Визначення захворювання

Фолієво-дефіцитна анемія (ФДА)Ц хвороба, зумовлена розвитком дефіциту в організмі фолієвої кислоти. Причини виникнення ФДА:

- недостатність поступлення фолієвої кислоти з їжею;

- порушення всмоктування фолієвої кислоти у тонкому кишківнику;

- кишкові інфекції, резекція тонкого кишківника;

- цироз печінки;

- алкоголізм;

- прийом деяких медикаментів (антагоністи пуринів, сульфаніламіди, барбітурати, протиепілептичні препарати).

Клініка:

- анемічний синдром - аналогічно як при дефіциті вітаміну В₁₂ ;

- ураження органів травного тракту виражено у меншій мірі;

- неврологічного синдрому немає.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації.

Діагностична програма:

- аналіз периферичної крові та зміни у кістковому мозку - аналогічно як при дефіциті вітаміну В₁₂ ;

- стернальну пункцію необхідно провести перед призначенням фолієвої кислоти.

Додаткові обстеження:

- рівень білірубіну - виявляється непряма білірубінемія;

- рівень лактатдегідрогенази - високий;

- вміст фолієвої кислоти - знижений;

- на 7-10 день від початку лікування фолієвою кислотою визначають число ретикулоцитів - "ретикулоцитарна криза" (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії).

Диференціальну діагностику слід проводити з В₁₂ -дефіцитною анемією та з іншими хворобами, при яких може спостерігатися мегалобластний тип кровотворення (еритролейкемія, мієлодиспластичний синдром).

Лікувальна програма:

- усунути причину, що зумовила дефіцит фолієвої кислоти (якщо це можливо);

- фолієва кислота у дозі 5 мг тричі на день per os протягом 4-5 тижнів (якщо причина дефіциту фолієвої кислоти не є постійною);

- якщо причина дефіциту фолієвої кислоти є постійною, вказані курси лікування слід повторювати кожні 3-4 місяці.

У випадку неефективності вказаної терапії хворі з мегалобластним типом еритропоезу повинні бути спрямовані в інститут гематологічного профілю для уточнення діагнозу.

Критерії результату лікування:

- відсутність анемії;

- тривалість періоду непрацездатності;

- оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

( Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на хронічну лімфоїдну лейкемію C91.1 виключено на підставі Наказу Міністерства охорони здоров'я N 808 від 04.11.2014 )

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на хронічну
мієломоноцитарну лейкемію
МКХ-10: C92.7

Визначення захворювання

Хронічна мієломоноцитарна лейкемія (ХММЛ) відповідно до ФАБ-класифікації ідентифікується як один з підтипів мієлодиспластичного синдрому. За більш новою класифікацією ВООЗ-ХММЛ віднесено до класу МДС/ХМПЗ, оскільки хвороба характеризується ознаками підвищеної проліферативної здатності гранулоцитарного та моноцитарного паростків кровотворення з одного боку та диспластичними змінами у одному або трьох паростках гемопоезу з іншого. Частіше хворіють літні особи (середній вік - 65 років). Захворювання перебігає або гостро зі швидким збільшенням вмісту моноцитів та трансформацією у гостру лейкемію, або набуває тривалого доброякісного перебігу. У небагатьох пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13) із утворенням гену TEL-PDGBR. У третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-. У 40% хворих мають місце мутації у системі генів Ras.

Клініка

Клінічна картина ХММЛ нестабільна. Частина хворих тривалий час не має скарг і діагноз ставиться тільки на підставі лабораторних показників. У цих випадках захворювання протікає сприятливо і з часом проявляється анемічним синдромом. Тривалий час спостерігається помірний лейкоцитоз у крові (<-13,0х10⁹ /л), вміст бластів у крові менше 5%, у кістковому мозку менше 10%, диспластичні зміни у клітинах мінімальні. У бластах ніколи не знаходять паличок Ауера. Цей варіант захворювання відноситься до першого типу (ХММЛ-1) та вважається сприятливим.

