Наказ : Про внесення змін до наказу МОЗ України від 16.02.2009 N 95

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАКАЗ
07.09.2010 N 757

Про внесення змін до наказу
МОЗ України від 16.02.2009 N 95

Відповідно до статті 4 Закону України "Про лікарські засоби" ( 123/96-ВР ) та на виконання постанови Кабінету Міністрів України від 28.10.2004 N 1419 "Про заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів", пункту 16 Плану заходів щодо удосконалення державного контролю за обігом лікарських засобів і виробів медичного призначення, затвердженого розпорядженням Кабінету Міністрів України від 10.09.2008 N 1247-р, наказую:

1. Внести зміни до наказу МОЗ України від 16.02.2009 N 95 "Про затвердження документів з питань забезпечення якості лікарських засобів", а саме: в Настанові "Лікарські засоби. Належна виробнича практика. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2008" додатки 3, 6, 13 викласти в новій редакції, що додаються.

2. Контроль за виконанням цього наказу покласти на Заступника Міністра Гудзенко О.П.

В.о. Міністра С.А.Риженко

Додаток 3
(обов'язковий)

Виробництво
радіофармацевтичних препаратів

Принцип

Виробництво радіофармацевтичних препаратів має здійснюватись у відповідності з принципами, що наведені у частинах 1 та 2 цієї Настанови. Цей додаток присвячений деяким особливостям, що є специфічними для радіофармацевтичних препаратів.

Примітка I. Виробництво радіофармацевтичних препаратів в умовах аптек за допомогою генераторів та спеціальних комплектів здійснюється за наявності відповідної ліцензії та має відповідати вимогам законодавства України.

Примітка II. Згідно правил і норм протирадіаційного захисту має бути гарантовано, що будь-яка експозиція, що здійснюється у медичних цілях, відноситься до відповідальності медичних працівників. Під час застосування діагностичних та терапевтичних методів ядерної медицини необхідно забезпечити наявність фахівця з медичної фізики.

Примітка III. Цей додаток також має застосовуватись до радіофармацевтичних препаратів, що використовуються у клінічних випробуваннях.

Примітка IV. Транспортування радіофармацевтичних препаратів регулюється Міжнародним агентством з атомної енергії (МАГАТЕ) та вимогами протирадіаційного захисту.

Примітка V. Визнано, що існують прийнятні методи, відмінні від викладених у цьому додатку, які можуть бути використані для досягнення принципів забезпечення якості. Інші методи мають бути валідовані та гарантувати рівень забезпечення якості щонайменше еквівалентний встановленому цим додатком.

Вступ

1. Виробництво радіофармацевтичних препаратів і поводження з ними є потенційно небезпечними. Рівень ризику залежить, зокрема, від типів іонізуючого випромінювання, енергії випромінювання і періодів напіврозпаду радіоактивних ізотопів. Особливу увагу необхідно приділяти запобіганню перехресній контамінації, утриманню радіонуклідних контамінантів та знешкодженню відходів.

2. З огляду на короткий період напіврозпаду деякі радіофармацевтичні препарати дозволяють до випуску для продажу до завершення випробувань з контролю якості. У такому випадку, дуже важливими є точний та детальний опис всієї процедури випуску для продажу, що охоплює розподіл відповідальності задіяного у процесі персоналу та безперервне оцінювання ефективності системи забезпечення якості.

3. Дія цієї настанови поширюється на процедури виробництва та контролю якості при промисловому виробництві лікарських засобів нижченаведених типів продуктів:

- Радіофармацевтичні препарати

- Радіофармацевтичні препарати, що випромінюють позитрони (РЕТ)

- Радіоактивні прекурсори для виробництва радіофармацевтичних препаратів

- Генератори радіонуклідів

--------------------------------------------------------------------------
|     Тип     |Без дотримання|    З дотриманням вимог частин 2 та 1      |
| виробництва |  вимог GMP(*)|      Настанови (на ведені в порядку       |
|             |              |     зростання очікувань щодо ступеню      |
|             |              |    відповідності), включаючи додатки      |
|-------------+--------------+-------------------------------------------|
|Радіофармаце | Виробництво у|Хімічний| Етапи  |   Обробка, |  Асептичне |
|   втичні    |   реакторах/ | синтез |очищення|приготування|виробництво,|
| препарати   |  циклотронах |        |        |     та     |    або     |
|Радіофармаце |              |        |        |відважування| продукція, |
|   втичні    |              |        |        |            |     що     |
| препарати,  |              |        |        |            |  підлягає  |
|     що      |              |        |        |            |  кінцевій  |
|випромінюють |              |        |        |            |стерилізації|
| позитрони   |              |        |        |            |            |
|   (РЕТ)     |              |        |        |            |            |
|Радіоактивні |              |        |        |            |            |
| прекурсори  |              |        |        |            |            |
|-------------+--------------+-------------------------------------------|
| Генератори  | Виробництво у|                Обробка                    |
|радіонуклідів|   реакторах/ |                                           |
|             |  циклотронах |                                           |
--------------------------------------------------------------------------

_______________
     (*) Мішень та система передачі із  циклотрону  до  обладнання
синтезу може розглядатися як перший етап виробництва АФІ.

4. Виробники готових радіофармацевтичних препаратів мають описати та оцінити етапи виробництва АФІ та готових лікарських засобів відповідно тому, яку частину настанови з належної виробничої практики слід застосовувати (1 чи 2) для конкретних процесів/етапів виробництва.

5. Приготування радіофармацевтичних препаратів вимагає дотримання правил щодо протирадіаційного захисту.

6. Радіофармацевтичні препарати для парентерального застосування мають відповідати вимогам щодо стерильності парентеральних препаратів, та, у відповідних випадках, щодо умов асептичного виробництва згідно Додатку 1.

7. Специфікації та процедури контролю якості для найбільш поширених радіофармацевтичних препаратів наведені у Державній Фармакопеї України або у реєстраційному досьє.

Клінічні випробування

8. Радіофармацевтичні препарати, що призначені для використання у клінічних випробуваннях як досліджувані, повинні у доповнення до цих вимог вироблятися з дотриманням принципів, наведених у Додатку 13.

Забезпечення якості

9. Забезпечення якості відіграє дуже значну роль у виробництві радіофармацевтичних препаратів у зв'язку з їх особливими характеристиками, малими об'ємами виробництва, та в деяких обставинах потребою в застосуванні препаратів до закінчення всіх операцій з контролю якості.

10. Як і для всіх лікарських засобів, продукція має бути надійно захищена від контамінації та перехресної контамінації. Тим не менш, навколишнє середовище та оператори також мають бути захищені від впливу радіації. Це означає, що роль ефективної системи забезпечення якості стає вкрай важливою.

11. Дуже важливо, щоб дані, отримані як результат моніторингу приміщень та процесів підлягали ретельному документуванню та оцінювалися. Така оцінка має бути складовою частиною процесу випуску серії.

12. Принципи кваліфікації та валідації мають бути застосовані до процесу виробництва радіофармацевтичних препаратів, підхід, оснований на аналізі ризиків, має бути застосований для визначення об'єму робіт з кваліфікації/валідації, з приділенням особливої уваги щодо комбінування вимог Належної виробничої практики та захисту від радіації.

Персонал

13. Всі виробничі операції мають виконуватися персоналом, що має додаткові знання щодо захисту від радіації. Персонал, що задіяний у виробництві, контролі якості та випуску радіофармацевтичних препаратів повинен пройти відповідне навчання у питаннях специфічних аспектів системи управління якістю щодо радіофармацевтичних препаратів. Уповноважена особа має нести повну відповідальність за випуск серії.

14. Весь персонал (включаючи зайнятий очищенням та обслуговуванням), який працює в зонах, де виготовляється радіоактивна продукція, повинен пройти додаткове навчання, спеціальне для цих категорій операцій та продукції.

15. У випадках, коли виробничі зони об'єднані з дослідними організаціями, персонал цих організацій повинен пройти достатнє навчання у питаннях Належної виробничої практики, при цьому однією з функцій забезпечення якості у такому разі є огляд та затвердження дослідної діяльності для гарантування того, що така діяльність не несе будь-якої небезпеки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.

Приміщення та обладнання

Загальні положення

16. Радіоактивні продукти слід виробляти у контрольованих (виробниче середовище та радіація) зонах. Всі етапи виробничого процесу слід здійснювати в ізольованих зонах, призначених тільки для виробництва радіофармацевтичних препаратів.

17. Мають бути встановлені та вжиті заходи для запобігання перехресній контамінації від персоналу, матеріалів, радіонуклідів тощо. Закрите або утримуюче продукт від розповсюдження по робочій зоні обладнання має використовуватись у всіх можливих випадках. При використанні обладнання відкритого типу, чи при відкриванні обладнання мають використовуватись застережні заходи для мінімізації ризику контамінації. Оцінювання ризику має продемонструвати, що очікуваний рівень чистоти оточуючого середовища є відповідним продукту, що виробляється.

18. Доступ до виробничих зон має бути організований через кімнати переодягання, та має бути забороненим для персоналу, який не має дозволу щодо доступу.

19. Робочі місця та їх оточуюче середовище мають підлягати моніторингу щодо рівня радіації, кількості часток, та мікробіологічному моніторингу як встановлено в ході кваліфікації експлуатаційних властивостей (PQ).

20. Мають виконуватися програми профілактичного технічного обслуговування, калібрування та кваліфікації для гарантування того, що всі приміщення та обладнання, що використовується у виробництві радіофармацевтичних препаратів, є прийнятними та кваліфікованими. Такі операції повинні виконуватися компетентним персоналом, записи та протоколи таких дій мають зберігатися.

21. З метою запобігання поширення радіоактивної контамінації всередині виробничої зони мають бути вжиті запобіжні заходи. Мають бути в наявності відповідні засоби перевірки для детектування будь-якої радіоактивної контамінації, при цьому можуть використовуватися як прямі методи - детектори радіації, так і непрямі - відбір проб способом мазків на регулярній основі.

22. Обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб поверхні, що контактують з продуктом, не вступали в хімічні реакції, не виділяли хімічних речовин, не абсорбували хімічні речовини з продукту, що обробляється, не впливаючи, таким чином, на якість радіофармацевтичних препаратів.

23. Рециркуляція повітря, що забирається з зон, де проводиться робота з радіоактивними продуктами, не має застосовуватись за винятком обґрунтованих випадків. Витяжні системи мають бути спроектовані таким чином, щоб запобігти контамінації навколишнього середовища радіоактивними частками та газами, мають бути відповідні заходи вжиті для запобігання контамінації виробничих зон частками та мікроорганізмами.