При другому варіанті (ХММЛ-2) рано з'являються В-симптоми (слабість, нічна пітливість, схуднення, підвищення температури тіла). Захворювання при цьому варіанті перебігу швидко прогресує. Збільшуються розміри селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, часто спостерігаються специфічні прояви на шкірі, слизових та серозних оболонках із накопиченням рідини у перикарді, плеврі, черевній порожнині, суглобах. Вміст бластних клітин у периферичній крові та кістковому мозку становить від 10 до 19%. Варіантним ХММЛ (ХММЛ-1 та ХММЛ-2 з еозинофілією) є захворювання, що протікає з вмістом >-1,5х10⁹ /л еозинофілів у крові.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах лікувальних закладів II-III рівнів акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- аналіз крові з визначенням абсолютної кількості моноцитів (при ХММЛ моноцитоз >1,0х10⁹ /л протягом не менше 3х місяців), оцінкою ознак дисплазії з боку клітин крові;

- цитологічний аналіз кісткового мозку (пункційна біопсія): спостерігається дисплазія 3-х паростків кровотворення, що поєднується з підвищеним вмістом моноцитів та їх попередників і бластів; підвищена клітинність кісткового мозку, вміст бластів та промієлоцитів у мієлограмі <20%, відсутність паличок Ауера у бластах, гіпогрануляція та пельгерівська форма ядра;

- цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку. На користь ХММЛ свідчить відсутність Ph-хромосоми (t(9; 22), а також у частини пацієнтів виявляється типова транслокація t(5; 12) (q33; р13); у третини пацієнтів спостерігаються різні хромосомні порушення: -7, +8, -5, комплексні порушення, +21, 12р-, 20q-;

- цитохімічне дослідження клітин кісткового мозку: визначення активності лужної фосфатази нейтрофілів (знижена), визначення мієлопероксидази, неспецифічної естерази, ліпідів у бластах;

- молекулярно-генетичне дослідження: визначення гібридного bcr-abl гену.

Критерії результату діагностики:

- тривалість 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування

Група сприятливого прогнозу підлягає спостереженню. Показами для призначення лікування є погіршення загального стану хворого, показників периферичної крові та кісткового мозку. Група проміжного та високого ризику потребує проведення терапії.

Лікування хворих на ХММЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, гематологічна клініка інституту.

Показання до стаціонарного лікування

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування.

2. Проведення трансфузій еритроцитів при анемії, концентрату тромбоцитів при тромбоцитопенії.

Препарати, які застосовуються для лікування ХММЛ:

1. Гідроксикарбамід 1 г/добу протягом тривалого часу під контролем показників крові та кісткового мозку.

2. Меркаптопурин 50-100 мг/добу.

3. Тіогуанін 40-120 мг/добу.

4. Глюкокортикоїдні гормони 20-30-60 мг/добу.

5. Цитарабін 20 мг/кв.м підшкірно курсами по 14 днів.

6. Етопозид по 50 мг тричі на тиждень, тривало.

7. Децитабінпо 20 мг/кв.м на добу внутрішньовенно 5 днів. За іншою схемою 15 мг/кв.м шляхом безперервної 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 8 годин протягом 3 днів. Цикл повторюють кожні 6 тижнів мінімум 6-8 циклів.

8. Алогенна ТСК.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХММЛ повинен перебувати під наглядом гематолога впродовж всього життя. Моніторинг гематологічної відповіді на лікування дозволяє визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання, а також впливає на виживаність та якість життя пацієнта.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги хворим
на хронічну автоімунну
тромбоцитопенічну пурпуру
МКХ-10: D 69.3

Визначення захворювання

Автоімунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) характеризується як гострий або хронічний геморагічний діатез з ізольованим дефіцитом тромбоцитів та мікроциркуляторним типом кровоточивості. Захворювання зумовлене посиленим і прискореним руйнування тромбоцитів внаслідок дії автоантитіл, спрямованих проти власних тромбоцитів. Хронічні форми автоімунної тромбоцитопенії (тривалістю понад 6 місяців), причину автоагресії при яких вияснити не вдається, прийнято називати ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП).