24. Для запобігання поширенню радіоактивних часток може бути необхідним, щоб там, де знаходиться відкрита продукція, тиск повітря був нижчим, ніж в оточуючих зонах. При цьому усе ж необхідно захищати продукцію від контамінації з навколишнього середовища. Цього можна досягнути, наприклад, застосуванням бар'єрної технології або повітряних шлюзів, що працюють по принципу каскаду тиску.

Виробництво стерильних радіофармацевтичних препаратів

25. Стерильні радіофармацевтичні препарати можуть бути поділені на такі, які виробляються за асептичною технологією, та ті, що стерилізуються у первинному пакуванні. Виробнича дільниця має забезпечувати відповідний рівень чистоти, що є придатним для операцій, які здійснюються. Для виробництва стерильних продуктів робоча зона, у якій продукти або контейнери можуть бути піддані дії оточуючого середовища, має відповідати вимогам до чистоти, наведеним у Додатку 1.

26. Для виробництва радіофармацевтичних препаратів оцінювання ризиків може бути застосованим для визначення перепадів тиску повітря, напрямків потоків повітря та його якості.

27. У випадку використання закритих та автоматизованих систем (хімічний синтез, очищення, стерилізуюча фільтрація в лінію) достатнім є забезпечення оточуючого середовища принаймні класу С (зазвичай камера для роботи з високоактивними речовинами). Камери для роботи з високоактивними речовинами, коли вони закриті, мають забезпечувати високий рівень чистоти повітря, з фільтрацією повітря, що надходить. Асептичні операції мають виконуватися у зонах класу А.

28. Перед початком виробничого процесу монтаж простерилізованого обладнання та матеріалів, що використовуються у ході виробничого процесу (трубопроводи, простерилізовані фільтри, підключення стерильних закритих та запечатаних флаконів до запечатаних ліній подачі рідин) має здійснюватись в асептичних умовах.

Документація

29. Всі документи, що мають відношення до виробництва радіофармацевтичних препаратів, мають бути розроблені, погоджені, затверджені та розповсюджені у відповідності з письмовими процедурами.

30. Мають бути в наявності задокументовані специфікації щодо вихідної сировини, пакувальних матеріалів та матеріалів, що використовуються для маркування, критичних напівпродуктів та готових радіофармацевтичних препаратів. Специфікації також мають бути в наявності для будь-яких критичних матеріалів, що використовуються у процесі виробництва, таких, як допоміжні матеріали, що можуть використовуватися в ході процесу, ущільнювачі, стерильні фільтраційні комплекти, які можуть критично впливати на якість.

31. Критерії прийнятності мають бути встановлені для радіофармацевтичних препаратів, включаючи критерії випуску серії та специфікації на протязі строку зберігання (приклади: хімічна ідентичність ізотопу, концентрація радіоактивного компонента, чистота, специфічна активність).

32. Записи щодо експлуатації основного обладнання, очищення, санітарної обробки чи стерилізації та технічного обслуговування повинні містити найменування продукту та номер серії, там де це є необхідним, у доповнення до дати, часу та підписів осіб, що були задіяні у цій діяльності.

33. Записи повинні зберігатися на протязі щонайменше 3-х років, якщо інше не визначене національними вимогами.

Виробництво

34. Виробництво різних радіоактивних продуктів у тій самій робочій зоні (камера для роботі з високоактивними речовинами, камера з однонаправленим потоком повітря) не має відбуватися одночасно з метою мінімізації ризику перехресної контамінації радіоактивними речовинами або переплутування.

35. Особливу увагу слід приділяти валідації, включаючи валідацію комп'ютеризованих систем, яка має бути виконана у відповідності з Додатком 11. Нові процеси виробництва мають пройти перспективну валідацію.

36. Критичні параметри, як правило, мають бути ідентифіковані до початку або у процесі валідації, при цьому мають бути визначені діапазони допусків, що забезпечують відтворюваність процесів.

37. Випробування мембранних фільтрів на цілісність має виконуватись для продуктів, виробництво яких здійснюється за асептичною технологією, при цьому мають братися до уваги потреби захисту від радіації та підтримання стерильності фільтра.

38. З огляду на радіаційне опромінення прийнятним є маркування контейнерів первинного пакування до початку операцій з виробництва. Стерильні порожні закриті контейнери можуть бути марковані частковою інформацією до здійснення операції наповнення, із забезпеченням відсутності впливу такої операції на стерильність контейнерів та на можливість візуального контролю наповнених флаконів.

Контроль якості

39. Деякі радіофармацевтичні препарати можуть бути відпущені та можуть застосовуватися на основі оцінки документації, що відноситься до виробництва серії, до завершення всіх хімічних та мікробіологічних випробувань. Випуск до реалізації радіофармацевтичних продуктів може відбуватися у два або більше етапів, до і після завершення аналітичних випробувань:

a) Оцінка визначеною особою записів щодо виробництва серії, що повинні охоплювати умови виробництва та аналітичні випробування, що вже здійснені, до видачі дозволу на транспортування радіофармацевтичного продукту в статусі карантин до клінічного закладу.

б) Оцінка фінальних аналітичних даних, із підтвердженням, що всі відхилення від нормального процесу задокументовані, оцінені й ухвалені до документованої сертифікації продукції Уповноваженою особою. У випадку, коли деякі результати випробувань недоступні до моменту використання продукту, Уповноважена особа повинна умовно сертифікувати продукт до початку його використання, і остаточно сертифікувати продукт після отримання усіх результатів випробувань.

40. Більшість радіофармацевтичних препаратів призначені для використання на протязі дуже коротких проміжків часу, що пов'язане с коротким періодом напіврозпаду радіоактивних ізотопів, тому строк придатності має бути чітко встановлений.

41. Радіофармацевтичні препарати, що містять радіонукліди з великим періодом напіврозпаду, мають бути випробувані для підтвердження їх відповідності критеріям прийнятності до випуску і сертифікації Уповноваженою особою.

42. Перед проведенням випробувань зразки можуть зберігатися для забезпечення достатнього зниження радіоактивності. Всі випробування, включаючи випробування на стерильність, мають бути виконані якнайшвидше.

43. Мають бути у наявності письмові процедури, що детально описують оцінку виробничих та аналітичних даних, які мають бути розглянуті до відвантаження серії.

44. Продукція, що не відповідає критеріям прийнятності, має бути відхилена. При переробці матеріалів мають використовуватись заздалегідь розроблені процедури, готова продукція має відповідати критеріям прийнятності перед випуском. Повернена продукція не може бути перероблена, і має зберігатися як радіоактивні відходи.

45. Процедура також має описувати заходи, які мають бути вжиті Уповноваженою особою у разі отримання незадовільних результатів контролю (Out-of-Specification) після відвантаження продукції, але до закінчення терміну її придатності. Такі випадки повинні бути розслідувані, необхідні попереджувальні та коригувальні заходи мають бути вжиті для недопущення повторення подібних ситуацій у майбутньому. Цей процес має бути задокументованим.

46. В разі необхідності, інформація має бути надана відповідальним особам клінічного закладу. Для полегшення цього процесу, має бути в наявності функціонуюча система, яка дозволяє проводити відстеження інформації стосовно радіофармацевтичних препаратів.

47. Має бути в наявності система підтвердження якості вихідної сировини. Процедура затвердження постачальників має включати оцінку, яка дає відповідне гарантування того, що матеріали постійно відповідають вимогам специфікацій. Вихідна сировина, пакувальні матеріали та критичні допоміжні матеріали, що можуть використовуватися в ході процесу, мають закуповуватися у затверджених постачальників.

Контрольні та архівні зразки

48. Для радіофармацевтичних препаратів мають зберігатися достатні зразки з кожної серії готової або проміжної продукції на протязі щонайменше шести місяців після закінчення терміну придатності готової продукції, якщо інше не доведено з використанням управління ризиками.

49. Зразки вихідної сировини, що не є розчинниками, газами або водою, що використовуються у виробничому процесі, мають зберігатися щонайменше два роки після випуску продукту. Цей період може бути скорочений якщо період стабільності матеріалів, що наведений у відповідній специфікації, є коротшим.

50. Інші умови можуть бути визначені шляхом погодження з регуляторним органом щодо відбору проб та архівного зберігання вихідних матеріалів та продукції, що виробляється індивідуально або у малих кількостях, або якщо зберігання зразків може викликати особливі проблеми.

Дистрибуція

51. Для радіофармацевтичних препаратів допускається дистрибуція готової продукції в контрольованих умовах до отримання результатів всіх належних випробувань, при цьому має бути забезпечено, що така продукція не може бути використана закладом, що є одержувачем такої продукції, до отримання задовільних результатів випробувань, та їх оцінки відповідною особою.

10. Словник

Приготування: Радіомаркування та поводження з комплектами з радіонуклідами, елюйованими з генераторів або радіоактивних прекурсорів у госпітальних закладах. Комплекти, генератори та прекурсори повинні супроводжуватися документами, передбаченими законодавством України .

Виробництво: Виробництво, контроль якості та випуск радіофармацевтичних препаратів з використанням активних фармацевтичних інгредієнтів та вихідної сировини.

Камери для роботи з високоактивними речовинами (Hot - cells): Захищені робочі місця для поводження з радіоактивними матеріалами. Такі камери не обов'язково мають бути сконструйовані як ізолятори.

Уповноважена особа: У відповідності з Директивами 2001/83/EC та 2001/82/EC. Відповідальність Уповноваженої особи детально описана у Додатку 16.

Додаток 6
(обов'язковий)

Виробництво
медичних газів

Принцип

Гази, що визначені як лікарські засоби, згідно Директиві 2001/83/EC або Директиві 2001/82/EC (надалі "медичні гази"), мають відповідати вимогам, наведеним у цих документах, включаючи вимоги щодо їх виробництва. Цей додаток присвячений виробництву газів, які відносяться до діючих речовин, та виробництву медичних газів.

Розмежування між виробництвом діючих речовин та виробництвом лікарських засобів має бути чітко визначене в кожному реєстраційному досьє. Зазвичай, етапи виробництва та очищення газів відносять до сфери виробництва діючих речовин. До сфери виробництва лікарських засобів відносять гази, що надходять на наступні етапи з первинних контейнерів зберігання.

Виробництво газів в якості діючих речовин має проводитись у відповідності з основними вимогами, наведеними в частині 2 цієї Настанови, відповідними частинами цього Додатку, та з відповідними іншими додатками у випадках необхідності їх застосування.

Виробництво медичних газів має проводитись у відповідності з основними вимогами, наведеними у частині 1 цієї Настанови, відповідними частинами цього Додатку, та з відповідними іншими додатками у випадках необхідності їх застосування.