Клініка

Основними клінічними симптомами тромбоцитопенії є кровотечі зі слизових оболонок, петехіальні висипання на шкірі та невеликі синці, що виникають переважно без конкретних причин - мікроциркуляторний тип кровоточивості, позитивний симптом джгута. Характерні для ІТП профузні кровотечі з носа, кровотечі з ясен, а у жінок - тривалі та рясні менструації. При тяжких формах можуть виникати ниркові кровотечі, крововиливи в склеру або сітківку ока,

крововиливи  || е  без  (apoplexia  ovarii), що  клінічно симулює
позаматкову вагітність. Найбільш || е безпечнішим  ускладненням  є

крововилив у мозок та субарахноїдальний простір. Можуть спостерігатися кровотечі після екстракції зуба. Важкі оперативні втручання та пологи супроводжуються дещо підвищеною кровоточивістю, але, як правило, не приводять до значних кровотеч. Перебіг ІТП Ц хронічно - рецидивуючий.

Організація надання медичної допомоги

Медична допомога хворим може надаватись в амбулаторних та в стаціонарних умовах спеціалізованих лікувальних закладів III рівня акредитації, а також у високоспеціалізованих лікувальних установах.

Діагностична програма:

- аналіз периферичної крові: знижена кількість тромбоцитів (<100 Г/л, кровоточивість розвивається, звичайно, при кількості тромбоцитів <30 Г/л). У мазку крові виявляються морфологічні зміни тромбоцитів - переважають тромбоцити великих розмірів, малозернисті. Інші показники периферичної крові залежать від наявності кровотеч: після рясної кровотечі виникає гостра постгеморагічна анемія, при частих повторних кровотечах - хронічна постгеморагічна анемія з характерними змінами гемограми;

- час кровотечі - подовжений (більше 10 хв при нормі 3-5 хв);

- ретракція згустку крові - порушена;

- час зсідання крові - в нормі;

- пункційна біопсія кісткового мозку - гіперплазія мегакаріоцитарного апарату, рідше - нормальний вміст мегакаріоцитів. Характерне збільшення молодих форм мегакаріоцитів з перевагою мегакаріобластів та промегакаріоцитів, візуальний феномен - відсутність навкруги них відшнурування тромбоцитів. Після кровотечі може бути подразнення червоного паростка кісткового мозку;

- визначення антитромбоцитарних антитіл - у 50-70% ІТП виявляються антитромбоцитарні антитіла, зв'язані, переважно, на глікопротеїнових комплексах мембран тромбоцитів. У 20% випадків виявляються вільні антитромбоцитарні антитіла у сироватці крові.

Диференціальна діагностика

Для диференціальної діагностики ІТП та симптоматичних тромбоцитопеній важливе значення має детально зібраний анамнез: перші прояви захворювання, його перебіг, наявність інших хвороб, прийом медикаментів, можливі інтоксикації. Для діагностики симптоматичних тромбоцитопеній, зумовлених органічним ураженням мегакаріоцитарного апарату (апластична анемія, гемобластоз) вирішальне значення має стернальна пункція. ІТП слід диференціювати з іншими формами імунних тромбоцитопеній, зокрема, симптоматичними автоімунними (системний вовчак, інші колагенози).

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 10 днів;

- частка виконаних діагностичних процедур;

- наявність морфологічної верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Форми захворювання, які не супроводжуються геморагіями та з кількістю тромбоцитів вище критичної кількості підлягають спостереженню у гематолога.

Лікування хворих на ІТП повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах - обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення, клініки наукових установ.

Показання до стаціонарного лікування

1. Наявність вираженого геморагічного синдрому, що вимагає призначення високих та середніх доз стероїдних гормонів або інших методів лікування.

2. Наявність гострої постгеморагічної анемії.

3. Проведення спленектомії.

4. Необхідність інших операційних втручань (апоплексія яєчника та інше).

Показанням для призначення лікування є підвищена кровоточивість. Лікування починають із призначення стероїдних гормонів. Початкова доза преднізолону звичайно дорівнює 1 мг/кг маси/добу (при відсутності ефекту дозу збільшують до 2-3 мг/кг маси/добу). У таких дозах преднізолон призначають не довше 2-3 тижнів, після чого дозу препарату поступово знижують до підтримуючої дози (10-15 мг/добу), або до повної відміни. Стероїдні гормони можна призначати короткими курсами, зокрема дексаметазон 40 мг/добу протягом 4 днів, повторюючи курси кожні 28 днів, всього 6 циклів. При рефрактерних формах ІТП використовують метилпреднізолон у високих дозах парентерально (30 мг/кг/день - 3 дні, 20 мг/кг/день - 4 дні, пізніше 5, 2 і 1 мг/кг/день по 1 тижню).