У виключних випадках безперервних процесів виробництва, де не має можливості проміжного зберігання газів між стадіями виробництва газів в якості діючих речовин та лікарських засобів, увесь процес (починаючи з вихідної сировини для виробництва діючих речовин до готового лікарського засобу) має розглядатись як виробництво лікарських засобів. Це має бути чітко зазначено у реєстраційному досьє.

Додаток не охоплює аспекти виробництва та поводження з медичними газами у медичних закладах, якщо такі операції не визначені, як промислове виготовлення або виробництво. Тим не менш, відповідні частини цього Додатку можуть бути використані як підстава для таких дій.

Виробництво газів в якості діючих речовин.

Гази, в якості діючих речовин, можуть бути отримані шляхом хімічного синтезу або з натуральних джерел, за необхідності із наступними етапами очищення (наприклад, як це відбувається на підприємствах, що розділюють повітря на компоненти).

1. Процеси, що проводяться за цими двома методами, мають відповідати основним вимогам, наведеним у частинах 1 та 2 цієї Настанови. Тим не менш:

(a) Вимоги щодо вихідної сировини (Частина 2 розділ 7) не можуть бути застосовані до діючих речовин-газів, що отримуються шляхом розділення повітря (тим не менш, виробник має гарантувати, що якість навколишнього повітря, що використовується у процесі, є відповідною для прийнятого процесу, і що будь-які зміни в якості навколишнього повітря не будуть впливати на якість газів, вироблених в якості діючих речовин);

(b) Вимоги щодо подальшого вивчення стабільності газів, вироблених в якості діючих речовин (частина 2 розділ 11.5), що здійснюється для підтвердження умов зберігання та дат закінчення терміну придатності/повторних випробувань (частина 2 розділ 11.6) не мають застосовуватися у випадку, коли в якості даних первинного вивчення стабільності використані дані науково-технічної літератури; та

(c) Вимоги щодо контрольних/архівних зразків (частина 2 розділ 11.7) не мають застосовуватися до газів, вироблених в якості діючих речовин, якщо не визначено інше.

2. Виробництво газів, як діючих речовин із використанням безперервного процесу (наприклад, розділення повітря) має піддаватися безперервному моніторингу якості. Результати такого моніторингу мають зберігатися способом, який дозволяє здійснювати оцінку тенденцій.

3. У доповнення:

(a) Переміщення та доставка газів, вироблених в якості діючих речовин в неросфасованій формі (bulk) мають відповідати тим самим вимогам, які наведені нижче для медичних газів (розділи 19-21 цього додатку)

(b) Наповнення балонів або мобільних кріогенних ємкостей газами, виробленими в якості діючих речовин, має відповідати тим самим вимогам, які наведені для медичних газів (розділи 22-37 цього додатку), та вимогам Частини 2 розділу 9.

Виробництво медичних газів

Виробництво медичних газів, як правило, здійснюється в закритому обладнанні. Відповідно, ризик контамінації продукції з навколишнього середовища мінімальний. Тим не менш ризик контамінації (або перехресної контамінації іншими газами) може виникати, особливо з у випадку повторного використання контейнерів.

4. Вимоги, що застосовуються до балонів, також мають застосовуватися до груп балонів (за виключенням випадку зберігання та транспортування у спеціальних контейнерах).

Персонал

5. Весь персонал, задіяний у виробництві та дистрибуції медичних газів, має пройти належне навчання з питань належної виробничої практики, які є специфічними для цього типу продукції. Персонал має усвідомлювати критично важливі аспекти та потенційну небезпеку для пацієнтів, що може створюватись продукцією цього типу. Програми навчання мають охоплювати також водіїв автомобілів, які здійснюють транспортування медичних газів.

6. Персонал підрядників, що може впливати на якість медичних газів (такий, як персонал, що здійснює технічне обслуговування балонів або клапанів), має пройти відповідне навчання.

Приміщення та обладнання

Приміщення

7. Балони та мобільні криогенні ємності мають перевірятись, готуватись, наповнюватись та зберігатися у зонах, відокремлених від тих, де проводиться поводження з немедичними газами, не повинно бути переміщення/обміну балонів/мобільних кріогенних ємностей між цими зонами. Тим не менш, може бути прийнятним проводити перевірку, підготування, наповнення та зберігання інших газів в тих самих зонах, при забезпеченні того, що вони відповідають за своїми специфікаціями медичним газам, та виробничі операції здійснюються у відповідності до вимог належної виробничої практики.

8. Приміщення з метою запобігання будь-якому ризику переплутування повинні мати достатню площу для проведення операцій з виробництва, контролю та зберігання. Приміщення мають бути спроектовані таким чином, щоб забезпечувати:

(a) окремі ідентифіковані зони для різних газів;

(b) чітку ідентифікацію та відокремлення балонів/мобільних кріогенних ємностей на різних етапах процесів (наприклад "очікує контролю", "очікує наповнення", "карантин", "дозволений", "відбракований", "готовий до відправки").

Метод, що використовується для досягнення такого багаторівневого відокремлення, буде залежати від природи, масштабу та рівню складності операцій, що здійснюються. Можуть використовуватися маркування зон на підлозі, огорожі, бар'єри, ідентифікуючи етикетки та знаки, або інші відповідні заходи.

9. Порожні балони/кріогенні ємності для домашнього використання після сортування або технічного обслуговування, та наповнені балони/кріогенні ємності для домашнього використання мають зберігатися під захисними обладунками, захищені від несприятливих погодних умов. Наповнені балони/мобільні криогенні ємності мають зберігатися таким чином, щоб гарантувати їх доставку у чистому стані, що співвідноситься з тими умовами, в яких вони будуть використовуватися.

10. Специфічні умови зберігання мають підтримуватися у відповідності до реєстраційного досьє (наприклад для газових сумішей, у яких відбувається розділення фаз у випадку заморожування).

Обладнання

11. Обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб гарантувати, що належний газ наповнюється у належний контейнер. Як правило, не повинно бути з'єднань між трубопроводами, по яких проходять різні гази. У випадку, коли такі з'єднання необхідні (наприклад, обладнання, що використовується для наповнення сумішей газів), кваліфікація має гарантувати відсутність ризику перехресної контамінації різних газів. У доповнення, колектори мають бути обладнані специфічними засобами для з'єднування. Вимоги до цих засобів для з'єднування можуть міститися у національних або міжнародних стандартах. Використання засобів для з'єднування різних стандартів на одній виробничій ділянці має бути ретельно контрольованим, так як і використання адаптерів, застосування яких необхідне у деяких випадках для під'єднання специфічних засобів для з'єднування системи наповнення.

12. Резервуари та цистерни мають бути виділені для тільки одного газу визначеної якості.

При цьому, медичні гази можуть зберігатися або транспортуватися в одних і тих самих резервуарах, інших контейнерах, що використовуються для проміжного зберігання, або у цистернах, що використовуються для немедичних газів, при гарантуванні того, що якість останніх щонайменш еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується виконання стандартів Належної виробничої практики. В таких випадках управління ризиком має бути здійснене та задокументоване.

13. Загальна система розподілу газу до колекторів медичного та немедичного призначення є прийнятною лише у тих випадках, коли існує валідований метод недопущення зворотного потоку газу з немедичної системі в медичну.

14. Колектори наповнення мають бути виділені тільки для одного медичного газу або для визначеної суміші медичних газів. У виключних випадках наповнення газів, що наповнюються для використання в інших медичних цілях з використанням колекторів, що виділені для медичних газів, може бути прийнятним, якщо доведена така можливість та операції здійснюються контрольованим способом. У таких випадках якість немедичного газу має бути щонайменш еквівалентна якості медичного газу, та забезпечується виконання вимог належної виробничої практики. Наповнення повинно здійснюватися із використанням принципу кампаній.

15. Операції з ремонту та технічного обслуговування обладнання (включаючи очистку та прочищення) не мають несприятливо впливати на якість медичних газів. Зокрема процедури повинні описувати заходи, що мають бути прийняті після операцій з ремонту та технічного обслуговування, що включали розгерметизацію систем. Особливо має бути продемонстровано до випуску серії, що обладнання вільне від будь-якої контамінації, що може вплинути на якість лікарського засобу. Записи повинні зберігатися.

16. Процедура має описувати заходи, що необхідно вжити при поверненні цистерни для роботи з медичними газами (після транспортування немедичного газу в умовах, наведених у розділі 12, або після операцій з технічного обслуговування). Така процедура має включати аналітичні випробування.

Документація

17. Дані, що включаються до записів щодо кожної серії балонів/мобільних кріогенних ємностей, мають забезпечувати можливість простеження кожного наповненого контейнера щодо істотних аспектів відповідних операцій з наповнення. Як правило, наступна інформація має бути доступною:

(a) Найменування продукту;

(b) Номер серії;

(d) Ідентифікація персоналу, що виконував істотні етапи процесу (наприклад очищення ліній, отримання матеріалів, підготування перед наповненням, наповнення і т.ін.);

(e) Посилання на номер(и) серії (серій) газу (газів), що використовувалися для операцій з наповнення, згідно із розділом 22, включаючи статус;

(f) Обладнання, що використовувалося (наприклад, колектор наповнення);

(g) Кількість балонів/мобільних кріогенних ємностей до операції наповнення, включаючи ідентифікаційні дані кожної ємності та їх геометричний об'єм(и);

(h) Операції, що виконані до наповнення (див. розділ 30);

(i) Ключові параметри, необхідні для засвідчення коректності операції з наповнення при стандартних умовах;

(j) Результати відповідних перевірок, що гарантують, що балони/мобільні кріогенні ємності були наповнені;

(k) Зразок ідентифікаційної етикетки серії;

(l) Специфікація лікарського засобу та результати випробувань контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання, що використовувалося ході випробувань);

(m) Кількість відбракованих балонів/мобільних кріогенних ємностей, з приведенням їх ідентифікаційних даних та приводу відбракування;

(n) Детальні дані щодо всіх відхилень та незвичних подій, підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

(o) Сертифікаційний звіт Уповноваженої особи про випуск серії, дата і підпис.

18. Записи мають зберігатися щодо кожної серії газу, що планується до постачання у ємностях медичного закладу. Такі записи мають, як правило, включати наступне:

(a) Найменування продукту;

(b) Номер серії;

(d) Дата й час операції з наповнення;

(e) Ідентифікація персоналу, що здійснив наповнення ємності (цистерни);

(f) Посилання на ємність (цистерну), з якої проводилося наповнення, посилання на газ, що використовувався для наповнення;

(g) Відповідні деталі процесу наповнення;

(h) Специфікація лікарського засобу та результати випробувань контролю якості (включаючи посилання на статус калібрування обладнання, що використовувалося ході випробувань);

(i) Детальні дані щодо всіх відхилень та незвичних подій, підписаний дозвіл на буд-яке відхилення від інструкцій з наповнення; та

(j) Сертифікаційний звіт Уповноваженої особи про випуск серії, дата і підпис.