При лікуванні стероїдними гормонами необхідно призначати препарати калію, а при пероральному застосуванні преднізолону - антацидні препарати.

У хворих, що потребують тривалішого лікування, можна застосовувати ослаблений андроген - даназол. Стандартна доза препарату складає 10-15 мг/кг/добу протягом 2-4 місяців.

У випадку неефективності консервативного лікування через 3-6 місяців від початку захворювання рекомендується спленектомія. При особливо тяжких формах захворювання, перебіг яких супроводжується вираженим геморагічним синдромом, оперативне лікування слід провести скоріше. У 70% хворих ІТП після спленектомії наступає практичне одужання. Оперативне втручання та післяопераційний період проводять під захистом стероїдних гормонів (профілактика недостатності наднирників). При стабільній гемодинаміці, починаючи з 3-го дня після операції, дозу преднізолону поступово зменшують до повної відміни.

Віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром (overwhelming post splenectomy infection). Цей синдром характеризується тяжкими інфекціями з масивною бактеріємією. З метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих. Пацієнти отримують полівалентну пневмококову вакцину, Haemophilus influenzae b (Hib) і менінгокову С вакцину.

У хворих, рефрактерних до кортикостероїдних гормонів, у яких є протипоказання для спленектомії, а також при неефективності спленектомії застосовують:

1. Імуносупресивну терапію: вінкристин у дозі 0,02 мг/кг (1 - 2 мг) довенно 1 раз на тиждень протягом 1 - 2 місяців; азатіоприн 1 - 4 мг/кг маси/день протягом 2 місяців або циклофосфамід 1 - 2 мг/кг/день. Вказані препарати призначають у комбінації з малими дозами стероїдних гормонів. З метою імуносупресії застосовують циклоспорин в дозі 5 мг/кг маси/день протягом декількох місяців, а також моноклональні антитіла - анти CD20 (ритуксимаб), анти CD52 (алемтузумаб) та інші.

2. Агоністи рецепторів тромбопоетину (ТПО): ельтромбопаг у дозі 25 - 75 мг на добу внутрішньо. Тривалість лікування до 1,5 року з корекцією дози залежно від ефективності лікування.

В ургентних випадках призначають полівалентні імуноглобуліни для довенного застосування. Імуноглобулін вводять довенно крапельно в дозі 0,4 г/кг маси/день протягом 5 днів або в дозі 1 г/кг маси/добу протягом 2 днів. У 70% хворих ІТП спостерігається швидке зростання кількості тромбоцитів, але через 2-3 тижні кількість тромбоцитів повертається до попередніх величин. Враховуючи високу вартість препарату та короткотривалість ефекту, введення імуноглобулінів проводиться тільки в невідкладних випадках: при загрожуючих життю кровотечах, крововилив у мозок, пологи, оперативні втручання у хворих з вираженим геморагічним синдромом.

При неефективності вказаних методів лікування з метою швидкої зупинки кровотечі в ургентних випадках вводять рекомбінантний активований фактор VII (VII a) в дозі 60-90 мг/кг довенно кожні 2 год до зупинки кровотечі. При імунних формах тромбоцитопенії (ІТП) трансфузії концентрату тромбоцитів не показані у зв'язку з тим, що можуть утворюватись антитіла до алогенних тромбоцитів. У хворих зі значною анемією при необхідності гемотрансфузій вводять відмиті еритроцити. Хворим з постгеморагічною анемією призначають препарати заліза.

Як допоміжну терапію при геморагіях призначають Е-АКК, інгібітори протеаз, етамзилат.

Критерії результату лікування:

- частка виконаних лікувальних заходів;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під спостереженням гематолога. Підтримуюча терапія стероїдними гормонами або імунодепресантами хворим проводиться амбулаторно під контролем гематолога. Контрольні огляди здійснюють в залежності від наявності геморагічного синдрому.