Виробництво

Переміщення та доставка кріогенних та зріджених газів

19. Переміщення криогенних або зріджених газів з місця первинного зберігання, включаючи контроль перед переміщенням, має відбуватися у відповідності до валідованих процедур, розроблених з метою запобігання можливості контамінації. Трубопровід, по якому переміщується газ, має бути обладнаний зворотним клапаном або відповідним альтернативним пристроєм. Гнучкі з'єднання, нестаціонарні з'єднувальні шланги та засоби для з'єднування перед використанням мають бути промиті потоком відповідного газу.

20. Шланги, що використовуються для наповнення резервуарів та цистерн, мають бути обладнані засобами для з'єднування, специфічними для даного продукту. Використання адаптерів, що дозволяють під'єднання до резервуарів та цистерн, має контролюватися належним чином.

21. Подавання газу до резервуарів може здійснюватись у тому разі, якщо контейнер містить той же самий газ визначеної якості, при забезпеченні позитивних результатів контролю якості зразка газу, що подається. Цей зразок може бути відібраний з газу, що подається, або з резервуару, до якого здійснена передача після завершення передавання.

Примітка. Див. специфічні заходи у розділі 42 з приводу наповнення резервуарів, що зберігаються у покупців при здійсненні наповнення резервуарів у приміщеннях покупців.

Наповнення та маркування балонів та мобільних кріогенних ємностей

22. Перед наповненням балонів та мобільних кріогенних ємностей серія (серії) газу (газів) мають бути визначені, проконтрольовані відповідно до специфікацій та затверджені до наповнення.

23. У випадку безперервних процесів, визначення яких наведено у розділі Принцип, мають бути у наявності відповідні точки контролю у процесі виробництва для забезпечення відповідності газу специфікаціям.

24. Балони, мобільні кріогенні ємності та клапани мають відповідати встановленим специфікаціям та відповідним вимогам реєстраційного досьє. Вони мають бути призначені тільки для одного медичного газу або визначеної суміші медичних газів. Балони мають бути марковані з використанням кольорового маркування згідно з відповідними стандартами. Для досягнення захисту від контамінації вони переважно мають бути обладнані клапанами утримання мінімального тиску з механізмами запобігання потоку у зворотному напрямі для забезпечення належного захисту від контамінації.

25. Балони, мобільні кріогенні ємності та клапани мають перевірятися перед першим використанням у виробництві, та мають обслуговуватися належним чином. Якщо використовуються вироби медичного призначення, що мають маркування СЕ, технічне обслуговування має здійснюватись згідно з інструкціями виробника.

26. Операції з перевірки та технічного обслуговування не мають негативно впливати на якість та безпечність лікарського засобу. Вода, що використовується для випробувань балонів гідростатичним тиском, має бути щонайменш питної якості.

27. Для упевнення у відсутності контамінації балони мають підлягати внутрішньому візуальному огляду до встановлення клапана на рахунок відсутності контамінації водою або іншими контамінантами, ця операція має виконуватися як складова частина перевірок та технічного обслуговування. Це має виконуватися у наступних випадках:

- якщо вони нові, та у перший раз плануються до використання з медичними газами;

- у зв'язку з випробуванням гідростатичним тиском або еквівалентним випробуванням із демонтажем клапана;

- кожного разу при заміні клапана.

Після встановлення клапан має знаходитись у зачиненому стані для запобігання будь-якої контамінації. У випадку будь-яких сумнівів щодо внутрішнього стану балону, клапан має бути демонтований, а балон підданий внутрішньому огляду для забезпечення впевненості у відсутності контамінації.

28. Операції з технічного обслуговування та ремонту балонів, мобільних кріогенних ємностей та клапанів відносяться до сфери відповідальності виробника лікарських засобів. У випадку виконання цих робіт за контрактом, роботи мають виконуватися тільки затвердженими виконавцями, при цьому мають бути в наявності контракти на виконання таких робіт, такі контракти мають містити технічні угоди. Має проводитись аудит виконавців для забезпечення впевненості у додержанні ними відповідних стандартів.

29. Має бути в наявності система, яка дозволяє забезпечити простежування балонів, мобільних кріогенних ємностей та клапанів.

30. Перевірки перед здійсненням наповнювання мають включати:

(a) у випадку балонів перевірка згідно встановленої процедури наявності остаточного надлишкового тиску для кожного балону;

- якщо балон обладнано клапаном утримання мінімального тиску, то при відсутності сигналу, що свідчить про наявність остаточного надлишкового тиску, має бути проведена перевірка клапану, та, якщо клапан функціонує некоректно, балон має бути відправлений на технічне обслуговування,

- якщо балон не обладнаний клапаном утримання мінімального тиску, і в балоні не виявлено остаточного надлишкового тиску, такий балон має бути відставлений для проведення додаткових заходів з метою перевірки відсутності контамінації водою чи іншими контамінантами. Додаткові заходи можуть включати візуальний внутрішній огляд, що проводиться після очищення з використанням валідованого методу;

(b) перевірка для забезпечення впевненості в тому, що всі ідентифікаційні етикетки попередньої серії були видалені та замінені;

(d) зовнішній візуальний огляд кожного балону, мобільної кріогенної ємності та клапану з метою виявлення вищерблень, зварювальних пропалень, інших пошкоджень та контамінації будь-якими мастилами; при необхідності має бути проведене очищення;

(e) перевірка засобу для з'єднання патрубку кожного балону або мобільної кріогенної ємності на відповідність типу засобу для з'єднання газу, що наповнюється;

(f) перевірка дати наступного випробування клапана (для клапанів, що підлягають періодичній перевірці);

(g) перевірка балонів або мобільних кріогенних ємностей для гарантування того, що проведені всі випробування згідно з національними або міжнародними вимогами (наприклад випробування гідростатичним тиском, або еквівалентне випробування для балонів), та що ці випробування є чинними;

(h) перевірка маркування кожного балону за допомогою кольору у відповідності до реєстраційного досьє (кольорове кодування згідно відповідних національних/міжнародних стандартів).

31. Серія має бути визначена в залежності від операцій наповнення.

32. Балони, що повертаються на повторне заправлення, мають бути ретельно підготовлені з метою мінімізації ризику контамінації, згідно з процедурами, визначеними в реєстраційному досьє. Такі процедури, що мають включати відкачування та прочищення, повинні бути валідовані.

Примітка. Для стиснених газів має досягатися максимальна теоретична залишкова домішка, що не перевищує 500 ppm (об'єм/об'єм) для тиску наповнення 200 Бар при 15 град.C (та її еквівалент для інших тисків наповнення).

33. З метою мінімізації ризику контамінації мобільні кріогенні ємності, що повертаються на повторне заправлення, мають бути ретельно підготовлені, згідно процедур, визначених у реєстраційному досьє. Зокрема, мобільні ємності, в яких відсутній остаточний тиск, мають бути підготовлені із використанням валідованого методу.

34. Мають проводитись відповідні перевірки для гарантування того, що кожен балон/мобільна кріогенна ємність були правильно наповнені.

35. Кожен наповнений балон до встановлення пристрою контролю першого відкривання (див. розділ 36) має бути проконтрольований з використанням відповідного методу на наявність витікання. Використовуваний метод контролю не має вносити будь-яку контамінацію на поверхні патрубка клапану балона, та, якщо це застосовуване, такий контроль має здійснюватись після відбору будь-яких зразків з метою контролю якості.

36. Після наповнення патрубки клапанів балонів мають бути закриті ковпачками з метою захисту від забруднення. На балони та мобільні кріогенні ємності мають бути встановлені пристрої контролю першого відкривання.

37. Кожен балон або мобільна кріогенна ємність мають бути промарковані за допомогою етикеток. Номер серії та термін придатності можуть бути вказані на окремій етикетці.

38. У випадку виробництва медичних газів, що здійснюється шляхом змішування двох або більше різних газів (в лінії до здійснення наповнення, або безпосередньо у балонах) має використовуватись валідований метод змішування, який гарантує, що гази належним чином змішані у кожному балоні, та забезпечена гомогенність суміші.

Контроль якості

39. Кожна серія медичного газу (балони, мобільні кріогенні ємності, госпітальні резервуари) має бути проконтрольована у відповідності з реєстраційним досьє та сертифікована Уповноваженою особою.

40. Якщо інше не обумовлене вимогами реєстраційного досьє, план відбору проб та випробування, що виконуються відносно балонів, мають відповідати наступним вимогам:

(a) У випадку наповнення тільки одного медичного газу у балони із використанням колектору, до якого одночасно під'єднуються декілька балонів, газ щонайменше з одного балону має бути проконтрольований з метою ідентифікації та, кількісного визначення, такі зразки мають відбиратися кожного циклу наповнення, коли проводиться заміна балонів, що під'єднані до колектора.

(b) У випадку наповнення тільки одного медичного газу у балони, коли одночасно наповнюється лише один балон, зразки для ідентифікації газу та кількісного визначення мають бути відібрані щонайменше з одного балону для кожного циклу наповнень, що не переривався з будь-яких причин. Прикладом циклу наповнень, що не переривався, може бути виробництво на протязі однієї зміни з використанням одного й того самого персоналу, обладнання та серії газу, що наповнюється.

(c) У випадку виробництва медичного газу, що отримується змішуванням двох або більше газів, причому їх подача в балон здійснюється з одного колектору, газ з кожного балону має бути проконтрольований щодо кількісного визначення та ідентичності кожного газу - компонента суміші. Щодо допоміжних речовин, у разі наявності таких, випробування на ідентичність може проводитись для одного балону з циклу наповнення, що здійснюється на колекторі (або для кожного циклу наповнень, що не переривався з будь-яких причин у випадку наповнення лише одного балона за один цикл). Менша кількість балонів може підлягати випробуванням у разі використання валідованих автоматизованих систем наповнення.

(d) У відношенні газів, змішування яких відбувається до здійснення операції з наповнення, слід додержуватися тих самих принципів, що й по відношенню наповнення тільки одного газу, коли в лінії здійснюється безперервний контроль суміші газів, що використовується для наповнення.

У відношенні газів, змішування яких відбувається до здійснення операції з наповнення, слід додержуватися тих самих принципів, що й для газів, змішування яких здійснюється в балонах, при відсутності в лінії безперервного контролю суміші газів, що використовується для наповнення.

Випробування на вміст води має виконуватися, якщо не встановлено інше.

Може бути доведена можливість використання інших процедур щодо відбору зразків та випробувань, при забезпечені щонайменш еквівалентного рівня забезпечення якості.

41. За виключенням означених в реєстраційному досьє інших вимог, завершальні випробування щодо мобільних кріогенних ємностей мають включати випробування на ідентичність та кількісне визначення в кожній ємності. Тестування за принципом серій може використовуватись тільки у випадку, якщо було продемонстроване, що перед повторним наповненням критичні характеристики залишкового газу у кожній ємності залишилися без змін.

42. Відбір зразків після повторного наповнення на місці криогенних ємностей, що знаходяться у покупців (госпітальні резервуари або кріогенні ємності для домашнього використання), зі спеціально призначених цистерн, не є необхідним після наповнення, при забезпеченні наявності сертифіката аналізу вмісту цистерни, що супроводжує поставку. Тим не менш, має бути продемонстроване, що якість газу у ємностях підтримується на рівні специфікації після послідовних повторних наповнень.

43. Контрольні та архівні зразки не є необхідними, якщо не обумовлено інше.

44. Вивчення стабільності на протязі терміну придатності не є необхідним у випадку, коли первинне вивчення стабільності було замінене бібліографічними даними.

Транспортування упакованих газів

45. Наповнені газові балони та криогенні ємності для домашнього використання мають бути захищені під час транспортування таким чином, щоб, зокрема, вони доставлялися до замовників у чистому стані, сумісному з тими умовами, в яких вони будуть використовуватися.

Терміни та визначення понять

Гази в якості діючих речовин

Будь-який газ, що призначений для використання у якості діючої речовини для виготовлення лікарських засобів.

Розділення повітря

Розділення атмосферного повітря на складові гази із використанням фракційної дистиляції при кріогенних температурах.

Стиснений газ

Газ, що упакований під тиском з метою транспортування, є повністю газоподібним при температурах вище - 50 град.C.

Контейнер

Контейнером є кріогенна ємність (резервуар, цистерна або мобільна кріогенна ємність іншого типу), група балонів, або будь-яке інше пакування, що находиться у прямому контакті з газом.

Кріогенний газ

Газ, що зріджується при тиску 1.013 Бар при температурах нижче за - 150 град.C.

Балон

Контейнер звичайно циліндричної форми, що призначений для стиснених, зріджених або розчинених газів, обладнаний засобами регулювання витоку газу при атмосферному тиску та кімнатній температурі.

Група балонів

Балони, скріплені між собою та з'єднані за допомогою колектора, що транспортуються та використовуються як цілісна одиниця.

Відкачування

Видалення газу, що залишився в контейнері/системі за допомогою вакуумної системи до тиску меншого, ніж 1.013 Бар.

Газ

Будь-яка речовина, що є повністю газоподібною при тиску 1.013 Бар та температурі +20 град.C, або має тиск пари понад 3 Бар при температурі +50 град.C.

Кріогенні ємності для домашнього використання

Мобільні кріогенні ємності, спроектовані для утримання рідкого кисню, та його використання у місці проживання пацієнта.

Випробування гідростатичним тиском

Випробування, що проводиться відповідно до національних або міжнародних вимог для того, щоб пересвідчитися, що посудини, що працюють під тиском, можуть утримувати високий тиск (до проектного значення).

Зріджений газ

Газ, що упакований для транспортування, є частково рідким (або твердим) при температурах більш ніж - 50 град.C.

Колектор

Обладнання чи прилад, спроектований для одночасного випорожнення чи наповнення одного чи більше газових контейнерів.

Максимальна теоретична залишкова домішка

Газоподібна домішка, що з'являється внаслідок можливого забруднення внаслідок зворотного потоку газу, і залишається після попередньої обробки балонів перед фасуванням у них газу. Розрахунок вмісту максимальної теоретичної залишкової домішки є значущим лише для стиснутих газів і передбачає, що такі гази мають властивості ідеального газу.

Медичний газ

Будь-який газ або суміш газів, що визначені, як лікарський засіб (згідно з визначенням, наведеним у Директивах 2001/83/EC та 2001/82/EC).

Клапан утримання мінімального тиску

Клапан, встановлений на балоні, що підтримує в балоні після його використання тиск вище за атмосферний, з метою запобігання контамінації внутрішнього об'єму балону.

Мобільна кріогенна ємність

Мобільний термоізольований контейнер, спроектований для підтримання у рідкому стані речовини, що знаходиться у ємності. В цьому додатку це визначення не поширюється на цистерни.

Зворотній клапан

Клапан, що дозволяє потік лише у одному напрямі.

Прочищення

Видалення газу, що залишився в контейнері/системі здійснюється шляхом послідовного нагнітання тиску за допомогою газу, що використовується для прочищення, та скидання тиску до рівня 1.013 Бар.

Резервуар

Нерухомий термоізольований контейнер, спроектований для зберігання зрідженого або кріогенного газу. Також використовується визначення "Нерухомі кріогенні посудини"

Цистерна

В контексті цього додатку, термоізольовані контейнери, встановлені на автомобілі для транспортування зрідженого або кріогенного газу.

Клапан

Пристрій для закривання та відкривання контейнерів.

Скидання тиску

Видалення остаточного газу з контейнера/системи до тиску 1.013 Бар, що здійснюється шляхом з'єднання контейнера/системи з атмосферою.

Додаток 13
(обов'язковий)

Виробництво
досліджуваних лікарських засобів

Принцип

Досліджувані лікарські засоби мають бути виготовлені відповідно до принципів та детальних правил належної виробничої практики лікарських засобів, викладених в цій настанові. Також мають бути прийняті до уваги інші настанови, якщо вони мають відношення до справи та відповідають стадії розробки препарату. Методики мають бути гнучкими, щоб забезпечити можливість внесення змін у міру розширення знань щодо процесу, та відповідати стадії розробки препарату.

При клінічних випробуваннях для суб'єктів-учасників може бути присутнім додатковий ризик порівнювано з пацієнтами, які приймають препарати, що знаходяться на ринку. Застосування GMP до виробництва досліджуваних лікарських засобів необхідно, щоб гарантувати суб'єктам випробування відсутність ризику, а також щоб на результати клінічних досліджень не вплинули недостатні безпека, якість або ефективність, які є наслідком неналежного виробництва. Рівною мірою ці вимоги призначені, щоб забезпечити постійність від серії до серії того ж самого досліджуваного лікарського засобу, використовуваного в одному або в різних клінічних випробуваннях, а також щоб адекватно документувати та обґрунтовувати зміни у ході розробки досліджуваного лікарського засобу.

Виробництво досліджуваних лікарських засобів пов'язано з додатковою складністю порівняно з зареєстрованими лікарськими засобами через відсутність постійного порядку, через різні дизайни клінічних випробувань та, як наслідок, через різні дизайни паковань, та часту необхідність рандомізації та сліпих випробувань, а також через великий ризик перехресної контамінації та переплутування препаратів. Більш того, знання щодо сили дії або токсичності препарату можуть бути неповними, може бути відсутня повна валідація процесу або можуть використовуватися зареєстровані лікарські засоби, що були перепаковані або деяким чином модифіковані.

Через ці проблеми потрібен персонал із абсолютним розумінням застосування GMP щодо досліджуваних лікарських засобів, який пройшов відповідне навчання. Необхідна співпраця із спонсором клінічних випробувань, який несе найбільшу відповідальність щодо всіх аспектів клінічного випробування, у тому числі за якість досліджуваних лікарських засобів.

Через підвищену складність виробничих операцій необхідна високоефективна система якості.

Цей Додаток також містить правила щодо замовлення, відвантаження/транспортування та повернення клінічних постачань, які є взаємопов'язаними із правилами належної клінічної практики та доповнюють їх.

Примітки:

Не досліджувані лікарські засоби (1)

_______________

(1) Подальшу інформацію можна знайти у Вказівках Єврокомісії щодо досліджуваних лікарських засобів (ДЛС) та інших лікарських засобів, використовуваних в клінічних дослідженнях

Суб'єктам клінічних випробувань можуть бути надані препарати, що не є випробовуваним препаратом, плацебо або препаратом порівняння. Такі препарати можуть застосовуватися для супутньої терапії або для надання медичної допомоги з метою профілактики, діагностики або лікування, та/або через необхідність забезпечення адекватного медичного догляду, передбаченого для суб'єктів. Такі засоби можуть також застосовуватися відповідно до протоколу, щоб забезпечити фізіологічний відгук. Ці препарати не є досліджуваними лікарськими засобами; їх може постачати спонсор або дослідник. Спонсор повинен гарантувати, що вони відповідають повідомленню/запиту на дозвіл проведення клінічного випробування та мають належну якість з огляду на цілі випробування; при цьому він має враховувати джерело препаратів, чи є вони зареєстрованими лікарськими засобами та чи були вони перепаковані. Для цього рекомендується консультація та участь Уповноваженої особи.

Дозвіл на виробництво та реконституція

І повне, і часткове виробництво досліджуваних лікарських засобів, а також різноманітні процеси розподілу, пакування чи презентації, підлягають реєстрації відповідно до ст. 13(1) Директиви 2001|20|ЄС, а також ст. 9(1) Директиви 2005|28|ЄС. Але ця реєстрація не є необхідною для реконституції за умовами, встановленими в ст. 9(2) Директиви 2005|28|ЄС. В рамках цього положення реконституція буде розумітись як простий процес:

- розчинення чи дисперсії досліджуваного лікарського засобу для введення засобу суб'єкту досліду;

- або, розбавлення чи змішування досліджуваного лікарського засобу(ів) з якоюсь іншою речовиною-розчинником з метою підготовки до введення.

Реконституція не є змішуванням разом декількох складових, включаючи активну речовину, з метою виготовлення досліджуваного лікарського засобу.

Досліджуваний лікарський засіб повинен існувати перед початком процесу, визначеного як реконституція.

Процес реконституції повинен бути проведений як можливо ближче до моменту введення.

Цей процес повинен бути визначений у формі клінічного дослідження/досьє IMP і протоколі клінічного дослідження, чи подібному документі, наявному на місці.

Глосарій

Відвантаження/транспортування (shipping)

Дії щодо пакування для відвантаження і відправлення замовлених лікарських засобів для клінічних випробувань.

Виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу (manufacturer/importer of investigational medicinal product) Будь-який власник ліцензії на виробництво/імпорт лікарських засобів^N згідно з чинним законодавством (2).

_______________

(2) У додатку 13 до Настанови з GMP ЄС термін "виробник/імпортер досліджуваного лікарського засобу" має таке визначення: "Будь-який власник ліцензії на виробництво/імпорт, зазначений у статті 13.1 Директиви 2001/20/ЕС".