( Клінічний протокол із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства охорони здоров'я N 72 від 30.01.2013 )

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей

Затверджено
Наказ Міністерства
охорони здоров'я України
30.07.2010 N 647

Клінічний протокол
надання медичної допомоги
хворим на хронічну мієлоїдну лейкемію
МКХ-10: С 92.1

Визначення захворювання

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ; chronic myeloid leukemia) - клональне захворювання з характерною проліферацією гранулоцитарного паростка кровотворної системи, яке в 95% випадків характеризується наявністю специфічного цитогенетичного маркера - Філадельфійської хромосоми (Ph+). Така аномалія формується в результаті реципрокної транслокації між 9 та 22 хромосомами в одній з ділянок гену bcr-abl. Перебіг ХМЛ - трифазний. Найбільш довготривала і доброякісна при адекватному лікуванні хронічна фаза. З часом захворювання переходить в фазу акселерації, котра може трансформуватися в фазу бластної кризи або повертатися у хронічну, т.з. вторинну хронічну фазу. Вихід з хронічної фази ХМЛ свідчить про якісно новий етап в захворюванні, який важко контролюється сучасними підходами до терапії. Біля 50% випадків переходять безпосередньо з хронічної фази до бластної кризи.

Клініка

У 30% пацієнтів скарги відсутні взагалі, в інших присутня загальна слабість, підвищена втомлюваність, сонливість, втрата ваги тіла, відчуття наповнення живота. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, збільшення розмірів печінки, у 75% випадків - спленомегалія. Можливий розвиток кровоточивості, інфаркту селезінки, пріапізму. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко.

Організація надання медичної допомоги

Діагностична програма

- Аналіз крові: виявляється виразний лейкоцитоз (>25 Г/л, часто 100-300 Г/л і більше), число тромбоцитів в нормі або підвищене. На пізніх стадіях виявляється різного ступеня анемія. У гемограмі - превалюють незрілі гранулоцити (промієлоцити, мієлоцити), базофіли, еозинофіли, інколи бластні клітини.

- Стернальний пунктат: гіперклітинний за рахунок гіперплазії мієлоїдного паростку (при хронічній фазі бластів <10%, при фазі акселерації >10%, при бластній кризі >20%.

- Цитохімічне дослідження: необхідне для проведення диференціальної діагностики бластних клітин на етапі бластної кризи, яка в 75% є мієлоїдного типу і в 25% - лімфоїдного, а також для визначення показника активності лужної фосфатази нейтрофілів (різко знижений).

- Трепанат кісткового мозку: проведення цього дослідження є необхідним для визначення наявності фіброзу кісткового мозку.

- Цитогенетичне дослідження крові та кісткового мозку: проводиться для виявлення транслокації t(9; 22) або додаткових порушень в каріотипі (10%). У >80% пацієнтів наявна Ph-позитивна хромосома. Біля 8% пацієнтів з типовими клінічними ознаками не мають Філадельфійської хромосоми, тобто вони є Ph-негативними, половина з яких мають гібридний bcr-abl - ген. У фазі акселерації, як правило в 50-80% випадків, з'являються нові цитогенетичні аномалії. Мієлоїдна бластна криза асоціюється з додатковою копією Філадельфійської хромосоми +8 та і(17q), а лімфоїдна бластна криза з аномалією хромосоми 7.

- FISH-аналіз проводиться у випадку неможливості виконання рутинної цитогенетики та виявлення інших порушень в каріотипі.

- Молекулярно-генетичне дослідження: проводиться методом якісної (Q-PCR) та кількісної полімеразної реакції (RQ-PCR) для визначення наявності транскриптів bcr-abl та їх рівня.

- Мутаційний аналіз: проводиться при відсутності відповіді на лікування.

Критерії результату діагностики:

- тривалість - 7-10 днів;

- повнота виконаних діагностичних процедур;

- можливість проведення, окрім морфологічної та цитохімічної діагностики, цитогенетичної та молекулярно-генетичної для остаточної верифікації діагнозу;

- можливість здійснення мутаційного аналізу.

Лікувальна програма

На перших етапах захворювання ХМЛ часто протікає безсимптомно і ознаки хвороби виявляються при випадковому обстеженні з інших причин. У більшої частини пацієнтів, захворювання виявляється на пізніх етапах розвитку, коли збільшуються розміри селезінки, печінки, різко підвищується кількість лейкоцитів та тромбоцитів. Показами для призначення лікування є виявлення хвороби на будь-якому етапі.