Досліджуваний лікарський засіб (investigational medicinal product)

Лікарська форма діючої речовини або плацебо, що є предметом вивчення або використовується для порівняння у межах клінічного випробування, у тому числі зареєстрований лікарський засіб, якщо спосіб його застосування чи виготовлення (лікарська форма чи розфасування) відрізняються від затвердженого, у разі його використання за новим показанням або для отримання додаткової інформації за затвердженим показанням.

Дослідник (investigator)

Особа, відповідальна за проведення клінічного випробування у медичному закладі. Якщо випробування проводить група співробітників медичного закладу, дослідником (відповідальним дослідником) є керівник групи.

Досьє специфікацій на препарат (product specification file)

Довідкове досьє, що містить всю інформацію (або посилання на відповідні документи), необхідну для складання детальних письмових інструкцій для виготовлення, пакування, проведення випробувань з контролю якості, видачі дозволу на випуск серії та відвантаження досліджуваного лікарського засобу.

Замовлення (order)

Розпорядження щодо виготовлення, пакування і/або відвантаження визначеної кількості одиниць досліджуваного(их) лікарського(их) засобу(ів).

Клінічне випробування (clinical trial)

Будь-яке дослідження на людях - суб'єктах випробування, призначене для виявлення чи перевірки фармакологічних та/або фармакодинамічних властивостей досліджуваного(их) препарату(ів), його (їх) впливу на клінічні прояви захворювання і/або для виявлення побічних реакцій, і/або для вивчення його (їх) абсорбції, розподілу, метаболізму та виведення, і проведене з метою підтвердження його (їх) безпеки та/або ефективності.

Код рандомізації (randomisation code)

Перелік, у якому зазначене лікування, призначене кожному суб'єкту процесу рандомізації.

Рандомізація (randomization)

Процес розподілу суб'єктів випробування за основними та контрольними групами випадково з метою зведення до мінімуму упередженості.

Сліпе випробування (blinding)

Процедура клінічних випробувань, при якій сторони (одна або декілька) не інформовані про лікувальне(і) призначення. При простому сліпому випробуванні не інформовані суб'єкти випробування(нь); при подвійному сліпому випробуванні не інформовані про лікувальні призначення суб'єкти, дослідники та спостерігач, а в деяких випадках і особи, що аналізують дані клінічних випробувань. Щодо досліджуваного лікарського засобу сліпе випробування означає навмисне приховування тотожності препарату відповідно до інструкцій спонсора. Розкодування означає викриття тотожності закодованих препаратів.

Спонсор (sponsor)

Фізична особа, компанія, установа або організація, що несе відповідальність за початок клінічного випробування, його організацію, контроль та/або фінансування.

Управління якістю

1. Система якості, організована, введена і здійснювана виробником або імпортером, має бути документована в письмових методиках, затверджених спонсором, і враховувати принципи та правила GMP, застосовні до досліджуваних лікарських засобів.

2. Специфікації на препарат і виробничі інструкції можуть бути змінені в процесі розробки, однак слід забезпечити повний контроль та відстеження змін.

Персонал

3. Весь персонал, діяльність якого пов'язана з досліджуваними лікарськими засобами, повинен пройти відповідне навчання щодо вимог, специфічних для таких видів продукції.

4. Уповноважена особа має забезпечити наявність систем, які відповідають вимогам цього додатка; таким чином, вона повинна мати глибокі знання щодо правил GMP, фармацевтичної розробки та процесів клінічних випробувань. Вказівки щодо Уповноваженої особи, пов'язані із сертифікацією досліджуваних лікарських засобів, наведені у пунктах 38-41 цього додатку.

Приміщення та обладнання

5. Токсичність, сила дії та алергізуюча дія досліджуваних лікарських засобів можуть бути не до кінця відомими; внаслідок цього підвищується необхідність зведення до мінімуму ризику перехресної контамінації. Конструкція обладнання та приміщень, методи інспектування/випробувань та прийнятні межі, що застосовують після очищення, мають враховувати характер таких ризиків. Якщо можливо, слід приділяти увагу виробництву за принципом кампаній. Слід враховувати розчинність препарату при вирішенні питання щодо вибору очищувального розчинника.

Документація
Специфікації та інструкції

6. Специфікації (на вихідну сировину, первинні пакувальні матеріали, проміжну, нерозфасовану і готову продукцію), виробничі рецептури, технологічні інструкції та інструкції з пакування мають бути настільки вичерпними, наскільки це дозволяє поточний рівень знання. Їх слід періодично оцінювати у ході розробки та при необхідності актуалізувати. У кожній новій версії мають бути враховані найостанніші дані, використовувана в даний час технологія, нормативні й фармакопейні вимоги; нова версія має також містити посилання на попередню версію, щоб забезпечити простежування. Будь-які зміни, що можуть мати будь-які наслідки для якості препарату, зокрема для стабільності та біоеквівалентності, слід вносити відповідно до письмової методики.

7. Слід протоколювати причини внесення змін; мають бути досліджені та задокументовані (3) наслідки зміни щодо якості препарату та будь-яких поточних клінічних випробувань.

_______________

(3) Вказівки щодо змін, що вимагають внесення значних змін в досьє ДЛЗ, наданому компетентним органам, знаходяться в Вказівках CHMP щодо вимог до документування хімічної та фармацевтичної якості стосовно ДЛЗ в клінічних дослідженнях.

Замовлення

8. Замовлення має містити вимогу на виготовлення та/або пакування певної кількості одиниць продукції, та/або її транспортування. Лише спонсор або особа, яка діє від його імені, може зробити замовлення виробнику. Замовлення має бути викладене письмово (хоча може бути передане за допомогою електронних засобів) і досить точно, аби уникнути різночитання; замовлення має бути офіційно санкціоноване і в ньому мають бути посилання на досьє специфікацій на препарат та на відповідний протокол клінічного випробування.

Досьє специфікацій на препарат

9. Досьє специфікацій на препарат (див. розділ "Терміни та визначення понять") необхідно постійно актуалізувати відповідно до ходу розробки препарату, забезпечуючи відповідне простеження попередніх версій. Досьє має містити такі документи (або посилання на них):

- Специфікації та аналітичні методики на вихідну сировину, пакувальні матеріали;

- Проміжна, нерозфасована та готова продукція;

- Способи виробництва;

- Випробування в процесі виробництва та методи;

- Затверджена копія етикетки;

- Відповідні протоколи клінічних випробувань та коди рандомізації, якщо необхідно;

- Відповідні технічні угоди з замовниками, якщо необхідно;

- Дані зі стабільності;

- Умови зберігання та транспортування.

Наведений вище перелік не призначений встановлювати обмеження та не є вичерпним. Вміст може варіювати залежно від препарату та стадії розробки. Інформація має становити основу для оцінки придатності з метою сертифікації та видачі дозволу на випуск конкретної серії, що здійснює Уповноважена особа; таким чином, ця інформація має бути для неї доступною. Якщо різні стадії процесу виробництва здійснюють на різних дільницях, де відповідальність несуть різні Уповноважені особи, є прийнятним вести окремі досьє, в яких міститься обмежена інформація, що має відношення до діяльності на відповідних дільницях.

Виробнича рецептура і технологічні інструкції

10. Для кожної виробничої операції або поставки мають бути чіткі та достатні письмові інструкції та письмові протоколи. Якщо операція не є повторюваною, може не бути необхідності складати виробничу рецептуру та технологічні інструкції. Для підготовки остаточної версії документів, що будуть використовуватися при рутинному виробництві після одержання реєстраційного посвідчення, особливе значення мають протоколи.

11. Інформацію, що міститься у досьє специфікацій на препарат, слід використовувати для створення детальних письмових інструкцій щодо виготовлення, пакування, випробувань з контролю якості, умов зберігання та транспортування.

Інструкції з пакування

12. Досліджувані лікарські засоби, як правило, пакують індивідуальним способом для кожного суб'єкта, включеного в клінічне випробування. Кількість одиниць продукції, яка підлягає пакуванню, має бути визначена до початку операцій з пакування з урахуванням також кількості одиниць, необхідних для проведення контролю якості, і кількості архівних зразків, які слід зберігати. Необхідно скласти баланси, щоб гарантувати, що на кожній стадії процесу була нарахована правильна кількість кожного потрібного препарату.

Протоколи виробництва, випробування та пакування серії

13. Протоколи серії мають містити достатньо докладну інформацію для точного простежування послідовності операцій. Ці протоколи мають містити всі зауваження, які стосуються справи та обґрунтовують використані процедури або внесені зміни, які розширюють існуючі знання про препарат та дозволяють удосконалити виробничі операції.

14. Протоколи виробництва серії слід зберігати не менше 5 років після завершення або офіційного припинення останнього клінічного випробування, при проведенні якого була використана ця серія (4).

_______________

(4) Ці вимоги встановлено у ст. 9 Директиви 2003/94/ЕС.

Технологічний процес

Пакувальні матеріали

15. У специфікаціях та критеріях контролю якості мають бути передбачені заходи із попередження ненавмисного розкодування внаслідок різниці в зовнішньому вигляді різних серій пакувальних матеріалів.

Виробничі операції

16. На етапі розробки слід встановити критичні параметри та точки контролю в процесі виробництва, використовувані для контролю процесу. Тимчасові параметри технологічного процесу і точки контролю в процесі виробництва можна установити на підставі набутого досвіду, у тому числі отриманого з попередніх робіт з розробки. Керівний персонал повинен приділяти особливу увагу укладанню необхідних інструкцій та їх постійній адаптації на підставі досвіду, придбаного при виготовленні. Встановлені та контрольовані параметри мають бути обґрунтованими з огляду на наявні на даний час знання.

17. Не очікується, що технологічні процеси для досліджуваних лікарських засобів будуть валідованими до такого ступеня, який необхідний для рутинного виробництва, але необхідно, щоб приміщення та обладнання були відповідно придатні. У випадку стерильних препаратів валідацію процесів стерилізації слід здійснювати за тими самими стандартами, що й для зареєстрованих препаратів. Більш того, якщо необхідно, для гарантування безпеки препаратів, одержуваних за допомогою біотехнології, має бути доведено інактивацію/вилучення вірусів і/або інших домішок біологічного походження згідно з науковими принципами та методами, викладеними у відповідних настановах (5), що діють в цій галузі.

_______________

(5) Див. розділ "Нормативні посилання" та національний додаток "Бібліографія".

Принципи, застосовні до препарату порівняння

18. Якщо препарат модифікують, то слід мати в розпорядженні відомості (наприклад, про стабільність, порівняльну розчинність, біодоступність), які доводять, що такі зміни не вплинуть значною мірою на початкові характеристики якості препарату.

19. Дата закінчення терміну придатності препарату, зазначена на оригінальному пакованні, може не підходити для цього препарату, якщо він був перепакований в інший контейнер, який може не забезпечувати еквівалентного захисту або може бути несумісний с препаратом. Тому спонсор або особа, що діє від його імені, має визначити прийнятну дату, до якої слід використовувати препарат; при цьому слід взяти до уваги природу препарату, характеристики контейнера й умови, у яких буде зберігатися препарат. Цю дату слід обгрунтувати; вона має бути не пізнішою, ніж дата закінчення терміну придатності на початковому пакованні. Дата закінчення терміну придатності має узгоджуватися із тривалістю клінічного випробування.

Операції з кодування

21. Якщо препарати кодують, мають бути системи, що забезпечують досягнення та збереження кодування, але при необхідності дозволяють ідентифікувати закодовану ("сліпу") продукцію, у тому числі номери серій препарату до операції з кодування. Слід забезпечити можливість швидкої ідентифікації препарату у випадках гострої необхідності.

Код рандомізації

22. Необхідно мати методики, у яких описані створення, захист, розподіл, обробка і зберігання будь-якого коду рандомізації, використаного для упакованих досліджуваних лікарських засобів, а також механізми розкодування. Слід зберігати відповідні протоколи.

Пакування

23. Під час пакування досліджуваних лікарських засобів може виникнути необхідність одночасно обробляти різні препарати на одній пакувальній лінії. Слід звести до мінімуму ризик переплутування препаратів шляхом виконання відповідних процедур та/або застосування спеціального обладнання та відповідного навчання персоналу.

24. Порівняно із зареєстрованими препаратами пакування та маркування досліджуваних лікарських засобів, можливо, є більш складними та із більшим нахилом до помилок (які також більш складно виявити), особливо коли використовуються "сліпі" препарати із подібним зовнішнім виглядом. Мають бути посилені запобіжні заходи щодо неправильного маркування, такі як складання балансу етикеток, очищення лінії, контроль в процесі виробництва, виконувані персоналом, який пройшов відповідну підготовку.

25. Паковання має забезпечити, щоб досліджуваний лікарський засіб залишається в належному стані під час транспортування та зберігання у проміжних пунктах призначення. Має бути помітним будь-яке втручання або відкриття вторинного паковання під час транспортування.

Маркування

26. У таблиці 13.1 сумарно представлено зміст наведених нижче пунктів 26-30. Маркування має бути таким, щоб забезпечити захист суб'єкта та простеження, а також давати змогу ідентифікувати препарат та випробування й сприяти правильному застосуванню досліджуваного лікарського засобу (6). На етикетці має бути наступна інформація (якщо не обґрунтована її відсутність, наприклад, застосуванням централізованої електронної системи рандомізації):

а) назва (ім'я), адреса та номер телефону спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника (основна контактна особа для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування);

b) лікарська форма, шлях введення, кількість дозованих одиниць та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;

c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;

d) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати випробування, медичну установу, дослідника та спонсора, якщо все це не вказано в іншому місці;

e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту;

f) ім'я дослідника (якщо не зазначено відповідно до пп. (а) або (d));

g) інструкції для застосування (може бути зроблене посилання

N на листок-вкладиш або інструкцію для медичного застосування , або інший пояснювальний документ, призначений для суб'єкта клінічного випробування або особи, що вводить препарат);

h) "Тільки для клінічних випробувань" або аналогічне формулювання;

i) умови зберігання;

j) період використання із зазначенням місяця та року і таким чином, щоб уникнути будь-якої невизначеності (може бути вказана дата, до якої необхідно використати препарат, термін придатності або дата повторного контролю);

k) "Зберігати у недоступному для дітей місці" за винятком випадків, коли препарат, використовуваний у клінічних випробуваннях, суб'єкти випробування не беруть додому.

_______________

(6) Ці вимоги встановлено у ст. 15 Директиви 2003/94/ЕС.

27. Адреса та номер телефону основної контактної особи для інформації щодо препарату, клінічного випробування та термінового розкодування можуть не міститися на етикетці, якщо суб'єкту випробування надані листок-вкладиш або картка, де вказані ці дані, та інструкції тримати їх при собі увесь час.

28. Дані мають бути наведені на офіційній мові (мовах) країни, де буде застосовуватись досліджуваний лікарський засіб. Дані, наведені в п. 26 цього додатка, мають міститися як на первинному пакованні так і на вторинному пакованні (крім первинних паковань у випадках, описаних в пунктах 29 та 30 цього додатка). Вимоги щодо змісту етикеток на первинному пакованні та вторинному пакованні сумарно представлені у таблиці 13.1. Також може міститися інформація на інших мовах.

29. Якщо препарат підготовлений для суб'єкта випробування або особи, що вводить препарат, у первинному пакованні разом із вторинним пакованням, які слід залишати разом, та на вторинному пакованні містяться дані, наведені в п. 26 цього додатка, на етикетці первинного паковання (або будь-якого закупореного дозуючого пристрою, що містить первинне паковання) необхідно вказати таку інформацію:

а) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;

b) лікарська форма, шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм для орального застосування), кількість дозованих одиниць та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;

c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;

e) ідентифікаційний номер/лікувальний номер суб'єкта клінічного випробування та при необхідності номер візиту.

30. Якщо первинним пакованням є блістер або воно має малий розмір, наприклад, ампули, на яких не можуть бути розміщені дані, наведені в п. 26 цього додатка, має бути передбачене вторинне паковання з етикеткою, що містить всі ці дані. Однак на первинному пакованні має бути зазначено:

а) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;

b) шлях введення (можна не вказувати для твердих лікарських форм для орального застосування) та у разі відкритих випробувань назва/ідентифікатор, а також сила дії;

c) номер серії та/або код для ідентифікації вмісту та операції з пакування;

31. Для пояснення певної інформації, зазначеної вище, можуть бути використані символи або піктограми. Може бути представлена додаткова інформація, застереження та/або інструкції щодо поводження з препаратом.

32. У випадку клінічних випробувань, коли (7):

- немає необхідності в окремих процесах виробництва або пакування;

- при випробуванні використовуються лікарські засоби, зареєстровані, вироблені або імпортовані згідно з чинним законодавством;

- у випробуванні беруть участь пацієнти із тими захворюваннями, що відповідають показанням до застосування,

N зазначених в інструкції для медичного застосування , затвердженій при реєстрації, - на оригінальному контейнері таким чином, щоб не закрити оригінальну етикетку, додатково мають бути наведені такі дані:

I) назва (ім'я) спонсора, контрактної дослідної установи або дослідника;

II) номер (код) випробування, що дозволяє ідентифікувати медичну установу, дослідника та суб'єкта випробування.

_______________

(7) В ЄС ці умови встановлено у ст. 14 Директиви 2001/20/ЕС.

33. Якщо необхідно змінити дату використання, слід нанести додаткову етикетку на досліджуваний лікарський засіб. Ця додаткова етикетка має містити нову дату, до якої слід використати препарат, а також повторювати номер серії. Її можна наклеювати зверху на стару дату використання, але не на вихідний номер серії, що пов'язано з контролем якості. Цю операцію можна здійснювати на виробничій дільниці, яка відповідним чином ліцензована. Однак, якщо обґрунтовано, це може здійснюватися в дослідній установі фармацевтом клінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним робітником відповідно до вимог чинного законодавства. Якщо це неможливо, цю операцію може здійснювати монітор(и) клінічного випробування, який пройшов відповідне навчання. Операцію слід проводити відповідно до принципів GMP, згідно зі спеціальними та стандартними робочими методиками та, при необхідності, за контрактом; операцію має контролювати друга особа. Додаткове етикетування слід ретельно документувати як в документах клінічного випробування, так і в протоколах серії.

Контроль якості

34. Оскільки процеси можуть бути не стандартизованими або не повною мірою валідованими, випробування набувають більш великого значення в гарантуванні того, що кожна серія відповідає своїй специфікації.

35. Контроль якості необхідно здійснювати відповідно до досьє специфікацій на препарат та згідно з інформацією, наданою спонсором до компетентного уповноваженого органа при запиті дозволу на проведення клінічного випробування (8). Слід проводити та протоколювати перевірку ефективності кодування.

_______________

(8) В ЄС ці вимоги встановлено в ст. 9(2) Директиви 2001/20/ЕС.

36. Зразки зберігаються з двох визначених причин: по-перше, для надання зразка для аналітичного тестування і, по-друге, для надання зразка готового препарату. Тому зразки можуть належати до двох категорій:

Контрольний зразок: зразок серії вихідної сировини, пакувального матеріалу або готової продукції, який зберігають з метою аналізу при необхідності, що виникає протягом терміну зберігання серії, якої це стосується. Якщо дозволяє стабільність, слід зберігати контрольні зразки з критичних проміжних стадій (наприклад тих, що потребують аналітичних випробувань і видачі дозволу на випуск) або проміжних продуктів, які поставляють за межі контролю виробника.

Архівний зразок: зразок повністю упакованої одиниці з серії готової продукції . Його зберігають в цілях ідентифікації. Наприклад, протягом терміну зберігання серії, якої це стосується, може знадобитися показ зразка або паковання, маркування,

N листка-вкладиша (інструкції про медичне застосування ), інформація про номер серії, термін придатності.

В багатьох випадках архівні зразки та контрольні зразки будуть ідентично, у вигляді повністю запакованих одиниць. В таких випадках ці зразки є взаємозамінними. Архівні зразки та контрольні зразки досліджуваних лікарських засобів, в тому числі кодованих ("сліпих"), необхідно зберігати протягом двох років після завершення чи формального припинення останнього клінічного дослідження, в якому використовувалася серія, дотримуючись довшого з періодів.

Слід приділити увагу зберіганню зразків для кожного циклу пакування/періоду випробування доти, доки не буде складений звіт про клінічні випробування, щоб забезпечити можливість підтвердження ідентичності препарату при розслідуванні у випадку суперечливих результатів випробувань.

37. Місце складування архівних зразків та контрольних зразків повинно бути визначеним у технічній угоді між спонсором та виробником(ами) і повинно бути доступним без затримок для уповноважених органів.

Контрольні зразки готової продукції повинні зберігатись у ЄЄА або в третій країні, де були підготовлені відповідні домовленості між ЄС та країною-експортером для забезпечення дотримання щонайменше стандартів ЄС щодо належної виробничої практики виробником досліджуваного лікарського засобу. За виняткових обставин контрольні зразки готової продукції можуть зберігатись виробником в іншій третій країні, що слід обґрунтувати і задокументувати у технічній угоді між спонсором, імпортером в ЄЄА та вищевказаним виробником з третьої країни.