Показання до стаціонарного лікування:

- тяжкий загальний стан хворого, що вимагає проведення курсу лікування;

- проведення трансфузій одногрупного, однорезусного концентрату еритроцитів при анемії, тромбоконцентрату при тромбоцитопенії;

- перші дні лікування препаратами інтерферону альфа (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога);

- розвиток гематологічних та негематологічних ускладнень при лікуванні інгібіторами тирозинкінази.

Лікування хронічної фази ХМЛ

Препаратами першої лінії у лікуванні вперше діагностованої ХМЛ є іматиніб у дозі 400 мг на добу per os. Іматиніб призначається постійно до того часу, поки хворий є чутливим до препарату (розвиток рефрактерності, субоптимальна відповідь). Іматиніб є представником таргетної терапії і 96% хворих на ХМЛ отримують повну гематологічну відповідь (ПГВ), 87% - велику цитогенетичну відповідь (ВЦВ), 76% - повну цитогенетичну відповідь (ПЦВ), 50% - велику молекулярну відповідь (ВМВ) у випадку призначення препарату в першій лінії терапії.

Більшість пацієнтів отримують ВЦВ в перші 6 місяців лікування і у них низький ступінь ризику розвитку прогресії захворювання.

При лікуванні іматинібом можуть розвинутися мієлосупресія, набряки, висипка на шкірі, нудота, слабість, болі в м'язах, діарея, болі голови, болі в суглобах. При мієлосупресії можливе використання колонієстимулюючого гранулоцитарного фактору (G-CSF) для підтримки рівня нейтрофілів >1,0 Г/л або припинення терапії до відновлення показників, або зниження дози до 300 мг на добу (не менше!). При розвитку анемії III-IV ступеню можливе застосування еритропоетину або припинення терапії до відновлення показників. Подібна тактика проводиться при рівні тромбоцитів <50,0 Г/л. Редукція дози або припинення терапії при розвитку II ступеню гепатотоксичності, використання кортикостероїдів. Зниження дози до 300 мг на добу можливе при розвитку інших видів токсичності.

При розвитку нечутливості до іматинібу в дозі 400 мг на добу необхідно підвищити дозу до 600 або 800 мг на добу. При відсутності ефекту може розглядатися питання про призначення нілотинібу (добова доза 800 мг) або інших препаратів. ( Абзац четвертий розділу "Лікування хронічної фази ХМЛ" в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 433 від 26.06.2014 )

Призначення гідроксикарбаміду, анагреліду або проведення аферезної терапії як лікування першої лінії слід застосовувати хворим старечого віку та хворим, які мають протипокази до проведення терапії іматинібом.

Для хворих на ХМЛ молодших 50 років розглядається питання трансплантації стовбурових клітин (авто- та ало-).

* Нечутливість: трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) або призначення інтерферону-альфа з/без цитарабіном або новими препаратами.

* Втрата відповіді: підвищення дози іматинібу, або відміна іматинібу та проведення трансплантації, або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб).

* Субоптимальна відповідь: підвищення дози іматинібу або призначення препаратів з групи інгібіторів тирозинкінази 2-го покоління (нілотиніб, дазатиніб); проведення ТСГК у хворих на ХМЛ з високим ступенем ризику.

* Перестороги: визначається можлива резистентність до лікування іматинібом і/або прогресія у фазу акселерації (фазу бластної кризи), що потребує більш ретельного моніторингу та вибору тактики лікування.

Нілотиніб: інгібітор тирозинкінази 2-го покоління, який в 20 - 50 раз активніший за іматиніб при резистентних до іматинібу випадках ХМЛ. При застосуванні цього препарату в 74% випадків отримана ПГВ, в 40% ПЦВ. Малотоксичний. Нілотиніб призначається як лікарський засіб першої лінії в дозі 600 мг на добу і як лікарський засіб другої та подальших ліній в добовій дозі 800 мг. ( Абзац одинадцятий розділу "Лікування хронічної фази ХМЛ" в редакції Наказу Міністерства охорони здоров'я N 433 від 26.06.2014 )

* Гідроксикарбамід: використовується для контролю кількості лейкоцитів та тромбоцитів та зменшення розмірів селезінки при дозах від 1 до 5 г на день. Не впливає на рівень цитогенетичної відповіді. З ускладнень найчастіше відмічається висипка, стоматит та діарея.