Контрольний зразок повинен бути достатнього розміру, щоб дозволити виконання у щонайменше двох випадках повного аналізу серії відповідно з досьє ДЛС, наданим для дозволу проведення клінічного дослідження.

У випадку архівних зразків є достатнім збереження інформації щодо останнього пакування у формі письмових чи електронних записів, якщо вони надають достатню інформацію. У випадку останнього, система повинна відповідати вимогам Додатку 11.

Видача дозволу на випуск серій

38 Видача дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів (див. п. 43 цього додатка) не має відбуватися доти, доки Уповноважена особа не засвідчить належне проведення контролю якості, а також дотримання вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, та вимог цього додатка(9) (див. п. 39 цього додатка). Уповноважена особа має враховувати фактори, наведені у п. 40 цього додатка.

_______________

(9) В ЄС вимоги до видачі дозволу на випуск досліджуваних лікарських засобів Уповноваженою особою викладені в ст. 13.3 Директиви 2001/20/ЕС.

39. Обов'язки Уповноваженої особи щодо досліджуваних лікарських засобів залежать від різних обставин, що можуть виникнути; вони зазначені нижче:

а) I) Препарат вироблено в Україні, але не зареєстровано в Україні: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно до вимог належної виробничої практики, викладених в цій настанові, досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органа при запиті дозволу на проведення клінічного випробування (10).

а) II) Препарат знаходиться на ринку України, поставляється ліцензованим виробником або дистриб'ютором та зареєстрований в Україні незалежно від того, де він виробляється: обов'язки описані вище, однак масштаб сертифікації може бути обмеженим підтвердженням того, що препарати відповідають повідомленню/запиту на дозвіл проведення клінічного випробування та будь-якої подальшої обробки з метою кодування, спеціального пакування або маркування для цього випробування. Досьє специфікацій на препарат також може бути обмеженим за обсягом (див. п. 9 цього додатка).

b) Препарат імпортовано безпосередньо з іншої країни: необхідно засвідчити, що досліджувані лікарські засоби вироблені та перевірені відповідно до вимог належної виробничої практики (як мінімум, еквівалентних викладеним в цій настанові), досьє специфікацій на препарат та інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органа при запиті дозволу на проведення клінічного випробування (11). Якщо досліджувані лікарські засоби імпортовані з іншої країни та є об'єктом угоди, прийнятої між Україною та цією країною, такої як угода про взаємне визнання (Mutual Recognition Agreement - MRA), будь-яка така угода передбачає застосування еквівалентних стандартів належної виробничої практики щодо цього препарату. При відсутності угоди про взаємне визнання Уповноважена особа за допомогою інформації щодо системи якості виробника має встановити, що застосовуються еквівалентні стандарти належної виробничої практики. Цю інформацію, як правило, одержують шляхом участі у аудиті систем якості виробників. І в першому, і в другому випадку Уповноважена особа може здійснювати сертифікацію на підставі документації, наданої виробником з іншої країни (див. п. 40 цього додатка).

c) У випадку імпортованих препаратів порівняння, коли неможливо отримати адекватну гарантію, щоб засвідчити, що кожна серія була вироблена відповідно до еквівалентних стандартів належної виробничої практики, Уповноважена особа має засвідчити, що кожна вироблена серія пройшла всі відповідні аналізи, випробування або перевірки, необхідні для підтвердження її якості відповідно до інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органа при запиті дозволу на проведення клінічного випробування (12).

_______________

(10) Див. ст. 13.3(а) Директиви 2001/20/ЕС.

(11) Див. ст. 13.3(b) Директиви 2001/20/ЕС.

(12) Див. ст. 13.3(с) Директиви 2001/20/ЕС.

40. Оцінка кожної серії для сертифікації перед видачею дозволу на випуск має включати:

- протоколи серії, у тому числі протоколи контролю, протоколи контролю в процесі виробництва та протоколи дозволу на випуск, що свідчать про відповідність досьє специфікацій на препарат, замовленню, протоколу та коду рандомізації. Ці протоколи мають містити всі відхилення або заплановані зміни, а також будь-які подальші додаткові перевірки або випробування; вони мають бути повними та узгоджені персоналом, уповноваженим на це відповідно до системи якості;

- умови виробництва;

- валідаційний статус технічних засобів, процесів та методів;

- перевірка остаточного паковання;

- результати будь-яких аналізів або випробувань, проведених після імпортування, якщо необхідно;

- звіти про стабільність;

- джерело поставки та перевірка умов зберігання та транспортування;

- звіти про аудити системи якості виробника;

- документи, які підтверджують, що виробник має ліцензію на виробництво досліджуваних лікарських засобів або відповідні документи на експорт, видані відповідними уповноваженими органами у країні-експортері;

- при необхідності, регуляторні вимоги щодо реєстраційного посвідчення, застосування стандартів GMP та будь-які офіційні підтвердження виконання вимог GMP;

- всі інші фактори, які Уповноважена особа вважає значущими для якості серії.

Значущість вищенаведених факторів залежить від країни, з якої походить препарат, виробника, а також статусу препарату на ринку (чи є він зареєстрованим, чи зареєстрований він в Україні чи в інших країнах), а також від фази розробки.

Спонсор має гарантувати, що всі фактори, прийняті до уваги Уповноваженою особою, яка сертифікує серію, відповідають інформації, наданої спонсором до компетентного уповноваженого органа при запиті дозволу на проведення клінічного випробування. Див. також п. 44 цього додатка.

41. Якщо досліджувані лікарські засоби виробляють та пакують на різних дільницях, на яких несуть відповідальність різні Уповноважені особи, необхідно дотримуватись вимог чинного законодавства (13).

_______________

(13) В ЄС цей порядок зазначений у додатку 16 до Настанови з GMP ЄС.

42. Якщо згідно з чинним законодавством пакування та маркування здійснюється у дослідній установі фармацевтом клінічного випробування або під його наглядом, або іншим медичним працівником, Уповноважена особа не повинна сертифікувати цю діяльність. Однак спонсор несе відповідальність за гарантію того, що роботу адекватно документовано та здійснено відповідно до принципів GMP; з цього питання він має консультуватися з Уповноваженою особою.

Відвантаження/транспортування

43. Досліджувані лікарські засоби слід зберігати під контролем спонсора до завершення двоетапної процедури видачі дозволу на випуск: сертифікація Уповноваженою особою; видача дозволу спонсором на випуск для використання у клінічному дослідженні після дотримання вимог чинного законодавства (14). Обидва кроки повинні бути задокументованими та збереженими у відповідних записах дослідження, що зберігаються спонсором або від його імені. Спонсор повинен гарантувати, що деталі, вказані в формі клінічного дослідження і розглянуті Уповноваженою особою, відповідні тим, що остаточно прийняті уповноваженими органами. Має бути укладена відповідна угода для виконання цієї вимоги. Практично, це якнайкраще можливо досягнути через процес зміни контролю для досьє специфікацій на препарат і визначенням в рамках технічної угоди між УС та спонсором.

_______________

(14) В ЄС це регулюється Директивою 2001/20/ЕС (ст. 9).

44. Транспортування досліджуваних препаратів слід здійснювати відповідно до інструкцій, наданих у розпорядженні спонсором або особою, що діє від його імені.

45. До поставки досліджуваних лікарських засобів на дослідну дільницю мають бути укладені угоди щодо розкодування для персоналу, що має відповідні обов'язки.

46. Слід зберігати докладний перелік поставок, що складений виробником або імпортером. Особливу увагу слід приділяти ідентифікації адресата (отримувача).

47. Передачу досліджуваних лікарських засобів з однієї дослідної дільниці на іншу слід проводити тільки у виняткових випадках. Такі передачі мають бути описані в стандартних робочих методиках. Необхідно перевірити історію препарату за той період, що він знаходився поза контролем виробника, наприклад, за допомогою звітів моніторів клінічного випробування або протоколів реєстрації умов зберігання на попередній дослідній дільниці; така перевірка має бути частиною оцінки придатності препарату для передачі; до неї необхідно залучати Уповноважену особу. Препарат слід повернути виробнику або іншому ліцензованому виробнику для перемаркування, якщо необхідно, та для сертифікації Уповноваженою особою. Слід зберігати протоколи та забезпечувати повне відстеження.

Рекламації

48. Висновки за результатами будь-якого дослідження, проведеного у зв'язку з рекламацією, що пов'язана з якістю препарату, мають бути обговорені між виробником або імпортером і спонсором (якщо це не та сама особа). До цього слід залучати Уповноважену особу та тих, хто відповідає за відповідне клінічне випробування, щоб оцінити будь-який потенційний вплив на випробування, розробку препарату та суб'єктів випробування.

Відкликання та повернення

Відкликання

49. Методики повернення досліджуваних лікарських засобів і документування цього повернення мають бути узгоджені спонсором разом із виробником або імпортером (якщо це не та сама особа). Дослідник і монітор мають розуміти свої обов'язки щодо процедури повернення.

50. Спонсор має забезпечити, щоб постачальник будь-якого препарату порівняння або інших ліків, використовуваних у клінічному випробуванні, мав систему для сповіщення спонсора про необхідність відкликання будь-якої поставки препарату.

Повернення

51. Досліджувані лікарські засоби слід повертати з дотриманням умов, встановлених спонсором і викладених у письмових методиках.

52. Повернені досліджувані лікарські засоби мають бути чітко ідентифіковані; їх слід зберігати у спеціально призначеній контрольованій зоні. Необхідно зберігати протоколи з описами повернених лікарських засобів.

Знищення

53. Спонсор є відповідальним за знищення невикористаних та/або повернених досліджуваних лікарських засобів. Таким чином, досліджувані лікарські засоби не можуть бути знищені без попередньої письмової санкції спонсора.

54. Для кожної дослідної дільниці та кожного періоду випробування спонсор або особа, що діє від його імені, має протоколювати, складати баланс та контролювати кількість препарату, що поставлена, використана та повернена. Знищення невикористаних досліджуваних лікарських засобів для даної дослідної дільниці або даного періоду випробування слід здійснювати тільки після того, як будуть досліджені та задовільно пояснені будь-які розбіжності та буде складений баланс. Протоколювання операцій із знищення необхідно вести таким чином, щоб за всі операції можна було прозвітувати. Протоколи слід зберігати у спонсора.

55. Якщо має місце знищення препаратів, спонсору має бути надане датоване посвідчення або розписку про знищення. У цих документах слід чітко зазначити номери серій і/або номери пацієнтів (або забезпечити можливість їх відстеження) і дійсну кількість знищених препаратів.