* Інтерферон-альфа: у дозі 3 млн ОД тричі на тиждень дозволяє контролювати гематологічні параметри у 75% пацієнтів і викликає у 10-15% - ПЦВ, у 15-30% - ВЦВ. Як правило лікування інтерферонами асоціюється з довшим часом до розвитку прогресії та більшою виживаністю. Комбінація з цитарабіном приводить до збільшення ПЦВ у 25-35%, але не подовжує виживаність хворих. Ускладнення при застосуванні інтерферонів - нездужання, фебрильні реакції, анорексія, втрата ваги тіла, депресія - приводять до погіршення загального стану та якості життя у більшості пацієнтів. ПЕГ-інтерферон призначається один раз на тиждень і переважно має менше ускладнень. Можливе використання у II-III триместрах вагітності.

* Алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (АТСГК): здійснення трансплантації від сиблінга є перевагою для пацієнтів молодших за 50 років, які втратили ВЦВ. Смертність у 20% пацієнтів. Найкращі результати у хворих молодших за 30 років, яким проводилася трансплантація в хронічній фазі впродовж першого року захворювання. Після трансплантації моніторинг периферичної крові здійснюється за допомогою RQ-PCR кожні 3 місяці впродовж 2 років, потім через 6 місяців впродовж 3 років. При можливості проводиться аллогенна трансплантація для осіб віком від 25 до 40 років, однак смертність при цьому зростає до 40%.

Лікування фази акселерації та фази бластної кризи

* Пацієнтам з прогресією захворювання на іматинібі підвищують дозу до 600-800 мг на добу і 37% досягають ПГВ і 19% ПЦВ. Пацієнтів, які мають донора, направляють на трансплантацію. У пацієнтів у фазі бластної кризи на іматинібі вихід в ПГВ становить 25%, але з коротким періодом виживання. При необхідності призначається поліхіміотерапія залежно від типу бластної кризи (мієлоїдна або лімфоїдна).

* Пацієнтам по можливості призначають препарати 2-го покоління інгібіторів тирозинкіназ або направляють на трансплантацію.

* Рецидив після трансплантації може бути успішно лікованим іматинібом, дазатинібом.

Критерії ремісії

1. Гематологічна відповідь на лікування (іматиніб)

Повна (ПГВ):

* тромбоцити <450 Г/л;

* лейкоцити <10 Г/л;

* формула крові без незрілих гранулоцитів і кількість базофілів <5%;

* селезінка не пальпується.

__________________________________________________________________
     Моніторинг здійснюється 2 рази на тиждень до отримання ПГВ, а
пізніше - кожні 3 місяці.

     2. Цитогенетична відповідь (оцінка 20 метафаз)
 Повна (ПЦВ)                          Ph+ метафаз 0%,
 Часткова (ЧЦВ)                       Ph+ 1-35%,
 Велика (ВЦВ)                         ПЦВ+ЧЦВ,
 Мала                                 Ph+ 36-65%,
 Мінімальна                           Ph+ 66-95%.
__________________________________________________________________
     Моніторинг здійснюється  щонайменш   кожні   6   місяців   до
отримання ПЦВ, а пізніше - кожні 12 місяців.

     3. Молекулярна відповідь (проводиться у периферичній крові)
 Повна                                транскрипти не виявляються,
 Велика (ВМВ)                         <0,1% (=3 лог).
__________________________________________________________________

Моніторинг здійснюється кожні 3 місяці, мутаційний аналіз - у випадку втрати відповіді, субоптимальної відповіді або зростання рівня транскриптів bcr-abl.

Критерії результату лікування:

- повнота виконаних лікувальних заходів;

- регресія захворювання за міжнародними критеріями;

- наявність ускладнень;

- ступінь нормалізації лабораторних показників;

- оцінка пацієнтом якості життя;

- тривалість періоду непрацездатності;

- група інвалідності;

- тривалість безрецидивного періоду захворювання;

- загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Хворий на ХМЛ повинен перебувати під диспансерним наглядом гематолога упродовж всього життя. Моніторинг гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді на лікування інгібіторами тирозин-кінази впливає на тривалість та глибину ремісії, виживання та якість життя пацієнта. Поряд з тим, дозволяє своєчасно визначити необхідність зміни в лікувальній тактиці та запобігти розвитку прогресії захворювання.

Директор Департаменту розвитку медичної допомоги М.Хобзей